• szcze gól nie in te re su ją ce
•• wy jąt ko wo in te re su ją ce
1 Can cer Facts and Fi gu res 2009. Ame ri can Can cer So cie ty, Inc.
2 Gor dan JD, Lal P, Don de ti VR, et al. HIF -al pha ef fects on c -Myc di stin gu ish two sub ty pes of spo ra dic VHL -de fi cient cle ar cell re nal car ci no ma. Can cer Cell 2008;14:435–446.
• Wy od ręb nio no trzy pod gru py ra ków ja sno ko - mór ko wych: bez mu ta cji VHL oraz z mu ta cja mi lub hi per me ty la cją VHL i eks pre sją HI F1/HI F2 lub z mu ta cja mi lub hi per me ty la cją VHL i eks pre sją HI F2.
Su ge ru je to przy ję cie kry te riów mo le ku lar nych, uła - twia ją cych do bór me tod le cze nia o ukie run ko wa nym dzia ła niu.
3 Be ro ukhim R, Bru net JP, Di Na po li A, et al. Pat terns of ge ne expres sion and co py -num ber al te ra tions in von -hip pel lin dau di se ase -as so cia ted and spo ra dic cle ar cell car ci no ma of the kid ney. Can cer Res 2009;
69:4674–4681.
4 Klat te T, Rao PN, de Mar ti no M, et al. Cy to ge ne tic pro fi le pre dicts pro gno sis of pa tients with cle ar cell re - nal cell car ci no ma. J Clin On col 2009;27:746–753.
•• Badanie cytogenetyczne ujawniające, że informacje genetyczne, uzyskiwane dzięki zastosowaniu łatwo dostępnych technologii, takich jak wykrywanie ubytków chromosomu 9, dostarczają dodatkowych informacji, uzupełniających dane kliniczno-patologiczne.
5 Nic ker son ML, War ren MB, To ro JR, et al. Mu ta tions in a no vel ge ne le ad to kid ney tu mors, lung wall de fects, and be nign tu mors of the ha ir fol lic le in pa tients with the Birt -Hogg -Du be syn dro me. Can cer Cell 2002;
2:157–164.
6 Hart man TR, Ni co las E, Kle in -Szan to A, et al. The ro le of the Birt -Hogg -Du be pro te in in mTOR ac ti va tion and re nal tu mo ri ge ne sis. On co ge ne 2009;28:1594–
1604.
7 Ha su mi Y, Ba ba M, Aji ma R, et al. Ho mo zy go us loss of BHD cau ses ear ly em bry onic le tha li ty and kid ney tu mor de ve lop ment with ac ti va tion of mTOR C1 and mTOR C2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:18722–
18727.
8 Lee CM, Hic key MM, San ford CA, et al. VHL Ty pe 2B ge ne mu ta tion mo de ra tes HIF do sa ge in vi tro and in vi vo. On co ge ne 2009;28:1694–1705.
9 Lin gu ra ru MG, Yao J, Gau tam R, et al. Re nal tu mor qu an ti fi ca tion and clas si fi ca tion in con trast - -en han ced ab do mi nal CT. Pat tern Re co gnit 2009;42:
1149–1161.
10 van der Veldt AAM, Me ije rink MR, van den Eer twegh AJM, et al. Choi re spon se cri te ria for ear ly pre dic tion of cli ni cal out co me in pa tients with me ta sta tic re nal cell can cer tre ated with su ni ti nib. Am J Roe ntge nogr (in press).
11 Co wey CL, Fiel ding JR, Ra th mell WK. The loss of ra - dio gra phic en han ce ment in pri ma ry re nal cell car ci no ma tu mors fol lo wing mul ti tar ge ted re cep tor ty ro si ne ki na se the ra py is an ad di tio nal in di ca tor of re spon se. Uro lo gy 2009 [Epub ahe ad of print].
• Po miar gę sto ści tkan ki no wo two ru za po mo cą ba da nia TK ze wzmoc nie niem kon tra sto wym mo że ko re - lo wać z prze ży ciem bez pro gre sji no wo two ru i stać się wskaź ni kiem od po wie dzi RCC na le cze nie.
12 Bo ris R, Pro ano M, Li ne han WM, et al. In i tial expe - rien ce with ro bot as si sted par tial ne ph rec to my for mul - ti ple re nal mas ses. J Urol 2009;182:1280–1286.
13 Chen DY, Uz zo RG. Opti mal ma na ge ment of lo ca li - zed re nal cell car ci no ma: sur ge ry, abla tion, or ac ti ve su rve il lan ce. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:635–642;
qu iz 643.
14 Mes sing EM, Ma no la J, Wil ding G, et al. Pha se III stu - dy of in ter fe ron al fa -NL as ad ju vant tre at ment for re sec - ta ble re nal cell car ci no ma: an Eastern Co ope ra ti ve On co lo gy Gro up/In ter gro up trial. J Clin On col 2003;
21:1214–1222.
15 Clark JI, At kins MB, Urba WJ, et al. Ad ju vant high - -do se bo lus in ter leu kin -2 for pa tients with high -risk re nal cell car ci no ma: a cy to ki ne wor king gro up ran do mi - zed trial. J Clin On col 2003;21:3133–3140.
16 May M, Bro ok man -May S, Ho sch ke B, et al. Ten -year su rvi val ana ly sis for re nal car ci no ma pa tients tre ated with an au to lo go us tu mo ur ly sa te vac ci ne in an ad ju vant set ting. Can cer Im mu nol Im mu no ther 2009 [Epub ahe - ad of print].
17 Mar gu lis V, Ma tin SF, Tan nir N, et al. Ran do mi zed trial of ad ju vant tha li do mi de ver sus ob se rva tion in pa tients with com ple te ly re sec ted high -risk re nal cell car ci no ma. Uro lo gy 2009;73:337–341.
18 Le ibo vich BC, Che vil le JC, Loh se CM, et al. A sco - ring al go ri thm to pre dict su rvi val for pa tients with me ta - sta tic cle ar cell re nal cell car ci no ma: a stra ti fi ca tion to ol for pro spec ti ve cli ni cal trials. J Urol 2005;174:1759–1763;
di scus sion 1763.
19 Jo nasch E, Wo od CG, Ma tin SF, et al. Pha se II pre - sur gi cal fe asi bi li ty stu dy of be va ci zu mab in untre ated pa - tients with me ta sta tic re nal cell car ci no ma. J Clin On col 2009;27:4076–4081.
20 Tho mas AA, Ri ni BI, Ste phen son AJ, et al. Sur gi cal re sec tion of re nal cell car ci no ma after tar ge ted the ra py.
J Urol 2009;182:881–886.
21 Amin C, Wal len E, Pru thi RS, et al. Pre ope ra ti ve ty ro si ne ki na se in hi bi tion as an ad junct to de bul king ne ph rec to my. Uro lo gy 2008;72:864–868.
22 Tho mas AA, Ri ni BI, La ne BR, et al. Re spon se of the pri ma ry tu mor to neo adju vant su ni ti nib in pa tients with ad van ced re nal cell car ci no ma. J Urol 2009;181:518–523; di scus sion 523.
•• Przy kład wy ko nal no ści neo adiu wan to we go le cze nia su ni ty ni bem u cho rych na nie re sek cyj ne go RCC. W tym nie wiel kim ba da niu, któ re go me dia na okre su ob ser wa cji wy nio sła pół ro ku, czte rej cho rzy (21%) prze by li ne frek to - mię, a pię ciu zmar ło z po wo du pro gre sji no wo two ru.
23 Co wey CL, AminC, Pru thiRS, et al. A neo adju vant cli ni cal trial with so ra fe nib for pa tients with sta ge II or gre ater re nal cell car ci no ma. J Clin On col (in press).
24 Di Lo ren zo G, Au to ri no R, Bru ni G, et al. Car dio va - scu lar to xi ci ty fol lo wing su ni ti nib the ra py in me ta sta tic re nal cell car ci no ma: a mul ti cen ter ana ly sis. Ann On col 2009;20:1535–1542.
25 Chin tal gat tu V, Pa tel SS, Kha koo AY. Car dio va scu lar ef fects of ty ro si ne ki na se in hi bi tors used for ga stro in te - sti nal stro mal tu mors. He ma tol On col Clin North Am 2009;23:97–107; viii -ix.
26 Cho DC, Pu za nov I, Re gan MM, et al. Re tro spec ti ve ana ly sis of the sa fe ty and ef fi ca cy of in ter leu kin -2 after prior VEGF -tar ge ted the ra py in pa tients with ad van ced re nal cell car ci no ma. J Im mu no ther 2009;32:181–185.
27 She pard DR, Gar cia JA. To xi ci ty as so cia ted with the long -term use of tar ge ted the ra pies in pa tients with ad van ced re nal cell car ci no ma. Expert Rev An ti can cer Ther 2009;9:795–805.
28 Ro bert C, Ma teus C, Spatz A, et al. Der ma to lo gic symp toms as so cia ted with the mul ti ki na se in hi bi tor so - ra fe nib. J Am Acad Der ma tol 2009;60:299–305.
29 Mot zer RJ, Hut son TE, Tom czak P, et al. Ove rall su rvi val and upda ted re sults for su ni ti nib com pa red with in ter fe ron al fa in pa tients with me ta sta tic re nal cell car ci no ma. J Clin On col 2009;27:3584–3590.
