1
POLITECHNIKA WARSZAWSKA, WYDZIAŁ CHEMICZNY
Kierunek: TECHNOLOGIA CHEMICZNA,
Wiktor Kosiński
Biodegradowalne polimery do celów medycznych
Praca dyplomowa na stopień inżyniera
wykonana w Katedrze Chemii i Technologii Polimerów
Kierujący pracą: dr hab. inż. Wojciech Fabianowski
WARSZAWA 2015
2
………... ...
podpis promotora podpis autora
3
Oświadczenie autora pracy
Świadom odpowiedzialności prawnej oświadczam, że niniejsza praca dyplomowa nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. Oświadczam również, że przedstawiona praca nie była wcześniej przedmiotem procedur związanych z
uzyskaniem,tytułu,zawodowego,w,wyższej,uczelni.
,,, Oświadczam,,, że wyniki, ,zamieszczone, w, mojej,, pracy,,,,, dyplomowej zostały sfinansowane i wykonane z wykorzystaniem aparatury i urządzeń będących własnością Wydziału Chemicznego Politechniki Warszawskiej. Niniejsza praca dyplomowa jest utworem zbiorowym i jest własnością intelektualną Kierującego pracą, opiekuna naukowego oraz moją. Zobowiązuję się, że nie wykorzystam ani nie opublikuję wyników pracy bez zgody Kierującego pracą i Kierownika Jednostki Wydziału Chemicznego Politechniki Warszawskiej w której wykonano pracę.
Wiktor Kosiński
4
5 Pragnę złożyć wyrazy wdzięczności Kierującemu moją pracą dyplomową dr hab. inż.
Wojciechowi Fabianowskiemu, Opiekunowi naukowemu dr inż. Markowi Włostowskiemu, rodzinie i przyjaciołom oraz wszystkim innym, którzy przyczynili się do powstania niniejszej pracy.
6
7
Spis treści
Oświadczenie autora pracy ... 3
Spis treści... 7
STRESZCZENIE ... 9
ABSTRACT ... 11
Rozdział 1. Cel pracy ... 13
Rozdział 2. Wprowadzenie ... 15
Rozdział 3. Badania literaturowe ... 17
3. 1 Bicykliczne guanidyny – budowa i charakterystyka ... 17
3. 2 Konsekwencje wynikające z bicyklicznej struktury cząsteczki ... 18
3. 3 Otrzymywanie TBD i innych bicyklicznych guanidyn ... 20
3.4 Budowa, otrzymywanie oraz zastosowania biomedyczne polilaktydu. ... 25
3. 4. 1 Budowa łańcucha PLA. Polimeryzacja laktydu przy użyciu 1,5,7-Triazabicyklo[4.4.0]dek-5- enu... 25
3. 4. 2 Polilaktyd – właściwości oraz zastosowanie w medycynie ... 27
Rozdział 4. Wyniki własne i ich analiza ... 28
4.1. Oczekiwane produkty przeprowadzonych reakcji addycji-eliminacji ... 28
4.2 Otrzymywanie nukleofili - soli aminokwasów i TMG ... 34
4.3 Sygnały generowane przez użyte w reakcji reagenty... 37
4.4 Analiza widm FTIR przeprowadzonych reakcji ... 41
4. 4. 1 Analiza widma FTIR reakcji 1 (sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem) po 122h. ... 42
4. 4. 2 Analiza widma FTIR reakcji 2 (sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 1:1) po 60h. ... 43
4. 4. 3 Analiza widma FTIR reakcji 3 po 60 h (sarkozynianu 1,1,3,3- tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 2:1) po 60h. ... 43
4. 4. 4 Analiza widma FTIR reakcji 4 po 28 h (L-serynianu 1,1,3,3- tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 2:1)... 44
4. 4. 5 Analiza widma FTIR reakcji 5 (L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem 1:1) po 60h ... 45
4. 4. 6 Analiza widma FTIR reakcji 6 (soli L-alaniny i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny z L-laktydem 1:1) po 18 h. ... 46
