Rozdział 3. Badania literaturowe
3.4 Budowa, otrzymywanie oraz zastosowania biomedyczne polilaktydu
3. 4. 1 Budowa łańcucha PLA. Polimeryzacja laktydu przy użyciu 1,5,7-Triazabicyklo[4.4.0]dek-5-enu.
Polilaktyd to polimer biodegradowalny, który pod względem budowy chemicznej można zaklasyfikować do poliestrów alifatycznych. Jego łańcuch zbudowany jest z tych samych jednostek powtarzalnych o przedstawionej poniżej wzorze:
C C CH3
C O
O H
Schemat 12. Budowa jednostki powtarzalnej PLA
Jednym z najaktywniejszych znanych obecnie organokatalizatorów syntezy PLA jest bicykliczna guanidyna - 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-en. O jej reaktywności świadczy między innymi bardzo wysoka wartość TOF-u (turnover frequency) [36] czyli współczynnika częstotliwości cykli katalitycznych, która została osiągnięta w procesie ROP laktydu przy zastosowaniu TBD jako katalizatora. Parametr ten określa liczbę moli substratu reagującego w jednostce czasu w przeliczeniu na mol katalizatora i w ten sposób pozwala na ich porównanie. Im większa jest jego wartość tym dany katalizator jest efektywniejszy.
W polimeryzacji laktydu prowadzonej w środowisku THF w obecności alkoholu benzylowego jako inicjatora i temperaturze pokojowej przy zaledwie 0,1 % TBD wartość
TOF-u wyniosła 80 s-1 [37]. Oznacza to, ze w ciągu jednej sekundy cząsteczka TBD jest w stanie przedłużyć łańcuch polimeru o kolejne 80 jednostek powtarzalnych kosztem 80
pierścieni laktydowych. Porównywalna reaktywnością charakteryzują się jedynie najaktywniejsze katalizatory metaliczne polimeryzacji łańcuchowej ROP laktydu [37] np.
kompleksy koordynacyjne wapnia [38]. Przy łagodnych warunkach prowadzenia procesu (temperatura pokojowa) uzyskuje się produkt o dobrej charakterystyce: znacznym ciężarze cząsteczkowym (Mn=63,000) [39], jego wąskim statystycznym rozrzucie (PDI=1.11) [39]
i z wysokimi wydajnościami rzędu 99 % [37].
Zdolność 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu do efektywnej organokatalizy w syntezie polilaktydu stała się przedmiotem prac badawczych naukowców na całym świecie;
podejmowano próby jej uzasadnienia. Jedną z charakterystycznych cech tej bicyklicznej guanidyny jest silna zasadowość. Przeprowadzono eksperyment, w którym zestawiono ze sobą organokatalizatory PLA o porównywalnej zasadowości w tetrahydrofuranie tzn. TBD (TBDH+, pKa = 26), MTBD (MTBDH+, pKa = 25), DBU (DBUH+, pKa = 24) [37]. Z przedstawionego doświadczenia wynika więc, że wielkość ta nie jest jedynym kryterium pozwalającym przewidzieć potencjalne własności katalityczne w procesie ROP gdyż przy zbliżonych własnościach zasadowych TBD wykazuje znacznie większą reaktywność niż
MTDB, DBU [37]. Umożliwia polimeryzacje δ-valerolaktonu, ε-kaprolaktonu
26 w warunkach w których MTDB czy DBU pozostają nieaktywne. Związek ten przejawia również własności nukleofilowe np. w reakcji acylowania (formowania amidów z estrów i I-rzędowych amin) [37]. Obecnie unikatowe właściwości wykazywane przez te zasadę w polimeryzacji laktydu wiąże się z jej budową, właściwościami stereoelektronicznymi [37].
Bicykliczna struktura nadaje jej sztywność, a w związku z tym zdefiniowaną budowę przestrzenną (właściwości steryczne). Decyduje również o projekcji orbitali p atomów azotu w ugrupowaniu amidynowym, czy też dystrybucji ładunku w cząsteczce. Ponieważ mamy do czynienia z tetrapodstawioną guanidyną mamy również specyficzną orientacje wiązań N-H.