• Ran do mi zo wa ne ba da nie III fa zy uak tu al nia ją ce wy ni ki do ty czą ce prze ży cia bez pro gre sji no wo two ru.
Wy ka za no w nim więk szą sku tecz ność su ni ty ni bu w po - rów na niu z in ter fe ro nem α. Su ni ty nib skut ko wał też wy dłu że niem prze ży cia cał ko wi te go.
30 Ri ni BI, At kins MB. Re si stan ce to tar ge ted the ra py in re nal -cell car ci no ma. Lan cet On col 2009;10:992–1000.
31 Pan ka D, Ku mar M, Schor -Bar dach R, At kins M.
Me cha nism of acqu ired re si stan ce to so ra fe nib in RCC.
In AACR pro ce edings. 2008. pp. 2500.
32 Bha tia S, Thomp son JA. Tem si ro li mus in pa tients with ad van ced re nal cell car ci no ma: an ove rview.
Adv Ther 2009;26:55–67.
33 Mot zer RJ, Escu dier B, Oudard S, et al. Ef fi ca cy of eve ro li mus in ad van ced re nal cell car ci no ma: a do uble - -blind, ran do mi sed, pla ce bo -con trol led pha se III trial.
Lan cet 2008;372:449–456.
•• Randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą placebo, oceniające przydatność leczenia ewerolimusem chorych na RCC z przerzutami. Wśród chorych z progresją nowotworu po leczeniu sunitynibem, sorafenibem lub obu tymi le ka mi, sto so wa nie ewe ro li mu su spo wo do wa ło dwu - krot ne wy dłu że nie prze ży cia bez pro gre sji no wo two ru w po rów na niu z pla ce bo.
34 Oudard S, Me dio ni J, Ayll lon J, et al. Eve ro li mus (RA D001): an mTOR in hi bi tor for the tre at ment of me ta sta tic re nal cell car ci no ma. Expert Rev An ti can cer Ther 2009;9:705–717.
35 So sman JA, Pu za nov I, At kins MB. Op por tu ni ties and ob stac les to com bi na tion tar ge ted the ra py in re nal cell can cer. Clin Can cer Res 2007;13:764s–769s.
36 So sman J, Pu za nov I. Com bi na tion tar ge ted the ra py in ad van ced re nal cell car ci no ma. Can cer 2009;115:2368–2375.
37 Fi scher P, Pa tel P, Car duc ci MA, et al. Pha se I stu dy com bi ning tre at ment with tem si ro li mus and su ni ti nib ma la te in pa tients with ad van ced re nal cell car ci no maP.
ASCO An nu al Me eting Proc 2008;26:16020.
38 Cli ni cal Re com men da tions. NCCN cli ni cal prac ti ce gu ide li nes in on co lo gy. Kid ney can cer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7.
PIŚMIENNICTWO
CEL PRACY
Zachorowalność na czerniaki zwiększa się na całym świecie. Wykonanie elektywnej limfadenektomii (elective lymph node dissection, ELND) nie wydłuża przeżycia.
Biopsja węzła wartowniczego ma na celu wykrycie utajonych przerzutów do węzłów chłonnych. Wykonywanie takiej biopsji u chorych na czerniaka budzi kontrowersje z uwagi na duży odsetek wyników fałszywie ujemnych, wątpliwą korzyść terapeutyczną oraz możliwość wykorzystania alternatywnych metod diagnostycznych, takich jak badanie ultrasonograficzne.
Znaczenie minimalnego zajęcia węzła wartowniczego w praktyce klinicznej jest niejasne.
W niniejszym artykule przeanalizowano wszystkie te zagadnienia.
OSTATNIE ODKRYCIA
Badania histopatologiczne węzła wartowniczego wykazały, że jego stan jest niezależnym czynnikiem rokowniczym dla przeżycia chorych na czerniaka. Częstość uzyskiwania fałszywie ujemnych wyników biopsji tego węzła jest zaniżona z powodu nieprawidłowych obliczeń.
Analiza podgrup Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT) 1 wydaje się świadczyć o korzystnym wpływie wykonywania biopsji węzła wartowniczego na przeżycie, ale pogląd ten jest krytykowany z wielu powodów. Być może istnieje podgrupa chorych z dodatnim wynikiem biopsji węzła wartowniczego i fałszywie dodatnimi cechami rokowniczymi, mająca uśpione przerzuty, z których nie rozwiną się czynne ogniska nowotworowe.
PODSUMOWANIE
Wielkość przerzutu w węźle wartowniczym jest dodatkowym czynnikiem pozwalającym przewidzieć rokowanie, choć dotąd nie wyodrębniono odpowiedniej grupy, u której należałoby wykonać doszczętną limfadenektomię. Zagadnienie to jest przedmiotem badań MSLT-2 i MINITUB. EORTC zaleca przyjęcie kryteriów z Rotterdamu jako najbardziej powtarzalny i najdokładniejszy sposób oceny wielkości nowotworu w węźle chłonnym wartowniczym.
Coraz częściej wykorzystuje się badanie cytologiczne materiału pobranego podczas biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej wykonywanej pod kontrolą badania ultrasonograficznego jako alternatywę efektywniejszą kosztowo.
SŁOWA KLUCZOWE
czerniak, przerzuty, przegląd, węzeł wartowniczy, ultrasonografia
Postępy w ocenie stopnia zaawansowania czerniaka za pomocą biopsji węzła
wartowniczego: kontrowersje i alternatywy
Alexander C.J. van Akkooi, Christiane A. Voit, Cornelis Verhoef, Alexander M.M. Eggermont Current Opinion in Oncology 2010, 22:169-177.
Dr van Akkooi,
Department of Surgical Oncology, Erasmus University Medical Center – Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Holandia.
Dr Voit,
Department of Dermatology, Charité, Humboldt University of Berlin, Berlin, Niemcy.
Dr Verhoef,
Department of Surgical Oncology, Erasmus University Medical Center – Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Holandia.
Dr Eggermont,
Department of Surgical Oncology, Erasmus University Medical Center – Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Holandia.
Adres do korespondencji:
Alexander C.J. van Akkooi, MD, Erasmus University Medical Center – Daniel den Hoed Cancer Center, Department of Surgical Oncology, Groene Hilledijk 301 – Kamer A1-41, 3075 EA, Rotterdam, The Netherlands;
e-mail: a.vanakkooi@erasmusmc.nl
WPROWADZENIE
Zachorowalność na czerniaka znacząco zwiększa się na całym świecie. Przyczyną jest coraz częstsze występo- wanie czerniaków o grubości nacieku do 1 mm (T1).
1-6Rokowanie co do przeżycia 5 lat u chorych na czernia- ka w stopniu zaawansowania I lub II według AJCC wa- ha się między 95% dla czerniaków w stopniu T1 a 45%
dla czerniaków w stopniu T4.
7Uważa się, że rozsiew czerniaka następuje według jednego z dwóch wzorców. Zgodnie z pierwszą hipote- zą czerniaki tworzą przerzuty jednocześnie drogą naczyń chłonnych do węzłów chłonnych i drogą naczyń krwio- nośnych do narządów odległych. Przerzuty w węzłach chłonnych są wówczas wskaźnikami rozsiewu nowotwo- ru, nie zaś miejscem przechowywania jego komórek.
Z uwagi na położenie w pobliżu pierwotnego ogniska nowotworu mogą być pierwszym widocznym miejscem powstania przerzutów, gdy tymczasem występujące jednocześnie przerzuty odległe nie są klinicznie dostrze- galne.
8W tym modelu pierwszym rozpoznawalnym przerzutem może być również ognisko w narządzie odległym.
Drugi sposób tworzenia przerzutów czerniaka suge- ruje systematyczną progresję z ogniska pierwotnego przez miejscowe naczynia chłonne do regionalnych wę- złów chłonnych, a dopiero potem rozsiew do narządów odległych. Wczesne usunięcie regionalnych węzłów chłonnych wraz z pierwotnym ogniskiem nowotworu może wówczas również prowadzić do wyleczenia, a stan węzłów nie jest wyłącznie czynnikiem rokowniczym.
9Na tej przesłance opiera się elektywne wycięcie węzłów chłonnych (ELND), a także biopsja węzła wartownicze- go, po której następuje uzupełniająca limfadenektomia (completion lymph node dissection, CLND).
ELEKTYWNE USUNIĘCIE WĘZŁÓW CHŁONNYCH
W znakomitej metaanalizie Hochwald i Coit
10oce- nili retrospektywnie wiele grup chorych poddanych ELND w porównaniu z rozległym miejscowym wycię- ciem (wide local excision, WLE), uzupełnianym terapeu- tyczną limfadenektomią (therapeutic lymph node dissection, TLND) tylko wówczas, gdy rozpoznano na- wrót nowotworu w węzłach chłonnych. Wyniki tych re- trospektywnych badań były sprzeczne, niektóre bowiem przemawiały za korzystnym wpływem rutynowej ELND, inne nie wykazywały go.
10-25Co ważniejsze, w czterech randomizowanych bada- niach z grupą kontrolną (randomized controlled trial, RCT) poświęconych temu zagadnieniu – tj. w badaniu WHO-1,
26Mayo Clinic Trial,
27badaniu Intergroup
28i badaniu WHO-14
29– nie wykazano wyraźnie korzyst- niejszego przeżycia w populacjach, w których u oko- ło 20% występowały utajone przerzuty w węzłach chłonnych.
