49
GwiaŸdziak olbrzymiokomórkowy podwyœció³kowy w przebiegu
stwardnienia guzowatego – opis przypadku
Subependymal giant cell astrocytoma in the course of tuberous sclerosis
– case report
1Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Neurologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. ¯eromskiego 113, 90-549 £ódŸ,
tel./faks: 042 639 35 91, e-mail: centurio@mp.pl
2Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi 3Zak³ad Patomorfologii Katedry Patomorfologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
K
Kaarro
oll JJaassttrrzzêêb
bsskkii
11,, JJaarro
oss³³aaw
w Z
Zaaggó
órrsskkii
11,,
M
Maa³³ggo
orrzzaattaa S
Saallaam
mo
on
n
22,, W
Wiieelliiss³³aaw
w P
Paap
piieerrzz
33,, A
An
nd
drrzzeejj K
Klliim
meekk
11S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Stwardnienie guzowate (SG) jest postêpuj¹c¹ chorob¹, dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co, dotycz¹-c¹ wielu narz¹dów, g³ównie: skóry, oœrodkowego uk³adu nerwowego, nerek, p³uc, serca, narz¹du wzroku. Choroba ta wi¹¿e siê z mutacjami w dwóch genach bêd¹cych genami supresorowymi nowotworów: TSC1 i TSC2, których bia³kowe produkty tworz¹ heterodimer i hamuj¹ szlak sygna³owy mTOR. Locus dla TSC1 znajduje siê na chromosomie 9q34, gen sk³ada siê z 23 eksonów i koduje bia³ko zwane hamatyn¹. Locus dla TSC2 znajduje siê na chromosomie 16p13, gen sk³ada siê z 41 eksonów i koduje bia³ko zwane tuberyn¹. U podstawy kryteriów diagnostycznych SG le¿y za³o¿enie, ¿e nie istnieje prawdziwie patognomoniczny objaw choroby. Kryteria te by³y ostatni raz weryfikowane w 1998 roku. W niniejszym artykule chcielibyœmy przedstawiæ przypadek 32-letniej kobiety cierpi¹cej z powodu SG. Prawid³owa diagnoza postawiona zosta-³a dopiero po 26 latach przebiegu choroby, co wynika³o ze zmiennoœci fenotypowej SG. Opieraj¹c siê na znanej nam literaturze, s¹dzimy, i¿ jest to pierwszy przypadek tak d³ugiej obserwacji pacjenta z SG po usu-niêciu guza mózgu (w ocenie histopatologicznej: gwiaŸdziaka olbrzymiokomórkowego podwyœció³kowego) i radioterapii kobaltem.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: ssttwwaarrddnniieenniiee gguuzzoowwaattee,, ggeennyy TTSSCC11//22,, ggwwiiaaŸŸddzziiaakk oollbbrrzzyymmiiookkoommóórrkkoowwyy ppooddw wyy--œœcciióó³³kkoowwyy,, kkrryytteerriiaa ddiiaaggnnoossttyycczznnee,, pprrzzyyppaaddeekk kklliinniicczznnyy
S
Su
um
mm
maarryy