Rozdział 5. Opis doświadczeń ... 47
5.1 Reakcje addycji-eliminacji soli 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny i aminokwasów z laktonami. .... 47
5.2 Próba wytrącenia izopropanolem osadu soli TMG i L-alaniny z jej roztworu w metanolu ... 50
8
Rozdział 6. Wnioski i podsumowanie ... 51
Załącznik 1. Bibliografia ... 53
Załącznik 2. Widma FTIR reakcji 1-6 ... 59
Widmo FTIR reakcji 1 (sarkozynianu 1,1,3,3–tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem) po 122h…….……….………….…59
Widmo FTIR reakcji 2 (sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 1:1) po 60 h………..60
Widmo FTIR reakcji 3 (sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 2:1) po 60 h………61
Widmo FTIR reakcji 4 (L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem 2:1) po 28 h……….………62
Widmo FTIR reakcji 5 (L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem 1:1) po 40 h……….………..63
Widmo FTIR reakcji 5 (L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem 1:1) po 60 h………...64
Widmo FTIR reakcji 6 (soli L-alaniny i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny z L-laktydem 1:1) po 18 h…..65
Załącznik 3. Wykaz stosowanych skrótów ... 66
Załącznik 4. Spis schematów ... 67
Załącznik 5. Spis tabel ... 67
Załącznik 6. Spis diagramów…….……….………..…………..67
9
STRESZCZENIE
Polilaktyd i inne polimery biodegradowalne są przedmiotem intensywnych badań, szczególnie w medycynie.
W części literaturowej tej pracy inżynierskiej omówiona została budowa oraz dokonano krótkiej charakterystyki bicyklicznych guanidyn. Przedstawiono również szereg metod ich otrzymywania oraz zwrócono uwagę na rozwój jaki dokonał się w syntezie tych dwupierścieniowych pochodnych iminomocznika. W dalszej części badań literaturowych opisano także syntezę polilaktydu przy użyciu bicyklicznej guanidyny - 1,5,7- triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu, będącego jej efektywnym organokatalizatorem. Omówiono również budowę, właściwości oraz zastosowanie polilaktydu w medycynie.
Badania własne dotyczyły otrzymywania nowych soli 1,1,3,3- tetrametylowodoroguanidyniowych odpowiednich dimerów aminokwas-lakton, gdzie obie te jednostki są połączone wiązaniem amidowym. W ramach pracy przeprowadzono szereg dwuetapowych syntez w których początkowo uzyskiwano sole wybranych aminokwasów (sarkozny, L-seryny, L-alaniny) i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny pełniących następnie rolę nukleofila w reakcji addycji-eliminacji przebiegającej z udziałem laktonu (D-pantolaktonu, L- laktydu). Analiza widm wykonanych w podczerwieni wykazały, że reakcje te mogą zachodzić prowadząc do oczekiwanych produktów.
W pracy zweryfikowano również hipotezę dotyczącą możliwości drugiej addycji- eliminacji w reakcjach soli aminokwasów i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny (sarkozynianu, L- serynianu) do L-laktydu, gdzie zastosowano dwukrotny nadmiar molowy nukleofila względem atakowanego przez niego pierścienia estru wewnętrznego i na podstawie widm FTIR stwierdzono, że proces ten nie zachodzi.