Natomiast analiza podgrup wykazała potencjalny ko- rzystny wpływ na przeżycie chorych w wieku poniżej 60 lat, u których czerniak cechował się pośrednią grubością na- cieku (1-2 mm), zwłaszcza jeśli nie zawierał owrzodze- nia.
28Sugerowano też dłuższe przeżycie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych z grupy ELND w porównaniu z obserwowanym wśród chorych z prze- rzutami do węzłów chłonnych z grupy poddanej jedynie WLE, choć nie przekładało się to na poprawę przeżycia całkowitego wszystkich chorych.
29Zdaniem niektórych autorów taki wpływ został osłabiony, ponieważ u więk- szości chorych nie występowały przerzuty do węzłów chłonnych. Lepsze przeżycie mogłaby wykazać jedynie analiza uwzględniająca wyłącznie chorych z przerzutami w węzłach chłonnych.
30Stało się to jedną z podstaw do badań znaczenia terapeutycznego biopsji węzła war- towniczego poprzedzającej CLND.
HIPOTEZA WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Wprowadzenie biopsji węzła wartowniczego (sentinel lymph node biopsy, SLNB) zapoczątkowało ukierunko- wane leczenie radykalne chorych. Zasadę wykonywania SLND wprowadzili Gould i wsp. oraz Cabanas u chorych na nowotwory odpowiednio ślinianki przyusznej oraz prącia.
31,32We wczesnych latach 90. ubiegłego stulecia Doland Morton zaczął wykonywać SLNB u chorych na czerniaka.
30Zgodnie z hipotezą przemawiającą za znaczeniem węzła wartowniczego jest to pierwszy węzeł chłonny, do którego spływa chłonka z ogniska nowotworu. Jest on najbardziej zagrożony występowaniem przerzutów (również utajonych) i jest jednocześnie pierwszą stacją w kaskadzie przerzutów. Materiał z węzła wartownicze- go pobiera się w trakcie minimalnie inwazyjnej celowanej biopsji. Następnie jest on badany według rozszerzonego protokołu oceny histopatologicznej. Wynik tego badania powinien umożliwić dokładne przewidywanie zarówno przeżycia, jak i występowania przerzutów w dalszych wę- złach tego samego spływu chłonnego.
Sugeruje się też, że wykonywanie tej procedury po- zwoliłoby na wyłonienie podgrupy z utajonymi klinicz- nie mikroskopowymi przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych, którym wczesna CLND mogłaby przynieść korzyść, zaś większość (80%) chorych uchro- niłoby przed niepotrzebnym i niosącym ze sobą powi- kłania ELND.
TECHNIKA BIOPSJI WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Przyjęto zgodnie, że umiejscowienie węzła wartowni- czego wykrywa się techniką potrójną, w skład której wchodzą poprzedzająca operację limfoscyntygrafia, śród- operacyjne użycie licznika Geigera i śródoperacyjne za-
stosowanie błękitnego barwnika.
33TA B E LA
1Pr ze gl ąd cz ęs to śc ir oz po zn aw an ia pr ze rz ut ów w w ęź le w ar to w ni cz ym ,f ał sz yw ie uj em ny ch w yn ik ów ba da ni a w ęz ła w ar to w ni cz eg o or az w sk aź ni kó w pr ze ży ci a be z ob ja w ów no w ot w or u iw sk aź ni kó w pr ze ży ci a ca łk ow ite go
ŚredniaMediana grubośćgrubościWskaźnik naciekunaciekuwynikówDFSDFSOSOS Liczbawedługwedług%czerniaków%SNfałszywiechorychchorychchorychchorych BadaniechorychBreslowaBreslowazowrzodzeniemzprzerzutemujemnychSN-SN+SN-SN+ 33M SL T- 1 76 9 1, 98 1, 8 26 15 ,9 17 ,5 % (2 6/ 14 8) 83 ,1 % 53 ,4 % 90 ,2 % 72 ,3 %
42Ge rs he nw al d iw sp . 58 0 2, 4 1, 8 23 ,7 15 89 % (3 la ta ) 56 % (3 la ta ) 97 % (3 la ta ) 70 % (3 la ta )
41Ge rs he nw al d iw sp . 22 03 16 ,3
43Gu gg en he im iw sp . 39 2 2, 5 27 ,3 10 ,1 % (1 2/ 11 9) 89 ,1 % 65 %
48Sa ss en iw sp . 23 03 2, 5 2, 0 26 ,8 16 ,8
45Ko sk iv uo iw sp . 30 5 2, 0 1, 1 24 ,5 16 ,4 9% (5 /5 5) ∼9 0 ∼7 5%
49Sc he ri iw sp . 13 82 15 89 % 94 %
39Do ub ro vs ky iw sp . 67 2 2, 9 2, 3 31 ,8 18 87 ,5 % 59 %
35Ba lc h iw sp . 31 26 13 ,9 58 %
47N ow ec ki iw sp . 12 07 2, 4 42 18 ,9 20 % (5 7/ 28 5) 87 ,9 % 56 ,8 %
38Ca sc in el li iw sp . 11 08 33 15 ,9 21 % (4 7/ 22 3) 90 ,6 % 75 ,4 %
52Ye e iw sp . 11 69 14 ,6 13 ,2 % (2 2/ 16 7) 90 % 56 %
51Vu yl st ek e iw sp . 20 9 1, 78 1, 8 23 ,7 19 9% (4 /4 4) 88 % 50 % 92 % 67 %
40Es to ur gi e iw sp . 25 0 2, 7 31 ,6 24 9, 1 (6 /6 6) 80 % 53 % 89 % 64 %
36Ca rls on iw sp . 59 2 13 17 ,7 86 % (3 la ta ) 59 % (3 la ta ) 91 % (3 la ta ) 77 % (3 la ta )
37Ca rls on iw sp . 12 87 1, 88 22 ,2 17 ,6 83 ,3 % 57 ,6 %
44Ke ttl ew el li w sp . 47 2 22 10 ,3 % (1 2/ 11 7)
46Kr et sc hm er iw sp . 24 4 2, 3 34 ,8 29 ,1 77 ,7 % 38 ,6 % 90 ,1 % 54 ,4 %
50va n Ak ko oi iw sp . 26 2 2, 76 2, 0 28 29 ,4 9, 4% (8 /8 5) 88 % (3 la ta ) 52 % (3 la ta ) 95 % (3 la ta ) 74 % (3 la ta ) Sk ró ty :D FS – pr ze ży ci e be zo bj aw ów no w ot w or u, OS – pr ze ży ci e ca łk ow ite ,S N – w ęz eł w ar to w ni cz y.
WPROWADZENIE
Zachorowalność na czerniaka znacząco zwiększa się na całym świecie. Przyczyną jest coraz częstsze występo- wanie czerniaków o grubości nacieku do 1 mm (T1).
1-6Rokowanie co do przeżycia 5 lat u chorych na czernia- ka w stopniu zaawansowania I lub II według AJCC wa- ha się między 95% dla czerniaków w stopniu T1 a 45%
dla czerniaków w stopniu T4.
7Uważa się, że rozsiew czerniaka następuje według jednego z dwóch wzorców. Zgodnie z pierwszą hipote- zą czerniaki tworzą przerzuty jednocześnie drogą naczyń chłonnych do węzłów chłonnych i drogą naczyń krwio- nośnych do narządów odległych. Przerzuty w węzłach chłonnych są wówczas wskaźnikami rozsiewu nowotwo- ru, nie zaś miejscem przechowywania jego komórek.
Z uwagi na położenie w pobliżu pierwotnego ogniska nowotworu mogą być pierwszym widocznym miejscem powstania przerzutów, gdy tymczasem występujące jednocześnie przerzuty odległe nie są klinicznie dostrze- galne.
8W tym modelu pierwszym rozpoznawalnym przerzutem może być również ognisko w narządzie odległym.
Drugi sposób tworzenia przerzutów czerniaka suge- ruje systematyczną progresję z ogniska pierwotnego przez miejscowe naczynia chłonne do regionalnych wę- złów chłonnych, a dopiero potem rozsiew do narządów odległych. Wczesne usunięcie regionalnych węzłów chłonnych wraz z pierwotnym ogniskiem nowotworu może wówczas również prowadzić do wyleczenia, a stan węzłów nie jest wyłącznie czynnikiem rokowniczym.
9Na tej przesłance opiera się elektywne wycięcie węzłów chłonnych (ELND), a także biopsja węzła wartownicze- go, po której następuje uzupełniająca limfadenektomia (completion lymph node dissection, CLND).
ELEKTYWNE USUNIĘCIE WĘZŁÓW CHŁONNYCH
W znakomitej metaanalizie Hochwald i Coit
10oce- nili retrospektywnie wiele grup chorych poddanych ELND w porównaniu z rozległym miejscowym wycię- ciem (wide local excision, WLE), uzupełnianym terapeu- tyczną limfadenektomią (therapeutic lymph node dissection, TLND) tylko wówczas, gdy rozpoznano na- wrót nowotworu w węzłach chłonnych. Wyniki tych re- trospektywnych badań były sprzeczne, niektóre bowiem przemawiały za korzystnym wpływem rutynowej ELND, inne nie wykazywały go.