Tuberous sclerosis (TS) is a progressive, dominantly inherited disorder affecting multiple organs, mainly: skin, central nervous system, kidneys, lungs, heart, eyes. This diseases is associated with mutation in two tumor suppressor genes: TSC1 and TSC2, that function as a complex to suppress signaling in the mTOR pathway. TSC1 is located on chromosome 9q34, the gene contains 23 exons and encodes hamatin. TSC2 is located on chromosome 16p13, the gene contains 41 exons and encodes tuberin. The diagnostic criteria of TS are based on the premise that there are probably no truly pathognomonic clinical sign. They were lately revised in 1998. In this paper we present a case of 32-year-old woman suffering from TS. The right diagnosis was made after 26-year course of disease, because of phenotypic variability in this disease. To our knowledge,
R Reecceeiivveedd:: 02.08.2006 A Acccceepptteedd:: 31.08.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2007
NOWOTWORY
50
W WSSTTÊÊPP
S
twardnienie guzowate (SG; OMIM 191100) jest postêpuj¹cym schorzeniem uwarunkowanym ge-netycznie o dziedziczeniu autosomalnie dominu-j¹cym, z prawie ca³kowit¹ penetracj¹ i zmienn¹ ekspre-sj¹ fenotypow¹, nawet w obrêbie tej samej rodziny(1-5).Pozytywny wywiad rodzinny notuje siê jedynie u 1/3 pa-cjentów(3,6). Do tej pory zidentyfikowano dwa loci
odpo-wiedzialne za rozwój choroby: 9q34.3 (gen TSC1 kodu-j¹cy hamatynê, 1164 aminokwasów, ~130 kDa)(6,7)oraz
16p13.3 (gen TSC2 koduj¹cy tuberynê, 1807 aminokwa-sów, ~198 kDa)(7,8). Geny koduj¹ce TSC1 i TSC2
odpo-wiadaj¹ definicji genów supresorowych nowotworów i wymagaj¹ tzw. „drugiego uderzenia”, aby ujawniæ swe patologiczne dzia³anie(9). Stwierdzono jednak, ¿e 15-30%
pacjentów nie posiada mutacji w ¿adnym z tych ge-nów(10,11). Oba bia³ka in vivo i in vitro tworz¹
heterodi-mer, którego molekularnym celem jest ma³e bia³ko G zwane Rheb (ang. Ras homologue enriched in brain; locus: 7q36). Kompleks TSC1/2 wywiera swój hamuj¹cy wp³yw na wy¿ej wymienione bia³ko za pomoc¹ domeny aktywu-j¹cej GTP-azê (ang. GTPase activating protein, GAP), mieszcz¹cej siê w obrêbie C-koñcowej czêœci bia³ka TSC2(10). Mutacje w czêœci genu odpowiedzialnego za
domenê GAP mog¹ siê wi¹zaæ z bardziej niekorzystnym przebiegiem choroby(12). Czynna forma bia³ka Rheb
ak-tywuje rybosomalne bia³ko: kinazê-1 S6 (S6K1) oraz indukuje fosforylacjê bia³ka wi¹¿¹cego eukariotyczny czynnik inicjuj¹cy E4 (4E-BP1), co powoduje od³¹czenie siê 4E-BP1 od eIF4. Ca³y proces jest wra¿liwy na rapa-mycynê, co œwiadczy o udziale tych bia³ek w kaskadzie szlaku sygna³owego mTOR (ang. mammalian target
of rapamycin)(13). Szlak mTOR bierze udzia³ w
regula-cji wzrostu komórki i jej proliferaregula-cji(7,13). Bia³ko TOR
(280-300 kDa) jest kinaz¹ spokrewnion¹ z kinazami fosfatydylo-3-inozytolowymi i uwa¿a siê je za g³ówny element szlaku sygna³owego mTOR, który wi¹¿e ze sob¹ poziom syntezy bia³ka, dostêpnoœæ substancji pokarmo-wych(14), stan energetyczny komórki(15)oraz regulacje
cy-klu komórkowego(7,16)(rys. 1).
Chorobowoœæ w populacji ogólnej wynosi 1/10 000 osób(1,2), jest ona wiêksza w populacji dzieci poni¿ej 5.