Na podstawie czasu trwania reakcji, który najwygodniej było odmierzać obserwując zanik silnego pasma drgania rozciągającego karbonylu laktonowego wyciągnięto również
wnioski na temat zdolności nukleofilowych soli 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny i zastosowanych aminokwasów. Najsilniejszym z nich okazała się sól L-alaniny i 1,1,3,3-
tetrametyloguanidyny, słabszym L-serynian tej zasady, a najmniej reaktywnym sarkozynian 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowy. Wykazano również, że dla tego samego nukleofila
Imię i nazwisko: Wiktor Kosiński
Temat pracy dyplomowej:
Biodegradowalne polimery do celów medycznych
Słowa kluczowe:
Sole 1,1,3,3-tetrametylowodoro- guanidyniowe, organokataliza, polilaktyd
Rodzaj dyplomu: inżynierski Katedra/
Katedra Chemii i Technologii Polimerów
Zakład dyplomujący:
Kierujący pracą: dr. hab. inż Wojciech Fabianowski Opiekun naukowy
pracy: dr. inż. Marek Włostowski
Data obrony:
10
(L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego) szybciej przebiega reakcja z udziałem L-laktydu niż D-pantolaktonu, co świadczy o większej reaktywności pierwszego
z wymienionych estrów wewnętrznych.
Na przykładzie roztworu L-alaniny i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny w metanolu
zauważono, że dodatek do takiego układu izopropanolu nie prowadzi do wytrącenia soli, a jedynie L-alaniny.
Otrzymane w ramach pracy nowe sole 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowe mogłyby być użyteczne w syntezie nie tylko samych dimerów aminokwas-lakton, ale również i innych ich pochodnych.
Reakcja sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem
.
O
O- O
H
OH
N O
TMGH+
Reakcja sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem O-
O NH2+
+ TMG
O-
O
NH . TMGH+
O O
OH O-
O NH
TMGH+ + .
O O
O
O O-
O NH
TMGH+ + .
O
O
OH O
N O
O- . TMGH+
O H
NH3+ O
O- + TMG HO
NH2 O
O- . TMGH+
Reakcja L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem
O O
O O
+ HO
NH2 O
O- . TMGH+ H O . TMGH+
-
OH OH
O O
O N
O
O H
NH3+ O
O- + TMG HO
NH2 O
O- . TMGH+
. TMGH+
O H
O
OH O-
OH NH
O
Reakcja L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem
O O
OH +
+ TMG . TMGH+
N H3 +
O-
O H2N
O-
O
. TMGH+
O
O
OH O
NH O
O- O
O
O O
+
Reakcja soli L-alaniny i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny z L-laktydem
. TMGH+
N H2
O-
O O
H
NH2 O
O- . TMGH+ O-
O NH2+
+ TMG
O-
O
NH . TMGH+
Schemat 1. Plan syntez
11
ABSTRACT
Polylactide and other biodegradable polymers are currently being the subject of intensive research, particularly in the area of medicine.
The theoretical part of this study discussed the structure engineering and provided a brief characterization of bicyclic guanidine. It also presented a number of methods of their preparation and the progress that has been made in the synthesis of these two- ring iminoureaderivatives. The synthesis of polylactide with a bicyclic guanidine - 1,5,7- triazabicyclo (4.4.0) dec-5-ene, which is its effective organocatalyst, has also been described in the following research literature. The paper also discusses the construction, the properties and the use of polylactide in medicine.
The paper is related to the preparation of novel salts of 1,1,3,3- tetramethylhydrogenguanidinium salt of relevant amino acid-lactone dimers, where both of these units are linked via an amide linkage. A series of two-step synthesis was carried out in which the salts of selected amino acids (sarcosine, L-serine, L-alanine) were
initially obtained and then 1,1,3,3-tetramethylguanidine performed the role of a nucleophile in the addition-elimination reaction involving the lactone (D-pantolactone,
L-lactide). The analysis carried out in the infrared spectra showed that these reactions may occur, leading to the expected products.
The study verified the hypothesis regarding the possibility of the occurrence of the second addition-elimination reactions of aminoacids salts and 1,1,3,3- tetramethylguanidine (sarcosinate, L-serinate) to L-lactide, where a two-fold molar excess relative to the nucleophile attacked the ring internal ester and based on FTIR spectra, and it was found that this process did not occur.