10-25Co ważniejsze, w czterech randomizowanych bada- niach z grupą kontrolną (randomized controlled trial, RCT) poświęconych temu zagadnieniu – tj. w badaniu WHO-1,
26Mayo Clinic Trial,
27badaniu Intergroup
28i badaniu WHO-14
29– nie wykazano wyraźnie korzyst- niejszego przeżycia w populacjach, w których u oko- ło 20% występowały utajone przerzuty w węzłach chłonnych.
Natomiast analiza podgrup wykazała potencjalny ko- rzystny wpływ na przeżycie chorych w wieku poniżej 60 lat, u których czerniak cechował się pośrednią grubością na- cieku (1-2 mm), zwłaszcza jeśli nie zawierał owrzodze- nia.
28Sugerowano też dłuższe przeżycie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych z grupy ELND w porównaniu z obserwowanym wśród chorych z prze- rzutami do węzłów chłonnych z grupy poddanej jedynie WLE, choć nie przekładało się to na poprawę przeżycia całkowitego wszystkich chorych.
29Zdaniem niektórych autorów taki wpływ został osłabiony, ponieważ u więk- szości chorych nie występowały przerzuty do węzłów chłonnych. Lepsze przeżycie mogłaby wykazać jedynie analiza uwzględniająca wyłącznie chorych z przerzutami w węzłach chłonnych.
30Stało się to jedną z podstaw do badań znaczenia terapeutycznego biopsji węzła war- towniczego poprzedzającej CLND.
HIPOTEZA WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Wprowadzenie biopsji węzła wartowniczego (sentinel lymph node biopsy, SLNB) zapoczątkowało ukierunko- wane leczenie radykalne chorych. Zasadę wykonywania SLND wprowadzili Gould i wsp. oraz Cabanas u chorych na nowotwory odpowiednio ślinianki przyusznej oraz prącia.
31,32We wczesnych latach 90. ubiegłego stulecia Doland Morton zaczął wykonywać SLNB u chorych na czerniaka.
30Zgodnie z hipotezą przemawiającą za znaczeniem węzła wartowniczego jest to pierwszy węzeł chłonny, do którego spływa chłonka z ogniska nowotworu. Jest on najbardziej zagrożony występowaniem przerzutów (również utajonych) i jest jednocześnie pierwszą stacją w kaskadzie przerzutów. Materiał z węzła wartownicze- go pobiera się w trakcie minimalnie inwazyjnej celowanej biopsji. Następnie jest on badany według rozszerzonego protokołu oceny histopatologicznej. Wynik tego badania powinien umożliwić dokładne przewidywanie zarówno przeżycia, jak i występowania przerzutów w dalszych wę- złach tego samego spływu chłonnego.
Sugeruje się też, że wykonywanie tej procedury po- zwoliłoby na wyłonienie podgrupy z utajonymi klinicz- nie mikroskopowymi przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych, którym wczesna CLND mogłaby przynieść korzyść, zaś większość (80%) chorych uchro- niłoby przed niepotrzebnym i niosącym ze sobą powi- kłania ELND.
TECHNIKA BIOPSJI WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Przyjęto zgodnie, że umiejscowienie węzła wartowni- czego wykrywa się techniką potrójną, w skład której wchodzą poprzedzająca operację limfoscyntygrafia, śród- operacyjne użycie licznika Geigera i śródoperacyjne za-
stosowanie błękitnego barwnika.
33TA B E LA
1Pr ze gl ąd cz ęs to śc ir oz po zn aw an ia pr ze rz ut ów w w ęź le w ar to w ni cz ym ,f ał sz yw ie uj em ny ch w yn ik ów ba da ni a w ęz ła w ar to w ni cz eg o or az w sk aź ni kó w pr ze ży ci a be z ob ja w ów no w ot w or u iw sk aź ni kó w pr ze ży ci a ca łk ow ite go
ŚredniaMediana grubośćgrubościWskaźnik naciekunaciekuwynikówDFSDFSOSOS Liczbawedługwedług%czerniaków%SNfałszywiechorychchorychchorychchorych BadaniechorychBreslowaBreslowazowrzodzeniemzprzerzutemujemnychSN-SN+SN-SN+ 33M SL T- 1 76 9 1, 98 1, 8 26 15 ,9 17 ,5 % (2 6/ 14 8) 83 ,1 % 53 ,4 % 90 ,2 % 72 ,3 %
42Ge rs he nw al d iw sp . 58 0 2, 4 1, 8 23 ,7 15 89 % (3 la ta ) 56 % (3 la ta ) 97 % (3 la ta ) 70 % (3 la ta )
41Ge rs he nw al d iw sp . 22 03 16 ,3
43Gu gg en he im iw sp . 39 2 2, 5 27 ,3 10 ,1 % (1 2/ 11 9) 89 ,1 % 65 %
48Sa ss en iw sp . 23 03 2, 5 2, 0 26 ,8 16 ,8
45Ko sk iv uo iw sp . 30 5 2, 0 1, 1 24 ,5 16 ,4 9% (5 /5 5) ∼9 0 ∼7 5%
49Sc he ri iw sp . 13 82 15 89 % 94 %
39Do ub ro vs ky iw sp . 67 2 2, 9 2, 3 31 ,8 18 87 ,5 % 59 %
35Ba lc h iw sp . 31 26 13 ,9 58 %
47N ow ec ki iw sp . 12 07 2, 4 42 18 ,9 20 % (5 7/ 28 5) 87 ,9 % 56 ,8 %
38Ca sc in el li iw sp . 11 08 33 15 ,9 21 % (4 7/ 22 3) 90 ,6 % 75 ,4 %
52Ye e iw sp . 11 69 14 ,6 13 ,2 % (2 2/ 16 7) 90 % 56 %
51Vu yl st ek e iw sp . 20 9 1, 78 1, 8 23 ,7 19 9% (4 /4 4) 88 % 50 % 92 % 67 %
40Es to ur gi e iw sp . 25 0 2, 7 31 ,6 24 9, 1 (6 /6 6) 80 % 53 % 89 % 64 %
36Ca rls on iw sp . 59 2 13 17 ,7 86 % (3 la ta ) 59 % (3 la ta ) 91 % (3 la ta ) 77 % (3 la ta )
37Ca rls on iw sp . 12 87 1, 88 22 ,2 17 ,6 83 ,3 % 57 ,6 %
44Ke ttl ew el li w sp . 47 2 22 10 ,3 % (1 2/ 11 7)
46Kr et sc hm er iw sp . 24 4 2, 3 34 ,8 29 ,1 77 ,7 % 38 ,6 % 90 ,1 % 54 ,4 %
50va n Ak ko oi iw sp . 26 2 2, 76 2, 0 28 29 ,4 9, 4% (8 /8 5) 88 % (3 la ta ) 52 % (3 la ta ) 95 % (3 la ta ) 74 % (3 la ta ) Sk ró ty :D FS – pr ze ży ci e be zo bj aw ów no w ot w or u, OS – pr ze ży ci e ca łk ow ite ,S N – w ęz eł w ar to w ni cz y.
Uren i wsp.
34wykazali, że limfoscyntygrafia wykony- wana w różnym czasie u tego samego chorego wykazu- je praktycznie identyczne drogi spływu chłonki, jest zatem badaniem bardzo powtarzalnym.
Podawana w piśmiennictwie częstość występowania przerzutów w węźle wartowniczym wynosi średnio 15-20%, w zakresie od 10 do 30%, w zależności od odsetka pier- wotnych zmian z owrzodzeniami, średniej/mediany gru- bości naciekania według Breslowa w populacji oraz zakresu badań histopatologicznych wykorzystanych w ce- lu oceny węzła wartowniczego.
33,35-52W tabeli 1 podsu- mowano częstość występowania przerzutów w węźle wartowniczym opisywaną w piśmiennictwie.
W tabeli tej nie uwzględniono populacji chorych, u których grubość nacieku czerniaka jest niewielka. Czę- stość występowania przerzutów w węźle wartowniczym u chorych, u których grubość naciekania czerniaka jest mniejsza niż 1,00 mm, jest bardzo mała (około 5%), dla- tego na ogół nie wykonuje się u nich biopsji tego węzła, choć zdaniem niektórych autorów stan węzła wartowni- czego należałoby brać pod uwagę, oceniając stopień zaawansowania nowotworu.
53-58OCENA HISTOPATOLOGICZNA WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Na świecie są trzy standardowe protokoły histopa- tologiczne służące ocenie wartowniczego węzła chłon- nego: protokół z John Wayne Cancer Institute (JWCI) opracowany przez Cochrana i wsp.,
59,60protokół z Syd- ney Melanoma Unit (SMU) opracowany przez Scolyera i wsp.
61oraz protokół zespołu do spraw czerniaka EORTC opracowany przez Cooka i wsp.
62Mogą się one nieznacznie różnić, w zależności od ośrodka.
Większość przerzutów czerniaka umiejscawia się w pobliżu środkowej płaszczyzny węzła chłonnego, dla- tego większość autorów zaleca przekrojenie węzła przez wnękę, wzdłuż jego osi długiej.
63Następnie wykonuje się seryjne przekroje z każdej połówki węzła, po czym barwi je hematoksyliną i eozyną oraz immunohistoche- micznie.