ro-ku ¿ycia, gdzie stwardnienie guzowate wystêpuje z czêsto-œci¹ 1/4300 dzieci(17). Klinicznie choroba manifestuje siê
wieloogniskow¹ obecnoœci¹ ³agodnych guzów z tenden-cj¹ do z³oœliwienia, wystêpuj¹cych najczêœciej w oœrod-kowym uk³adzie nerwowym, skórze, narz¹dzie wzroku, nerkach, p³ucach, sercu(1-5,11,17). Nie opisuje siê zmian
do-Tabela 1. Diagnostyczne Kryteria Stwardnienia Guzowatego(11)
I. Du¿e kryteria diagnostyczne
1. Angiofibroma twarzy lub p³askie w³ókniaki czo³a 2. Atraumatyczne w³ókniaki oko³opaznokciowe 3. Znamiona bezbarwne (co najmniej trzy) 4. Ogniska skóry szagrynowej
5. Mnogie hamartomata siatkówki 6. Guzki korowe mózgu 7. Guzki podwyœció³kowe mózgu
8. Podwyœció³kowy gwiaŸdziak olbrzymiokomórkowy 9. Rhabdomyoma serca (pojedyncze lub mnogie) 10.Lymphangiomatosis p³uc
11.Angiomyolipoma nerek
II. Ma³e kryteria diagnostyczne 1. Mnogie ubytki szkliwa 2. Polipy odbytu 3. Torbiele koœci
4. Ogniska migracji istoty bia³ej mózgu 5. W³ókniaki dzi¹se³
6. Hamartoma o pozanerkowej lokalizacji 7. Zmiany w siatkówce oka
8. Plamy na skórze typu confetti 9. Mnogie torbiele nerek
Rys. 1. Szlak sygna³owy mTOR (opis i wyjaœnienia w tekœcie)
it is the first so long observation of patient with TS after neurosurgical removal of brain tumor (histologically SEGA) and radiotherapy by cobalt.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: ttuubbeerroouuss sscclleerroossiiss,, ggeenneess TTSSCC11//22,, ssuubbeeppeennddyymmaall ggiiaanntt cceellll aassttrrooccyyttoommaa,, ddiiaaggnnoossttiicc ccrriitteerriiaa,, ccaassee rreeppoorrtt
51
tycz¹cych miêœni poprzecznie pr¹¿kowanych. Znane s¹trzy g³ówne objawy choroby: padaczka, opóŸnienie/upo-œledzenie umys³owe i zmiany skórne, jednak symptomy w tej konstelacji ma zaledwie oko³o 1/3 pacjentów(3,4).
Ocenia siê, ¿e u oko³o 6% chorych nie wyst¹pi ¿aden ob-jaw z wy¿ej wymienionej triady(4), tak wiêc postawienie
trafnej diagnozy nie zawsze jest ³atwe(11). W zwi¹zku z
po-wy¿szym opracowano kryteria diagnostyczne, które ostatni raz by³y rewidowane w 1998 roku na konferen-cji w Annapolis (Maryland, USA)(18). Aby w sposób
nie-budz¹cy w¹tpliwoœci wskazaæ na stwardnienie guzowa-te, nale¿y stwierdziæ charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej zmiany w dwóch ró¿nych narz¹dach lub w ostatecznoœci dwie ró¿ne zmiany w tym samym na-rz¹dzie(11)(tabela 1). W gronie autorów poprawek
pa-nuje zgoda, ¿e nie istnieje cecha prawdziwie patognomo-niczna dla stwardnienia guzowatego, zdarza siê bowiem, i¿ niektóre, uwa¿ane za specyficzne, zmiany z czasem okazuj¹ siê izolowanymi zmianami (bez znaczenia kli-nicznego) lub innymi jednostkami chorobowymi, w któ-rych przebiegu nie stwierdza siê innych cech choroby(11).
Jest tak na przyk³ad w przebiegu lymphangioleiomyoma-tosis – zmian p³ucnych stwierdzanych u 4,6% kobiet ze stwardnieniem guzowatym i uwa¿anych za jedn¹ z tzw. g³ównych cech diagnostycznych SG, tymczasem zdarza siê, ¿e zmiany p³ucne wystêpuj¹ jako oddzielna jednost-ka chorobowa (niemal wy³¹cznie u m³odych kobiet, w wie-ku oko³o 30 lat), prowadz¹c do zgonu. Z wyj¹tkiem zmian w nerkach pod postaci¹ angiomyolipoma (wystêpuj¹cych u oko³o 60%) u osób z t¹ chorob¹ nie stwierdza siê ¿ad-nych in¿ad-nych cech charakterystycz¿ad-nych dla SG(19). Na
kon-ferencji zastanawiano siê równie¿, czy padaczka z
jed-noczesnym upoœledzeniem umys³owym jest cech¹ SG. Za charakterystyczne dla SG uznano specyficzne zmiany patologiczne obecne w OUN, które mog¹ wywo³ywaæ wczeœniej wspomniane zmiany, a nie odwrotnie(11).