Based on the reaction time, which was most convenient to measure observing the disappearance of the strong band of the lactone carbonyl stretching vibration of the conclusions drawn on the nucleophilic ability of 1,1,3,3-tetramethylguanidine salt and
Imię i nazwisko: Wiktor Kosiński
Temat pracy dyplomowej:
Biodegradable polymer for medical purposes
Słowa kluczowe:
1,1-3,3-tetramethylhydrogen guanidinium salt, organocatalyst, polylactide
Rodzaj dyplomu: inżynierski Katedra/
Katedra Chemii i Technologii Polimerów
Zakład dyplomujący:
Kierujący pracą: dr. hab. inż Wojciech Fabianowski Opiekun naukowy
pracy: dr. inż. Marek Włostowski
Data obrony:
12 used aminoacids. The most potent of these was a salt of L-alanine and 1,1,3,3- tetramethylguanidine, L-serinate was weaker base, and the least reactive was 1,1,3,3- tetramethylhydrogenguanidinium sarcosinate. It is also shown that for the same nucleophile (1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium L-serinate) faster is the reaction involving L-lactide than D-pantolactone, which shows higher reactivity of said first internal esters.
For example, a solution of L-alanine and 1,1,3,3-tetramethylguanidine in methanol noted that the addition of isopropanol to such an arrangement does not
lead to precipitation of the salt and only L-alanine.
The novel salts of 1,1,3,3-tetramethylguanidine obtained within the scope of this work can be useful in the synthesis of not only the aminoacid-lactone dimers, but also other derivatives thereof.
.
O
O- O
H
OH
N O
TMGH+
O-
O NH2+
+ TMG
O-
O
NH . TMGH+
O O
OH O-
O NH
TMGH+ + .
O O
O
O O-
O NH
TMGH+
.
+
O
O
OH O
N O
O- . TMGH+
O H
NH3+ O
O- + TMG HO NH2
O
O- . TMGH+
The reaction of 1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium L-serinate with L-lactide
O O
O O
+ HO NH2
O
O- . TMGH+ H . TMGH+
O-
OH OH
O O
O N
O
O H
NH3+ O
O- + TMG HO NH2
O
O- . TMGH+
. TMGH+
O H
O
OH O-
OH NH
O O
O OH
+
+ TMG . TMGH+
N H3 +
O-
O H2N
O-
O
. TMGH+
O
O
OH O
NH O
O- O
O
O O
+
The reaction of 1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium sarcosinate with D-pantolactone
The reaction of 1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium sarcosinate with L-lactide
The reaction of 1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium L-alaninate with L-lactide The reaction of 1,1,3,3-tetramethylhydrogenguanidinium L-serinate with D-pantolactone
. TMGH+ N
H2
O-
O O
H
NH2 O
O- . TMGH+ O-
O NH2+
+ TMG
O-
O
NH . TMGH+
Scheme 1. Synthesis Plan
13
Rozdział 1. Cel pracy
Celem mojej pracy inżynierskiej było sprawdzenie czy sole 1,1,3,3- tetrametyloguanidyny i wybranych aminokwasów (sarkozyny, L-seryny, L-alaniny) mogą
prowadzić do otwarcia pierścienia estru wewnętrznego (D-pantolaktonu, L-laktydu), a w efekcie do powstania soli 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowych odpowiednich
dimerów aminokwas-lakton połączonych wiązaniem amidowym. Badania takie poza aspektem dotyczącym zbadania możliwości syntezy nowych związków chemicznych pozwolą ocenić zdolności nukleofilowe soli 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowych użytych w reakcji aminokwasów.