Nie ustalono jednomyślnie szerokości odstępów mię- dzy przekrojami, liczby przekrojów, ani które barwienia immunohistochemiczne należy wykonywać. Najczęściej wykorzystuje się przeciwciała przeciw antygenom S-100, HMB-45, Melan-A/MART-1 i/lub tyrozynazie.
59,62,64-66W zależności od protokołu badania te pozwalają zwięk- szyć odsetek wykrywanych przerzutów w węźle wartow- niczym z poniżej 20% do ponad 30%.
62ROKOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD STANU WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Od czasu wprowadzenia biopsji węzła wartownicze- go u chorych na czerniaka opublikowano wiele badań oceniających stan tego węzła jako niezależny czynnik ro-
kowniczy, wpływający na przeżycie całkowite (overall survival, OS) i przeżycie bez objawów nowotworu (disease-free survival, DFS). Odsetki 5-letniego DFS wy- nosiły w grupie chorych bez przerzutów do węzła war- towniczego 77-89%, w porównaniu do 38-65% wśród chorych z przerzutami do tego węzła.
33,36,40,42,43,46,49-51Ponadto opisywane odsetki 5-letniego OS wynosiły 83-94% dla chorych bez przerzutów i 54-75% dla cho- rych z przerzutami.
33,35-40,42,45-47,49-52W tabeli 1 przedstawiono przegląd odsetków DFS i OS podawa- nych w piśmiennictwie.
ODSETKI WYNIKÓW FAŁSZYWIE UJEMNYCH
U niektórych chorych bez przerzutów w węźle war- towniczym pojawiają się nawroty nowotworu w regio- nalnych węzłach chłonnych należących do tego samego co ów węzeł obszaru spływu chłonki. Uważa się wów- czas, że wynik badania węzła wartowniczego był fałszy- wie ujemny. Opisywano zwykle bardzo niewielkie odsetki wyników fałszywie ujemnych, wynoszące w gra- nicach 1,5-4,1%.
33,37,76-71Przedmiotem dyskusji pozostaje sposób właściwego obliczania odsetków wyników fałszywie ujemnych. Wy- daje się, że rzeczywista częstość ich występowania jest zaniżana, nie powinny być bowiem wyrażone odsetkiem populacji ogólnej, lecz ilorazem liczby wyników fałszy- wie ujemnych i sumy liczb wyników fałszywie ujemnych oraz fałszywie dodatnich pomnożonym przez 100% (fał- szywie ujemne/[fałszywie ujemne + fałszywie dodatnie]
x 100% = odsetek wyników fałszywie ujemnych).
71-75Takie obliczenia przynoszą bardzo odmienne odsetki wyników fałszywie ujemnych, wahających się od 9 do 21%.
33,37,38,40,43,45-47,50-52,71W tabeli 1 podsumo- wano rzeczywiste odsetki wyników fałszywie ujemnych uzyskanych w badaniach mających duże znaczenie.
Rokowanie u chorych z fałszywie ujemnym wyni- kiem oceny węzła wartowniczego jest niepewne, a dane dotyczące tego zagadnienia skąpe. W badaniu MSLT-1 odsetek 3-letniego OS wyniósł w tej grupie cho- rych 68,4%, w porównaniu z wynoszącym 72,3% od- setkiem 5-letniego OS w grupie chorych z rzeczywiście rozpoznanym przerzutem w węźle wartowniczym.
33MULTICENTER SELECTIVE LYMPHADENECTOMY TRIAL-1
Badanie to zaprojektowano w celu określenia zna- czenia WLE połączonego z oceną węzła wartowniczego, a następnie CLND, jeśli w węźle wartowniczym stwier- dzono przerzuty, z wyłącznym WLE (bez biopsji węzła wartowniczego).
76W 2006 r. Morton i wsp.
33opublikowali wyniki trzeciej analizy etapowej, przeprowadzonej w gru- pie 1269 chorych na czerniaka z naciekiem średniej grubości (1,2-3,5 mm), wyłonionej spośród wszystkich
TABELA 2
Przegląd różnych metod oceny wielkości przerzutu w węźle wartowniczym oraz przerzutów w innych regionalnych węzłach chłonnych i wpływu na przeżycie
Liczba chorych Przerzuty
Autor z przerzutem do SN Cechy Grupy Przeżycie po CLND
Ranieri in wsp.
9190 Maksymalna średnica ≤3 mm 86% (3 lata)
>3 mm 27 (3 lata)
Carlson i wsp.
36104 Maksymalna średnica Komórki czerniaka 86% (3 lata)
pojedyncze lub w skupiskach
≤2 mm 90% (3 lata)
>2 mm 57% (3 lata)
Reeves i wsp.
9298 Maksymalna średnica (≤2 mm lub >2 mm) 0 0%
oraz owrzodzenie lub brak owrzodzenia 1 16%
zmiany pierwotnej 2 31%
Starz i wsp.
9370 Naciekanie od strony torebki węzła ≤0,3 mm ±80% (5 lat)
>0,3 ≤1,0 mm ±90% (5 lat)
>1 mm ±60% (5 lat)
Cochran i wsp.
9490 Względna powierzchnia nowotworu <1% 0%
(% węzła z przerzutem) 1-4% 16,7%
≥4% 65,4%
Dewar i wsp.
95146 Umiejscowienie mikroprzerzutów Pod torebką węzła 0%
Skojarzone 11%
W miąższu 19%
Wieloogniskowe 37%
Rozległe zajęcie 42%
Vuylsteke i wsp.
9680 Maksymalna średnica (<0,3 mm i ≥0,3 mm), 0 94% (5 lat)
grubość nacieku według Breslowa 1 56% (5 lat)
(<2,5 mm i ≥2,5 mm) oraz stan pozostałych 2 30% (5 lat) węzłów chłonnych
Sabel i wsp.
97232 Naciekanie poza torebkę węzła (ECE) i przerzuty ECE OR 3,2
w ≥3 węzłach wartowniczych Przerzuty w ≥3 SN OR 65,8
Perlman i wsp.
9890 Maksymalna średnica ≤2 m 85% (5 lat) 6%
>2 mm 47% (5 lat) 45%
van Akkooi i wsp.
8774 Maksymalna średnica <0,1 mm 100% (5 lat) 0%
0,1-1,0 mm 63% (5 lat) 19%
>1,0 mm 35% (5 lat)
Govindarajan i wsp.
89127 Maksymalna średnica ≤0,2 mm 0%
0,2-2,0 mm 10,5%
>2,0 mm 26,1%
Satzger i wsp.
99101 Naciekanie torebki węzła, głębokość naciekania 0 ±100% (5 lat) przez nowotwór (<2 mm lub ≤2 mm) oraz wielkość 1 ±90% (5 lat) głównego ogniska przerzutu (<30 lub ≥30 komórek) 2 ±55% (5 lat)
3 ±20% (5 lat)
Debarbieux i wsp.
10098 Maksymalna średnica ≤2 mm ±80% (5 lat)
>2 mm ±35% (5 lat)
Roka i wsp.
10185 Maksymalna średnica (≤2 mm lub >2 mm) 0 12%
i owrzodzenie lub brak owrzodzenia 1 28%
zmiany pierwotnej 2 36%
Guggenheim i wsp.
43114 Maksymalna średnica <2 mm 16,4%
≥-2 mm 30,8%
Uren i wsp.
34wykazali, że limfoscyntygrafia wykony- wana w różnym czasie u tego samego chorego wykazu- je praktycznie identyczne drogi spływu chłonki, jest zatem badaniem bardzo powtarzalnym.
Podawana w piśmiennictwie częstość występowania przerzutów w węźle wartowniczym wynosi średnio 15-20%, w zakresie od 10 do 30%, w zależności od odsetka pier- wotnych zmian z owrzodzeniami, średniej/mediany gru- bości naciekania według Breslowa w populacji oraz zakresu badań histopatologicznych wykorzystanych w ce- lu oceny węzła wartowniczego.
33,35-52W tabeli 1 podsu- mowano częstość występowania przerzutów w węźle wartowniczym opisywaną w piśmiennictwie.
W tabeli tej nie uwzględniono populacji chorych, u których grubość nacieku czerniaka jest niewielka. Czę- stość występowania przerzutów w węźle wartowniczym u chorych, u których grubość naciekania czerniaka jest mniejsza niż 1,00 mm, jest bardzo mała (około 5%), dla- tego na ogół nie wykonuje się u nich biopsji tego węzła, choć zdaniem niektórych autorów stan węzła wartowni- czego należałoby brać pod uwagę, oceniając stopień zaawansowania nowotworu.
53-58OCENA HISTOPATOLOGICZNA WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Na świecie są trzy standardowe protokoły histopa- tologiczne służące ocenie wartowniczego węzła chłon- nego: protokół z John Wayne Cancer Institute (JWCI) opracowany przez Cochrana i wsp.,
59,60protokół z Syd- ney Melanoma Unit (SMU) opracowany przez Scolyera i wsp.
61oraz protokół zespołu do spraw czerniaka EORTC opracowany przez Cooka i wsp.
62Mogą się one nieznacznie różnić, w zależności od ośrodka.
Większość przerzutów czerniaka umiejscawia się w pobliżu środkowej płaszczyzny węzła chłonnego, dla- tego większość autorów zaleca przekrojenie węzła przez wnękę, wzdłuż jego osi długiej.