Pos³uguj¹c siê przytoczonym piœmiennictwem i dostêp-nymi dadostêp-nymi kliniczdostêp-nymi, chcielibyœmy przedstawiæ przy-padek, w którym postawienie prawid³owej diagnozy by³o mo¿liwe dopiero po wielu latach przebiegu choroby.
O
OPPIISS PPRRZZYYPPAADDKKUU
Pacjentka M.K., lat 32 (rys. 2), zosta³a skierowana do Kliniki Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Uk³adu Nerwowego UM w £odzi z rozpoznaniem „pa-daczka lekooporna”. W opinii matki chorej w styczniu 2006 roku napady uogólnione typu kloniczno-tonicz-nego zaczê³y wystêpowaæ czêœciej, raz na 1-3 dni, a nie jak dot¹d raz na tydzieñ. Matka podawa³a, ¿e córka by³a operowana w wieku 6 lat z powodu guza mózgu; wcze-œniej wyst¹pi³y objawy wzrostu ciœnienia wewn¹trzczasz-kowego. Po zabiegu pacjentka zosta³a poddana radiote-rapii kobaltem. W badaniu histopatologicznym wykryto astrocytoma, niemniej nie zachowa³a siê ¿adna dokumen-tacja medyczna z tego okresu (1980 r.). Od tej pory pa-cjentka by³a leczona z powodu padaczki (wieloma leka-mi, których nazw matka nie pamiêta³a) i rehabilitowana z powodu niedow³adu po³owiczego prawostronnego, któ-ry najprawdopodobniej jest zwi¹zany z zabiegiem neuro-chirurgicznym. Jedyny lek przeciwpadaczkowy, którego stosowanie przynios³o zadowalaj¹cy efekt, to wigabatry-na. W zwi¹zku z wykryciem ubytków w polu widzenia zaprzestano jej podawania 5-6 lat temu (brak dokumen-tacji). Po odstawieniu wigabatryny wielokrotnie zmie-niano leki przeciwpadaczkowe z powodu niezadowalaj¹-cej skutecznoœci. W chwili przyjêcia do Kliniki pacjentka by³a leczona: lamotrygin¹ w dawce 2x100 mg i karba-mazepin¹ o przed³u¿onym dzia³aniu w dawce 2x600 mg oraz enalaprylem w dawce 2x5 mg i simwastatyn¹ w
daw-Rys. 2. Zmiany na twarzy typu angiofibroma u
52
ce 20 mg raz dziennie na noc. Matka pacjentki poda-³a, ¿e zmiany na twarzy pod postaci¹ – jak to okreœla³a – „poszerzeñ naczyñ krwionoœnych” pojawi³y siê do-piero 5-6 lat temu. Wywiad rodzinny (rys. 3): siostra pacjentki – K.K., lat 29 (rys. 4), by³a leczona z powodu napadów padaczkowych o charakterze toniczno-klonicz-nym wystêpuj¹cych we œnie (mia³a trudnoœci z nauk¹, choæ koñczy³a studium kosmetyczne – kobieta zgodzi³a siê na badanie przedmiotowe, klinicznie potwierdzono rozpoznanie stwardnienia guzowatego); kolejna siostra – K.B., lat 23, rozpoczyna³a naukê na uczelni wy¿szej (kobieta nie wyrazi³a zgody na zebranie wywiadu i ba-danie przedmiotowe). Ojciec pacjentki nie utrzymywa³ kontaktu z rodzin¹. ¯ona podawa³a, i¿ w przesz³oœci by³ wielokrotnie hospitalizowany na oddzia³ach neurolo-gicznych z powodu napadów padaczkowych oraz na od-dzia³ach psychiatrycznych z powodu zachowañ agre-sywnych w stosunku do osób ze swojego otoczenia, w szczególnoœci w stosunku do swoich trzech córek. Badanie przedmiotowe M.K.: naczyniakow³ókniak twa-rzy (konsultacja dermatologiczna i badanie histopato-logiczne