Przeprowadzono również badania nad przebiegiem katalizowanych przez TBD reakcji polimeryzacji laktonów. Postulowano dwa możliwe mechanizmy: nukleofilowy bądź z udziałem wiązania wodorowego [40]. Przeprowadzone studia mechanistyczne pozwoliły na uznanie za bardziej prawdopodobny tego drugiego ze względu na niższą wartość bariery energetycznej w reakcjach transestryfikacji [37], [40]. Jego przebieg przedstawiono na rysunku poniżej. W pierwszym etapie (1) tego schematu atom wodoru przyłączony do azotu 1,5,7-Triaza-bicyklo[4.4.0]dek-5-enu aktywuje karbonyl L-laktydu przez wiązanie wodorowe i jednocześnie para elektronowa na iminowym atomie azotu zasady przyciąga
atom wodoru grupy hydroksylowej alkoholu (2). Wynikiem tego jest produkt pośredni (3) z czworościennym centrum na węglu grupy karbonylowej. W kolejnym etapie wodór
przyłączony do iminowego atomu azotu 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dek-5-enu (należący pierwotnie do alkoholu) oddziałuje z tlenem laktydu przy czworościennym atomie węgla.
Ostatecznie dochodzi do odtworzenia bicyklicznej guanidyny i otwarcia pierścienia laktydowego (4). Należy zauważyć, że w produkcie tych czterech etapów jest obecna grupa hydroksylowa, która mogłaby pełnić podobną funkcje do tej obecnej w cząsteczce alkoholu i umożliwić wzrost łańcucha prowadzący do utworzenia polimeru.
N
Schemat 13. Polimeryzacji laktydu katalizowana przez 1,5,7-Triaza-bicyklo[4.4.0]dek-5-en przebiegająca według mechanizmu z udziałem wiązania wodorowego.
27
3. 4. 2 Polilaktyd – właściwości oraz zastosowanie w medycynie
Polilaktyd w organizmie człowieka ulega w znacznym stopniu hydrolizie, a oprócz tego wykazuje wysoką biokompatybilność i biozgodność [18]. Jego degradacja następuje poprzez rozpad wiązania estrowego, a powstały kwas mlekowy jest włączany do naturalnego szlaku przemian metabolicznych odbywających się głownie w tkance mięśniowej. Polimer ten charakteryzuje się również dobrymi własności mechanicznymi czy też plastycznością termiczną. To właśnie z wyżej wymienionych powodów PLA jest najczęściej stosowanym w medycynie polimerem biodegradowalnym. Trzy główne obszary biomedycznych zastosowań polilaktydu obejmują: inżynierii tkankową i medycynę rekonstrukcyjną, farmacje oraz diagnostykę medyczną.[41], [42], [43], [44].
PLA jest przede wszystkim bardzo ważnym materiałem w inżynierii tkankowej [43].
Stanowi budulec na podłoża tkankowe o odpowiednich właściwościach mechanicznych i architekturze (wielkości, geometrii oraz wzajemnemu rozmieszczeniu porów) dla hodowli
danego typu komórek (np. tkanki chrzęstnej czy kostnej). Przy wspomaganiu z zewnątrz odpowiednimi substancjami pomocniczymi (np. czynnikami wzrostu) następuje ich pomyślny rozwój. Przygotowane w taki sposób substytuty tkankowe mogą zostać wszczepione w miejsca ich ubytku. Dalsza regeneracja zachodzi już w żywym organizmie.
Polimer ten jest również bardzo ważnym komponentem wielu leków [41]. Stanowi on min. nośnik dla wielu ważnych substancji takich jak białka czy też kwasy nukleinowe.
Niezwykle ważną cechą w zachowaniu PLA dla takich zastosowań jest niewywoływanie jakichkolwiek niekorzystnych reakcji ze strony układu immunologicznego organizmu. Na takim nośniku substancja biologicznie czynna z powodzeniem może być dostarczona do komórki i nie jest niszczona przez układ odpornościowy organizmu. Kolejnym ważnym zastosowaniem w Farmacji jest związane z systemami kontrolowanego dozowania leków [42]. Dzięki zastosowaniu PLA możliwe jest także zaprojektowanie leków w taki sposób, aby substancja aktywna była uwalniana stopniowo, a tym samym żeby ich działanie było dłuższe.
Jeszcze jednym ważnym zastosowaniem polilaktydu stanowią ultrasonograficzne środki kontrastowe do analiz USG [41]. Badania takie stanowią jedną z najszerzej stosowanych i najmniej inwazyjnych metod diagnostycznych stosowanych w medycynie.
Uzyskane w ich wyniku przestrzenne obrazy tkanek czy też narządów są cennym źródłem informacji o ich stanie. Z polilaktydu ze względu na jego dobre właściwości mechaniczne produkowane są także różnego rodzaju wyroby medyczne takie jak np. szwy chirurgiczne, klipsy, klamry itp.
Podsumowując można powiedzieć, że PLA jest bardzo ważnym i mającym wszechstronne zastosowanie materiałem w medycynie. W świetle przytoczonych powyżej właściwości polilaktydu i wynikających z nich zastosowań nie zadziwia również fakt, że PLA uznawany jest za najważniejszy polimer biodegradowalny dla tego typu aplikacji.
28