63Następnie wykonuje się seryjne przekroje z każdej połówki węzła, po czym barwi je hematoksyliną i eozyną oraz immunohistoche- micznie.
Nie ustalono jednomyślnie szerokości odstępów mię- dzy przekrojami, liczby przekrojów, ani które barwienia immunohistochemiczne należy wykonywać. Najczęściej wykorzystuje się przeciwciała przeciw antygenom S-100, HMB-45, Melan-A/MART-1 i/lub tyrozynazie.
59,62,64-66W zależności od protokołu badania te pozwalają zwięk- szyć odsetek wykrywanych przerzutów w węźle wartow- niczym z poniżej 20% do ponad 30%.
62ROKOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD STANU WĘZŁA WARTOWNICZEGO
Od czasu wprowadzenia biopsji węzła wartownicze- go u chorych na czerniaka opublikowano wiele badań oceniających stan tego węzła jako niezależny czynnik ro-
kowniczy, wpływający na przeżycie całkowite (overall survival, OS) i przeżycie bez objawów nowotworu (disease-free survival, DFS). Odsetki 5-letniego DFS wy- nosiły w grupie chorych bez przerzutów do węzła war- towniczego 77-89%, w porównaniu do 38-65% wśród chorych z przerzutami do tego węzła.
33,36,40,42,43,46,49-51Ponadto opisywane odsetki 5-letniego OS wynosiły 83-94% dla chorych bez przerzutów i 54-75% dla cho- rych z przerzutami.
33,35-40,42,45-47,49-52W tabeli 1 przedstawiono przegląd odsetków DFS i OS podawa- nych w piśmiennictwie.
ODSETKI WYNIKÓW FAŁSZYWIE UJEMNYCH
U niektórych chorych bez przerzutów w węźle war- towniczym pojawiają się nawroty nowotworu w regio- nalnych węzłach chłonnych należących do tego samego co ów węzeł obszaru spływu chłonki. Uważa się wów- czas, że wynik badania węzła wartowniczego był fałszy- wie ujemny. Opisywano zwykle bardzo niewielkie odsetki wyników fałszywie ujemnych, wynoszące w gra- nicach 1,5-4,1%.
33,37,76-71Przedmiotem dyskusji pozostaje sposób właściwego obliczania odsetków wyników fałszywie ujemnych. Wy- daje się, że rzeczywista częstość ich występowania jest zaniżana, nie powinny być bowiem wyrażone odsetkiem populacji ogólnej, lecz ilorazem liczby wyników fałszy- wie ujemnych i sumy liczb wyników fałszywie ujemnych oraz fałszywie dodatnich pomnożonym przez 100% (fał- szywie ujemne/[fałszywie ujemne + fałszywie dodatnie]
x 100% = odsetek wyników fałszywie ujemnych).
71-75Takie obliczenia przynoszą bardzo odmienne odsetki wyników fałszywie ujemnych, wahających się od 9 do 21%.
33,37,38,40,43,45-47,50-52,71W tabeli 1 podsumo- wano rzeczywiste odsetki wyników fałszywie ujemnych uzyskanych w badaniach mających duże znaczenie.
Rokowanie u chorych z fałszywie ujemnym wyni- kiem oceny węzła wartowniczego jest niepewne, a dane dotyczące tego zagadnienia skąpe. W badaniu MSLT-1 odsetek 3-letniego OS wyniósł w tej grupie cho- rych 68,4%, w porównaniu z wynoszącym 72,3% od- setkiem 5-letniego OS w grupie chorych z rzeczywiście rozpoznanym przerzutem w węźle wartowniczym.
33MULTICENTER SELECTIVE LYMPHADENECTOMY TRIAL-1
Badanie to zaprojektowano w celu określenia zna- czenia WLE połączonego z oceną węzła wartowniczego, a następnie CLND, jeśli w węźle wartowniczym stwier- dzono przerzuty, z wyłącznym WLE (bez biopsji węzła wartowniczego).
76W 2006 r. Morton i wsp.
33opublikowali wyniki trzeciej analizy etapowej, przeprowadzonej w gru- pie 1269 chorych na czerniaka z naciekiem średniej grubości (1,2-3,5 mm), wyłonionej spośród wszystkich
TABELA 2
Przegląd różnych metod oceny wielkości przerzutu w węźle wartowniczym oraz przerzutów w innych regionalnych węzłach chłonnych i wpływu na przeżycie
Liczba chorych Przerzuty
Autor z przerzutem do SN Cechy Grupy Przeżycie po CLND
Ranieri in wsp.
9190 Maksymalna średnica ≤3 mm 86% (3 lata)
>3 mm 27 (3 lata)
Carlson i wsp.
36104 Maksymalna średnica Komórki czerniaka 86% (3 lata)
pojedyncze lub w skupiskach
≤2 mm 90% (3 lata)
>2 mm 57% (3 lata)
Reeves i wsp.
9298 Maksymalna średnica (≤2 mm lub >2 mm) 0 0%
oraz owrzodzenie lub brak owrzodzenia 1 16%
zmiany pierwotnej 2 31%
Starz i wsp.
9370 Naciekanie od strony torebki węzła ≤0,3 mm ±80% (5 lat)
>0,3 ≤1,0 mm ±90% (5 lat)
>1 mm ±60% (5 lat)
Cochran i wsp.
9490 Względna powierzchnia nowotworu <1% 0%
(% węzła z przerzutem) 1-4% 16,7%
≥4% 65,4%
Dewar i wsp.
95146 Umiejscowienie mikroprzerzutów Pod torebką węzła 0%
Skojarzone 11%
W miąższu 19%
Wieloogniskowe 37%
Rozległe zajęcie 42%
Vuylsteke i wsp.
9680 Maksymalna średnica (<0,3 mm i ≥0,3 mm), 0 94% (5 lat)
grubość nacieku według Breslowa 1 56% (5 lat)
(<2,5 mm i ≥2,5 mm) oraz stan pozostałych 2 30% (5 lat) węzłów chłonnych
Sabel i wsp.
97232 Naciekanie poza torebkę węzła (ECE) i przerzuty ECE OR 3,2
w ≥3 węzłach wartowniczych Przerzuty w ≥3 SN OR 65,8
Perlman i wsp.
9890 Maksymalna średnica ≤2 m 85% (5 lat) 6%
>2 mm 47% (5 lat) 45%
van Akkooi i wsp.
8774 Maksymalna średnica <0,1 mm 100% (5 lat) 0%
0,1-1,0 mm 63% (5 lat) 19%
>1,0 mm 35% (5 lat)
Govindarajan i wsp.
89127 Maksymalna średnica ≤0,2 mm 0%
0,2-2,0 mm 10,5%
>2,0 mm 26,1%
Satzger i wsp.
99101 Naciekanie torebki węzła, głębokość naciekania 0 ±100% (5 lat) przez nowotwór (<2 mm lub ≤2 mm) oraz wielkość 1 ±90% (5 lat) głównego ogniska przerzutu (<30 lub ≥30 komórek) 2 ±55% (5 lat)
3 ±20% (5 lat)
Debarbieux i wsp.
10098 Maksymalna średnica ≤2 mm ±80% (5 lat)
>2 mm ±35% (5 lat)
Roka i wsp.
10185 Maksymalna średnica (≤2 mm lub >2 mm) 0 12%
i owrzodzenie lub brak owrzodzenia 1 28%
zmiany pierwotnej 2 36%
Guggenheim i wsp.
43114 Maksymalna średnica <2 mm 16,4%
≥-2 mm 30,8%
2001 chorych na czerniaka poddanych randomizacji.
W grupie poddanej biopsji węzła wartowniczego stwierdzono niewielką lecz znamienną poprawę DFS (78,3 vs 73,1, p=0,009).
33Wynik ten nie przekłada się jednak na poprawę prze- życia swoistego dla czerniaka (melanoma-specific survival, MSS), w ramieniu biopsji węzła wartowniczego 5-letni odsetek przeżycia swoistego dla czerniaka wyniósł bo- wiem 87,1% w porównaniu z 86,6% w ramieniu wyłącz- nego WLE (mediana czasu obserwacji 59,8 miesiąca).
33Co ważniejsze, przeprowadzona po randomizacji analiza podgrup wykazała korzystny wpływ SLNB jako metody leczenia.
33Stwierdzono bowiem znacząco lepsze przeży- cie chorych z przerzutami do węzła wartowniczego (72,3%) w porównaniu z chorymi z grupy wyłącznie WLE, u których następnie wykonano TLND z powodu nawrotu nowotworu w węzłach chłonnych (52,4%) (p=0,004).
33,77-81Przytaczano argumenty krytykujące tę analizę pod- grup po randomizacji. Badanie nie miało wystarczającej mocy, by przeprowadzać taką analizę. Ponadto etapo- wa analiza Mortona i wsp. dotyczyła jedynie czernia- ków o pośredniej grubości naciekania. W analizie podgrup nie oceniano chorych z wynikami fałszywie ujemnymi.
82-84,85•,86Odsetki chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych różniły się też mię- dzy obydwa ramionami MSLT-1, w grupie SLNB było ich bowiem znacząco więcej niż w grupie jedynie WLE (19,2 vs 15,6% po 5 latach).
33Niektórzy autorzy zasugerowali zatem możliwość występowania zjawiska tzw. rokowniczo fałszywie do- datniego wyniku SLNB. Zmiany wykryte w węzłach wartowniczych tych chorych prawdopodobnie nigdy nie nabiorą znaczenia klinicznego, lecz pozostaną utajone przez lata.