potwierdzi³o rozpoznanie). Nie stwierdzono zna-mion bezbarwnych skóry w œwietle dziennym. Blizna na brzuchu po cholecystektomii oraz na lewej stronie g³owy po zabiegu neurochirurgicznym (brak dokumentacji). Oty³oœæ: BMI=37. W badaniu neurologicznym stwier-dzono: niedow³ad po³owiczy prawostronny z obja-wem Babiñskiego w PKD. Si³a miêœniowa w PKG 3/5, w PKD 4/5. Chód Wernickego-Manna. Wykonanie ba-dania pola widzenia nie jest mo¿liwe z powodu braku wspó³pracy ze strony pacjentki. Chora w kontakcie s³ow-nym, odpowiada³a na proste pytania, niezorientowana co do czasu, zorientowana co do w³asnej osoby i miejsca. Pacjentka nie by³a w stanie wykonaæ prostych obliczeñ matematycznych, wyjaœniæ znaczenia prostych przys³ów oraz przeliterowaæ krótkich wyrazów; ca³kowicie za-le¿na od opiekunów.
Wykonane badania dodatkowe u M.K.: tomografia kom-puterowa g³owy ujawni³a hipodensyjny obszar w lewym
p³acie czo³owym odpowiadaj¹cy pooperacyjnej bliŸnie po operowanym guzie, tak¿e obustronne zwapnienia w obrêbie j¹der podkorowych; po zakontrastowaniu nie stwierdzono cech wznowy procesu rozrostowego. W USG brzucha nie wykazano nieprawid³owoœci w obrê-bie nerek. EEG: zapis z uogólnionymi zmianami pato-logicznymi nasilonymi w okolicach skroniowych o cha-rakterze napadowym. EKG: miarowy rytm zatokowy. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: karbamaze-pina – 12,2 µg/ml (przekroczony poziom terapeutyczny), CRP – 10,9 mg/l; inne badane parametry w granicach normy. Badanie ogólne moczu bez zmian. Konsultacja okulistyczna wykaza³a obecnoœæ zaniku naczyniowo-siat-kówkowego w lewym oku – do dalszej obserwacji. Konsul-tant neurochirurg zaleci³ przeprowadzenie testu infuzyjne-go celem okreœlenia wskazañ do ewentualneinfuzyjne-go za³o¿enia uk³adu zastawkowego z powodu podejrzenia utajonego wodog³owia – matka pacjentki nie wyrazi³a na to zgody. Badanie histopatologiczne wycinka skóry twarzy: an-giofibroma.
Nie zachowa³a siê dokumentacja medyczna zwi¹zana z zabiegiem neurochirurgicznym przeprowadzonym przed 26 laty. Dziêki odnalezionym preparatom histo-patologicznym guza mózgu utwierdziliœmy siê w prze-konaniu, i¿ obraz mikroskopowy móg³ przedstawiaæ ol-brzymiokomórkowego gwiaŸdziaka podwyœció³kowego (ang. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA). Utka-nie nowotworu tworzy³y doœæ gêsto u³o¿one komórki o obfitej, kwasoch³onnej cytoplazmie (przypominaj¹ce astrocyty gemistocytarne) i du¿ym, ekscentrycznie po³o-¿onym, pêcherzykowym j¹drze z wyraŸnym j¹derkiem (rys. 5). Miejscami widoczne by³y struktury cytoar-chitektoniczne przypominaj¹ce oko³onaczyniowe rozety rzekome (rys. 6). Wiêkszoœæ komórek guza wykazywa³a immunoreaktywnoœæ glejowego kwaœnego bia³ka w³ó-kienkowego (GFAP) – markera astrocytów (rys. 7), czêœæ by³a sunaptofizynoimmunododatnia (marker
ró¿nico-Rys. 4. Zmiany na twarzy typu angiofibroma u pacjentki K.K.
Rys. 5. Obfitozarodziowe komórki nowotworu z obwodo-wo po³o¿onym pêcherzykowatym j¹drem zawiera-j¹cym wyraŸne j¹derko. Barwienie hematoksylin¹ i eozyn¹, pow. 200x
53
wania neuronalnego) (rys. 8). Figury podzia³ówko-mórkowych nie by³y widoczne, a indeks proliferacyjny mierzony odsetkiem komórek MIB1 immunododat-nich wynosi³ 0,1%, co dodatkowo wskazywa³o na ³a-godny charakter rozrostu.
Wynik badania histopatologicznego pozwoli³ na osta-teczne rozpoznanie pewnego stwardnienia guzowatego z dodatnim wywiadem rodzinnym (stwierdzono trzy g³ówne objawy). Zmniejszono dawkê karbamazepiny i jednoczeœnie zwiêkszono dawkê lamotryginy, uzysku-j¹c zadowalauzysku-j¹cy skutek: w czasie jedenastodniowej ho-spitalizacji wyst¹pi³y dwa napady padaczkowe, w tym jeden w dniu przyjêcia; zalecono dalsz¹ opiekê w porad-ni neurologicznej celem ewentualnej modyfikacji lecze-nia przeciwpadaczkowego oraz wykonanie USG serca w warunkach ambulatoryjnych.
Badanie przedmiotowe K.K.: naczyniakow³ókniak twa-rzy (konsultacja dermatologiczna i badanie histopato-logiczne potwierdzi³o rozpoznanie), trzy zmiany typu
„kawa z mlekiem” widoczne w œwietle dziennym, w do-stêpnym badaniu neurologicznym brak cech ognisko-wego uszkodzenia OUN.
O
OMMÓÓWWIIEENNIIEE
Jak wynika z literatury, najczêœciej stwierdzane odstêp-stwa od stanu prawid³owego w odstêp-stwardnieniu guzowatym to zmiany: skórne – 97%(3,4,18), w oœrodkowym uk³adzie
nerwowym – oko³o 80%(4), 95%(20), w oku – 87%(18), w
ner-kach – 75-80%(4,18); ich konstelacja zazwyczaj pozwala
po-stawiæ prawid³ow¹ diagnozê. W przypadku naszej pa-cjentki prawid³owe rozpoznanie zosta³o ustalone dopiero po 26 latach trwania choroby – by³o to mo¿liwe dziêki wnikliwej analizie historii choroby, wywiadu rodzinnego, badania histopatologicznego zmiany skórnej i odnalezio-nego preparatu histopatologiczodnalezio-nego guza mózgu. Lekiem z wyboru w leczeniu SG jest wigabatryna(21,22).
Jej skutecznoœæ u dzieci z zespo³em Westa, u którego pod³o¿a le¿y SG, jest oceniana na 95-96%(22). Lek ten
mo¿e wywo³ywaæ nieporz¹dne skutki uboczne pod po-staci¹ koncentrycznego zwê¿enia pola widzenia – praw-dopodobnie tak te¿ by³o u naszej pacjentki. Oczywiœcie niewykluczone, ¿e zaburzenia widzenia wywo³a³a zmia-na opisywazmia-na przez okulistów jako zanik zmia- naczynio-wo-siatkówkowy w lewym oku, która jest de facto roz-wijaj¹cym siê w tym oku gwiaŸdziakiem, i odstawienie wigabatryny nie mia³o uzasadnienia. Niestety, nie ist-nieje dokumentacja, która pozwoli³aby zweryfikowaæ nasz¹ hipotezê, a obecnie nie mo¿na przeprowadziæ wiarygodnego badania pola widzenia z powodu braku wspó³pracy ze strony pacjentki.