85•,86,87,88•Co ciekawe, coraz więcej badań poświęconych wielkości zmian w węźle wartowniczym potwierdza słuszność tego poglądu. U chorych z mini- malnymi zmianami w tym węźle cechy pierwotnego ogniska nowotworu są praktycznie identyczne z cechami obserwowanymi u chorych bez przerzutów w węźle war- towniczym, przeżycie wydaje się takie samo, a tylko u niewielu po CLND odnajduje się zmiany w innych re- gionalnych węzłach chłonnych.
41,86,87,88•,89Niektórzy autorzy krytykowali zjawisko występowa- nia rokowniczo fałszywie dodatnich wyników SLNB, ich zdaniem bowiem odnosi się ono do grupy chorych, u których nowotwór wzrasta bardzo powoli, a jego progre- sja może nastąpić późno (po 5-10 latach od SLNB).
77-80,90Ponadto chorych tych można wyleczyć, usuwając po SLNB pozostałe regionalne węzły chłonne.
75,90HETEROGENNOŚĆ I ZNACZENIE KLINICZNE MIKROPRZERZUTÓW W WĘZŁACH WARTOWNICZYCH
Autorzy wielu prowadzonych obecnie badań poświęco- nych czerniakowi analizują występowanie przerzutów TABELA 2 (cd.)
Frankel i wsp.
102136 Względna powierzchnia nowotworu (% zajęcia ≤1% 9,4%
węzła), naciekanie poza torebkę (ECE) i liczba >1% 32,8%
węzłów wartowniczych z przerzutami Występowanie ECE 19,2%
Brak ECE 66,7%
Przerzut w 1 SN 16,8%
Przerzut w 2 SN 28,6%
Przerzut w 3 SN 57,1%
Scheri i wsp.
49214 Maksymalna średnica ≤0,2 mm 87% (5 lat) 12%
Gershenwald i wsp.
41309 Maksymalna średnica i pole powierzchni ≤0,5 mm 5,3%
nowotworu ≤0,1 mm
23,7%
Zespół EORTC 388 Maksymalna średnica i umiejscowienie <0,1 mm 91% (5 lat) 3%
ds. czerniaka, mikroprzerzutu 0,1-1,0 mm 61% (5 lat) 21%
opracowanie >0,1 mm 51% (5 lat) 32%
Akkooi i wsp.
88•Pod torebką węzła 8%
Skojarzone 32%
W miąższu 19%
Wieloogniskowe 15%
Rozległe zajęcie 40%
Zespół EORTC 663 Maksymalna średnica <0,1 mm 93% (5 lat)/ 6%
ds. czerniaka, 93% (10 lat) 16%
opracowanie 0,1-1,0 mm 71% (5 lat)/ 28%
Akkooi i wsp.
103,10458% (10 lat)
>1,0 mm 57% (5 lat)/
40% (10 lat)
Skróty: CLND – uzupełniająca limfadenektomia, SN – węzeł wartowniczy.
w węzłach wartowniczych, a zwłaszcza ich znaczenie w praktyce klinicznej. Celem tych badań jest wyodrębnie- nie odpowiedniej grupy chorych, której CLND przyniosła- by korzyść, a jednocześnie wskazanie chorych z przerzutami do węzła wartowniczego, u których można byłoby uniknąć rutynowego wykonywania CLND, narażającej na powikła- nia, ponieważ u 80% po tej operacji nie odnaleziono by przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.
Analizowano wiele różnych czynników wpływają- cych na zakres przerzutów i sposób ich powstawania.
W tabeli 2
36,41,43,49,87,88•,89,91-104przedstawiono od- nalezione przez autorów piśmiennictwo poświęcone temu zagadnieniu.
Zakres naciekania węzła chłonnego ocenia się naj- częściej na podstawie maksymalnej średnicy przerzutu, choć wartości odcięcia i potencjalne znaczenie występo- wania tych przerzutów różnią się w poszczególnych ba- daniach.
36,41,43,49,87,88•,91,92,98,100Do innych często analizowanych czynników należą naciekanie od torebki w głąb węzła chłonnego oraz umiejscowienie mikroprzerzutu.
87,88•,93,95,96,105Oce- niano też grubość naciekania według Breslowa, owrzo- dzenie zmiany pierwotnej, naciekanie torebki węzła lub poza torebkę (extracapsular extension, ECE), powierzch- nię przerzutów, liczbę ognisk przerzutów, względną po- wierzchnię przerzutów i liczbę węzłów wartowniczych z przerzutami.
41,92,94,97,99,101,102W dwóch opublikowanych ostatnio badaniach przedstawiono powtarzalność różnych systemów oceny stopnia zaawansowania nowotworu. W badaniu, które przeprowadzili Murali i wsp.,
106••siedmiu patomorfo- logów w różny sposób opisało wielkość nowotworu w 44 węzłach wartowniczych. Najbardziej powtarzalną metodą pomiaru (wskaźnik korelacji 0,88) była maksy- malna średnica największego ogniska przerzutowego w węźle.
106••Jednocześnie zespół EORTC zajmujący się czerniakiem przedstawił jednomyślne stanowisko doty- czące pomiaru umiejscowienia mikroprzerzutów oraz wielkości nowotworu w węźle wartowniczym.
107••Ze- spół ten zaleca stosowanie kryteriów rotterdamskich w pomiarach wielkości nowotworu w węźle wartowni- czym. Metoda ta wydaje się najbardziej powtarzalna i najdokładniejsza, polega bowiem na prostym i bezpo- średnim zmierzeniu jednego wymiaru.
107••,108Mimo odmienności różnych badań retrospektywnych wykazano w nich znaczenie rokownicze zakresu zajęcia węzła wartowniczego przez nowotwór. Obecnie pojawi- ło się kilka nowych pytań wymagających odpowiedzi.
Czy minimalnej wielkości przerzut do węzła wartow- niczego może ulec progresji do zmiany wykrywalnej podczas badania palpacyjnego? Jakie jest rokowanie u chorych, u których nie wykonano CLND? Czy jest to grupa chorych, u których utajony nowotwór ulegający powolnej progresji z czasem doprowadzi do powstania nawrotu (po 5-10 latach)?
Dlatego nie wyłoniono dotąd podgrupy chorych na czerniaka, którym CLND mogłaby przynieść korzyść.
Trwa nabór uczestników dwóch prospektywnych ba- dań poświęconych temu zagadnieniu. Pierwszym z nich jest Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-2 (MSLT-2), w którym chorzy z przerzutem w węźle war- towniczym są przydzielani losowo do grupy poddawanej CLND lub do grupy obserwowanej. Natomiast celem ba- dania rejestracyjnego zespołu EORTC zajmującego się czerniakiem (MINITUB) jest śledzenie losów chorych z minimalnym zajęciem węzła wartowniczego, u których nie wykonano CLND.
NOWE METODY OCENY STOPNIA ZAAWANSOWANIA CZERNIAKA W WĘŹLE WARTOWNICZYM
Cytologiczna aspiracyjna biopsja cienkoigłowa (fine needle aspiration cytology, FNAC) wykonywana pod kontrolą badania ultrasonograficznego jest metodą wykorzystywaną w ocenie wielu innych nowotworów, m.in. raka piersi lub raka tarczycy, mającą na celu usta- lenie stopnia zaawansowania choroby w regionalnych węzłach chłonnych.
109,110W niektórych krajach FNAC wykonywaną pod kon- trolą badania ultrasonograficznego stosuje się podczas obserwacji obszaru spływu chłonki do regionalnych wę- złów chłonnych u chorych obciążonych dużym ryzy- kiem.
111,112Natomiast nie wykonuje się rutynowo tego badania przed oceną węzła chłonnego, nie ustalono rów- nież dotąd jego przydatności i zagadnienie to jest przed- miotem trwających badań.
Autorzy niektórych wstępnych badań oceniających przydatność FNAC wykonywanej pod kontrolą ultraso- nograficzną, tj. Rossi i wsp., van Rijk i wsp. oraz Starritt i wsp., podawali, że czułość tej metody wynosi oko- ło 30%, a wartość odcięcia maksymalnej średnicy zmiany umożliwiająca wykrywanie przerzutów dzięki ultrasono- grafii wynosi około 4,5 mm.
113-115Średnica większości przerzutów w węzłach wartowniczych jest jednak mniej- sza niż 4,5 mm, dlatego autorzy uznali, że technika ta jest prawdopodobnie mniej efektywna kosztowo w ocenie po- przedzającej badanie węzła wartowniczego.
Voit i wsp. przeprowadzili ostatnio dwa badania,
116••które przyniosły całkowicie odmienne wyniki. W gru-
pie 400 chorych na czerniaka w I lub II stopniu zaawan-
sowania zastosowano nowe kryteria morfologiczne
analizy obrazu ultrasonograficznego węzłów chłon-
nych.
116••W porównaniu z wcześniejszymi badaniami
balonowaty kształt węzła cechowała czułość wynoszą-
ca 30%.
113-115,116••Natomiast wprowadzenie nowego
kryterium morfologicznego, tj. występowania przepływu
w obwodowej części węzła, bardzo zwiększyło tę czułość
do 77%.