Alternatyw¹ pozostaje zastosowanie innych leków prze-ciwpadaczkowych zapewniaj¹cych zadowalaj¹c¹ kontro-lê napadów padaczkowych (w tym lamotryginy) b¹dŸ zmapowanie ogniska padaczkorodnego i jego chirur-giczne usuniêcie(23). Poniewa¿ jednak opiekun nie
wyra-¿a zgody na ewentualne wykonanie zabiegu neurochi-rurgicznego, procedura ta nie wchodzi w rachubê. Rys. 6. Oko³onaczyniowa rozeta rzekoma w utkaniu
pod-wyœció³kowego gwiaŸdziaka olbrzymiokomórkowe-go. Barwienie hematoksylin¹ i eozyn¹, pow. 100x
Rys. 7. Liczne komórki nowotworu ujawniaj¹ dodatni¹ immunoreakcjê z przeciwcia³em przeciw glejowe-mu kwaœneglejowe-mu bia³ku w³ókienkoweglejowe-mu – GFAP, pow. 200x
Rys. 8. Dodatnia immunoreakcja synaptofizyny w niektó-rych komórkach nowotworu, pow. 400x
54
Jak dot¹d nic nie wiemy, by miêdzy lamotrygin¹ i kar-bamazepin¹ zachodzi³a interakcja, która mog³aby wp³ywaæ na stê¿enie obu leków w osoczu. Karbamaze-pina jako aktywator cytochromu P450 (izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) mo¿e wp³y-waæ na metabolizm simwastatyny, która jest metaboli-zowana przez CYP3A4(24). Interakcja ta pod wzglêdem
kontroli napadów padaczkowych wydaje siê nie mieæ znaczenia klinicznego.
Opieraj¹c siê na znanej nam literaturzy, s¹dzimy, i¿ jest to pierwszy przypadek tak d³ugiej obserwacji pacjenta z dziedzicznie uwarunkowanym SG po operacji usuniê-cia guza mózgu oraz radioterapii kobaltem. Pomimo ³a-godnego charakteru tego rodzaju nowotworu znane s¹ przypadki wznowy procesu rozrostowego nawet po 17 la-tach od pocz¹tku choroby(25). Trudnoœci, jakie
napotka-liœmy w czasie ustalania rozpoznania, nie s¹ odosobnio-ne i potwierdzaj¹ wczeœniejsze obserwacje tak¿e z terenu Polski(26,27). Œwiadcz¹ o zmiennoœci obrazu
chorobowe-go, która mog¹ byæ efektem zachodz¹cych interakcji na poziomie molekularnym. Obecnie próbuje siê powi¹zaæ genotyp z fenotypem, bior¹c pod uwagê ponad 1000 zna-nych mutacji w obrêbie genów TSC1 i TSC2 oraz mo-zaicyzm(27). Zmiennoœæ fenotypowa znacz¹co utrudnia
poradnictwo genetyczne i rokowanie co do dalszego przebiegu choroby. Niekorzystnym zakoñczeniem SG u osób powy¿ej 10. roku ¿ycia jest zgon z powodu na-g³ego wzrostu ciœnienia wewn¹trzczaszkowego u pacjen-tów, u których postawiono b³êdn¹ diagnozê lub u któ-rych nie monitorowano zmian rozrostowych w obrêbie mózgowia, oraz, rzadziej, krwawienie do guza w OUN(28).
Innymi przyczynami zgonów s¹ nastêpstwa zmian pa-tologicznych wystêpuj¹cych w nerkach, p³ucach i ser-cu(29). W naszym przypadku klinicznym rokowanie jest
nadal niepewne.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Gold A.P.: Stwardnienie guzowate. W: Rowland L.P. (red.): Neurologia Merritta. Urban & Partner, Wroc³aw 2004: 596-601.
2
2.. Boguszewski A., ¯ydok M., Stelmasiak Z.: Stwardnienie guzowate – opis przypadku. Neurologica 2005; 4: 59-61. 3
3.. JóŸwiak S., Schwartz R.A., Janniger C.K. i wsp.: Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int. J. Dermatol. 1998; 37: 911-917.
4
4.. Bell D.G., King B.F., Hattery R.R. i wsp.: Imaging charac-teristics of tuberous sclerosis. AJR Am. J. Roentgenol. 1991; 156: 1081-1086.
5
5.. Biernat W.: Zespo³y rodzinnego rozwoju nowotworów OUN. W: Liberski P.P., Papierz W. (red.): Neuropatolo-gia Mossakowskiego. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005: 831-842.
6
6.. van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. i wsp.: Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chro-mosome 9q34. Science 1997; 277: 805-808.
7
7.. Tapon N., Ito N., Dickson B.J. i wsp.: The Drosophila tuberous sclerosis complex gene homologs restrict cell growth and cell proliferation. Cell 2001; 105: 345-355. 8
8.. Nellist M., Ward C.J., Roelfsema J.H. i wsp.; European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium: Identi-fication and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: 1305-1315.
9
9.. Sherr C.J.: Principles of tumor suppression. Cell 2004; 116: 235-246.
1
100.. Garami A., Zwartkruis F.J.T., Nobukuni T. i wsp.: Insulin activation of Rheb, a mediator of mTOR/S6K/4E-BP sig-naling, is inhibited by TSC1 and 2. Mol. Cell 2003; 11: 1457-1466.
1
111.. Roach E.S., Sparagana S.P.: Diagnosis of tuberous scle-rosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 643-649. 1
122.. O’Callaghan F.J.K.: Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318: 1019-1020.
1
133.. Tee A.R., Manning B.D., Roux P.P. i wsp.: Tuberous scle-rosis complex gene products, Tuberin and Hamartin, con-trol mTOR signaling by acting as a GTPase-activating pro-tein complex toward Rheb. Curr. Biol. 2003; 13: 1259-1268. 1
144.. Abraham R.T.: Identification of TOR signaling complexes: more TORC for the cell growth engine. Cell 2002; 111: 9-12. 1
155.. Inoki K., Zhu T., Guan K.L.: TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 2003; 115: 577-590.
1
166.. Ito N., Rubin G.M.: gigas, a Drosophila homolog of tuber-ous sclerosis gene product-2, regulates the cell cycle. Cell 1999; 96: 529-539.
1
177.. JóŸwiak S., Kotulska K.: Stwardnienie guzowate – zmiany skórne i narz¹dowe. Neurologica 2005, 2, CD do³¹czone do czasopisma.
1
188.. Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H.: Tuberous sclero-sis complex consensus conference: revised clinical diag-nostic criteria. J. Child Neurol. 1998; 13: 624-628. 1
199.. Carsillo T., Astrinidis A., Henske E.P.: Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of spo-radic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000; 97: 6085-6090.
2
200.. DiMario F.J. Jr: Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 650-657.
2
211.. Prasad A.N., Penney S., Buckley D.J.: The role of vigaba-trin in childhood seizure disorders: results from a clinical audit. Epilepsia 2001; 42: 54-61.
2
222.. Thiele E.A.: Managing epilepsy in tuberous sclerosis com-plex. J. Child Neurol. 2004; 19: 680-686.
2
233.. Koh S., Jayakar P., Dunoyer C. i wsp.: Epilepsy surgery in children with tuberous sclerosis complex: presurgical eval-uation and outcome. Epilepsia 2000; 41: 1206-1213. 2
244.. Patsalos P.N., Perucca E.: Clinically important drug interac-tions in epilepsy: general features and interacinterac-tions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003; 2: 347-356. 2
255.. Kawasaki S., Yamamoto Y., Sunami N. i wsp.: Subependy-mal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclero-sis exhibiting rapid regrowth after 17 years: a case report. No Shinkei Geka 1999; 27: 550-556.
2
266.. Markiewicz-Bendkowska I., PyŸ A.: Trudnoœci w rozpozna-waniu choroby Bourneville’a-Pringle’a. Pol. Merkuriusz Lek. 2001; 10: 171-172.
2
277.. JóŸwiak S., Micha³owicz R.: Sk¹poobjawowe wystêpowa-nie stwardwystêpowa-nienia guzowatego w dwóch rodowodach. Neu-rol. Neurochir. Pol. 1996; 30: 917-923.
2
288.. Nabbout R., Santos M., Rolland Y. i wsp.: Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: 370-375.
2
299.. Franz D.N.: Non-neurologic manifestations of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 690-698.