116••Jednocześnie wykrywano jeszcze mniejsze
ogniska przerzutów i potwierdzano wynikiem badania
cytologicznego nawet przerzuty wielkości od 0,4 mm.
116••Inną ważną różnicą między wynikami Voit i wsp. a re-
zultatami wcześniejszych badań było bardzo częste wyko-
nywanie FNAC, do której wskazaniami były wymienione
2001 chorych na czerniaka poddanych randomizacji.
W grupie poddanej biopsji węzła wartowniczego stwierdzono niewielką lecz znamienną poprawę DFS (78,3 vs 73,1, p=0,009).
33Wynik ten nie przekłada się jednak na poprawę prze- życia swoistego dla czerniaka (melanoma-specific survival, MSS), w ramieniu biopsji węzła wartowniczego 5-letni odsetek przeżycia swoistego dla czerniaka wyniósł bo- wiem 87,1% w porównaniu z 86,6% w ramieniu wyłącz- nego WLE (mediana czasu obserwacji 59,8 miesiąca).
33Co ważniejsze, przeprowadzona po randomizacji analiza podgrup wykazała korzystny wpływ SLNB jako metody leczenia.
33Stwierdzono bowiem znacząco lepsze przeży- cie chorych z przerzutami do węzła wartowniczego (72,3%) w porównaniu z chorymi z grupy wyłącznie WLE, u których następnie wykonano TLND z powodu nawrotu nowotworu w węzłach chłonnych (52,4%) (p=0,004).
33,77-81Przytaczano argumenty krytykujące tę analizę pod- grup po randomizacji. Badanie nie miało wystarczającej mocy, by przeprowadzać taką analizę. Ponadto etapo- wa analiza Mortona i wsp. dotyczyła jedynie czernia- ków o pośredniej grubości naciekania. W analizie podgrup nie oceniano chorych z wynikami fałszywie ujemnymi.
82-84,85•,86Odsetki chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych różniły się też mię- dzy obydwa ramionami MSLT-1, w grupie SLNB było ich bowiem znacząco więcej niż w grupie jedynie WLE (19,2 vs 15,6% po 5 latach).
33Niektórzy autorzy zasugerowali zatem możliwość występowania zjawiska tzw. rokowniczo fałszywie do- datniego wyniku SLNB. Zmiany wykryte w węzłach wartowniczych tych chorych prawdopodobnie nigdy nie nabiorą znaczenia klinicznego, lecz pozostaną utajone przez lata.
85•,86,87,88•Co ciekawe, coraz więcej badań poświęconych wielkości zmian w węźle wartowniczym potwierdza słuszność tego poglądu. U chorych z mini- malnymi zmianami w tym węźle cechy pierwotnego ogniska nowotworu są praktycznie identyczne z cechami obserwowanymi u chorych bez przerzutów w węźle war- towniczym, przeżycie wydaje się takie samo, a tylko u niewielu po CLND odnajduje się zmiany w innych re- gionalnych węzłach chłonnych.
41,86,87,88•,89Niektórzy autorzy krytykowali zjawisko występowa- nia rokowniczo fałszywie dodatnich wyników SLNB, ich zdaniem bowiem odnosi się ono do grupy chorych, u których nowotwór wzrasta bardzo powoli, a jego progre- sja może nastąpić późno (po 5-10 latach od SLNB).
77-80,90Ponadto chorych tych można wyleczyć, usuwając po SLNB pozostałe regionalne węzły chłonne.
75,90HETEROGENNOŚĆ I ZNACZENIE KLINICZNE MIKROPRZERZUTÓW W WĘZŁACH WARTOWNICZYCH
Autorzy wielu prowadzonych obecnie badań poświęco- nych czerniakowi analizują występowanie przerzutów TABELA 2 (cd.)
Frankel i wsp.
102136 Względna powierzchnia nowotworu (% zajęcia ≤1% 9,4%
węzła), naciekanie poza torebkę (ECE) i liczba >1% 32,8%
węzłów wartowniczych z przerzutami Występowanie ECE 19,2%
Brak ECE 66,7%
Przerzut w 1 SN 16,8%
Przerzut w 2 SN 28,6%
Przerzut w 3 SN 57,1%
Scheri i wsp.
49214 Maksymalna średnica ≤0,2 mm 87% (5 lat) 12%
Gershenwald i wsp.
41309 Maksymalna średnica i pole powierzchni ≤0,5 mm 5,3%
nowotworu ≤0,1 mm
23,7%
Zespół EORTC 388 Maksymalna średnica i umiejscowienie <0,1 mm 91% (5 lat) 3%
ds. czerniaka, mikroprzerzutu 0,1-1,0 mm 61% (5 lat) 21%
opracowanie >0,1 mm 51% (5 lat) 32%
Akkooi i wsp.
88•Pod torebką węzła 8%
Skojarzone 32%
W miąższu 19%
Wieloogniskowe 15%
Rozległe zajęcie 40%
Zespół EORTC 663 Maksymalna średnica <0,1 mm 93% (5 lat)/ 6%
ds. czerniaka, 93% (10 lat) 16%
opracowanie 0,1-1,0 mm 71% (5 lat)/ 28%
Akkooi i wsp.
103,10458% (10 lat)
>1,0 mm 57% (5 lat)/
40% (10 lat)
Skróty: CLND – uzupełniająca limfadenektomia, SN – węzeł wartowniczy.
w węzłach wartowniczych, a zwłaszcza ich znaczenie w praktyce klinicznej. Celem tych badań jest wyodrębnie- nie odpowiedniej grupy chorych, której CLND przyniosła- by korzyść, a jednocześnie wskazanie chorych z przerzutami do węzła wartowniczego, u których można byłoby uniknąć rutynowego wykonywania CLND, narażającej na powikła- nia, ponieważ u 80% po tej operacji nie odnaleziono by przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.
Analizowano wiele różnych czynników wpływają- cych na zakres przerzutów i sposób ich powstawania.
W tabeli 2
36,41,43,49,87,88•,89,91-104przedstawiono od- nalezione przez autorów piśmiennictwo poświęcone temu zagadnieniu.
Zakres naciekania węzła chłonnego ocenia się naj- częściej na podstawie maksymalnej średnicy przerzutu, choć wartości odcięcia i potencjalne znaczenie występo- wania tych przerzutów różnią się w poszczególnych ba- daniach.
36,41,43,49,87,88•,91,92,98,100Do innych często analizowanych czynników należą naciekanie od torebki w głąb węzła chłonnego oraz umiejscowienie mikroprzerzutu.
87,88•,93,95,96,105Oce- niano też grubość naciekania według Breslowa, owrzo- dzenie zmiany pierwotnej, naciekanie torebki węzła lub poza torebkę (extracapsular extension, ECE), powierzch- nię przerzutów, liczbę ognisk przerzutów, względną po- wierzchnię przerzutów i liczbę węzłów wartowniczych z przerzutami.
41,92,94,97,99,101,102W dwóch opublikowanych ostatnio badaniach przedstawiono powtarzalność różnych systemów oceny stopnia zaawansowania nowotworu. W badaniu, które przeprowadzili Murali i wsp.,
106••siedmiu patomorfo- logów w różny sposób opisało wielkość nowotworu w 44 węzłach wartowniczych. Najbardziej powtarzalną metodą pomiaru (wskaźnik korelacji 0,88) była maksy- malna średnica największego ogniska przerzutowego w węźle.
106••Jednocześnie zespół EORTC zajmujący się czerniakiem przedstawił jednomyślne stanowisko doty- czące pomiaru umiejscowienia mikroprzerzutów oraz wielkości nowotworu w węźle wartowniczym.
107••Ze- spół ten zaleca stosowanie kryteriów rotterdamskich w pomiarach wielkości nowotworu w węźle wartowni- czym. Metoda ta wydaje się najbardziej powtarzalna i najdokładniejsza, polega bowiem na prostym i bezpo- średnim zmierzeniu jednego wymiaru.
107••,108Mimo odmienności różnych badań retrospektywnych wykazano w nich znaczenie rokownicze zakresu zajęcia węzła wartowniczego przez nowotwór. Obecnie pojawi- ło się kilka nowych pytań wymagających odpowiedzi.
Czy minimalnej wielkości przerzut do węzła wartow- niczego może ulec progresji do zmiany wykrywalnej podczas badania palpacyjnego? Jakie jest rokowanie u chorych, u których nie wykonano CLND? Czy jest to grupa chorych, u których utajony nowotwór ulegający powolnej progresji z czasem doprowadzi do powstania nawrotu (po 5-10 latach)?
Dlatego nie wyłoniono dotąd podgrupy chorych na czerniaka, którym CLND mogłaby przynieść korzyść.
Trwa nabór uczestników dwóch prospektywnych ba- dań poświęconych temu zagadnieniu. Pierwszym z nich jest Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-2 (MSLT-2), w którym chorzy z przerzutem w węźle war- towniczym są przydzielani losowo do grupy poddawanej CLND lub do grupy obserwowanej. Natomiast celem ba- dania rejestracyjnego zespołu EORTC zajmującego się czerniakiem (MINITUB) jest śledzenie losów chorych z minimalnym zajęciem węzła wartowniczego, u których nie wykonano CLND.
NOWE METODY OCENY STOPNIA ZAAWANSOWANIA CZERNIAKA W WĘŹLE WARTOWNICZYM