1,1,3,3-tetrametylogunidyna (TMG) jest reagentem znanym ze swych własności zasadowych (pKa = 23,3 w acetonitrylu) [1] i w związku z tym wykorzystywanym do
deprotonacji szerokiego arsenału związków chemicznych. Generuje karbaniony z nitrozwiązków [2], [3], [4] oraz cyjanopochodnych [5], [6], [7] czy też oksoaniony z alkoholi i fenoli [8], [9]. Ponadto związek ten znalazł zastosowanie min. w reakcjach
Michaela [10], Wittiga-Hornera [11]. Jednym z bardziej interesujących kierunków zastosowań TMG jest również aktywacja grupy aminowej w aminokwasach. Reakcje soli 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny i takich aminokwasów jak kwas L-glutaminowy, L- fenyloalanina, L-lizyna czy też kwasu 6-aminoheksanowy z D- oraz L-pantolaktonem opisano niedawno w literaturze [12]. Natomiast w ramach niniejszej pracy przeprowadziłem nowe syntezy z solami 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowymi sarkozyny, L-seryny, L- alaniny i jako laktonu (poza D-pantolaktonem) dodatkowo użyłem L-laktydu.
Substratami wykorzystanymi przeze mnie w syntezie były: 1,1,3,3- tetrametyloguanidyna, wybrany aminokwas (sarkozyna, L-seryna, L-alanina) oraz lakton (L-laktyd, D-pantolakton), a jako rozpuszczalnika użyłem metanolu.
Plan syntez przeprowadzonych przeze mnie w ramach laboratorium dyplomowego przedstawiony jest na następnej stronie - Schemat 1
14 Reakcja sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem
.
O
O- O
H
OH
N O
TMGH+
Reakcja sarkozynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem
O-
O NH2+
+ TMG
O-
O
NH
.
TMGH+O O
OH O-
O NH
TMGH+ +
.
O O
O
O O-
O NH
TMGH+ +
.
O
O
OH O
N O
O-
.
TMGH+O H
NH3+ O
O- + TMG HO
NH2 O
O-
.
TMGH+Reakcja L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z L-laktydem
O O
O O
+ HO
NH2 O
O-
.
TMGH+ H O.
TMGH+-
OH OH
O O
O N
O
O H
NH3+ O
O- + TMG HO
NH2 O
O-
.
TMGH+.
TMGH+O H
O
OH O-
OH NH
O
Reakcji L-serynianu 1,1,3,3-tetrametylowodoroguanidyniowego z D-pantolaktonem
O O
OH +
+ TMG
.
TMGH+N H3 +
O-
O H2N
O-
O
.
TMGH+O
O
OH O
NH O
O- O
O
O O
+
Reakcja soli L-alaniny i 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny z L-laktydem
.
TMGH+N H2
O-
O O
H
NH2 O
O-
.
TMGH+ O-O NH2+
+ TMG
O-
O
NH
.
TMGH+Schemat 1. Plan syntez
15
Rozdział 2. Wprowadzenie
Polimery, a także materiały powstałe na ich bazie bardzo często posiadają unikatowe właściwości co sprawia, że bardzo ciężko jest je zastąpić, znaleźć dla nich jakąś alternatywę.
Zwykle nie zdajemy sobie sprawy, że z przedmiotami z nich wykonanymi spotykamy się na co dzień i bardzo ciężko byłoby nam sobie bez nich poradzić. Niekiedy produkty chemiczne posiadające je w swoim składzie dotykają bardzo ważnych dla naszego życia dziedzin, takich jak medycyna. Jeśli wchodzą w skład artkułów leczniczych, leków to mogą decydować nie tylko o naszym zdrowiu, ale nawet i życiu. W obrębie związków wielkocząsteczkowych ważną grupę stanowią, takie które ulegają procesom degradacji [13]
materiału polimerowego pod wpływem działania żywych komórek (biodegradacji) [14].
Niewątpliwie najważniejszym z nich jest polilaktyd. Polimer ten często bywa nazywany
„podwójnie zielonym” z racji tego, że nie tylko ulega biodegradacji, ale i może być
otrzymywany z surowców odnawialnych [15]. O ogromnym zainteresowaniu związanym z nim świadczy zarówno stale rosnąca liczba publikacji naukowych [16], realna produkcja,
a także analizy i prognozy ekonomiczne dotyczące jej wartości [17]. Synteza tylko jego samego stanowi ilościowo 40% całości rynku polimerów ulegających procesom biodegradacji [13]. Według danych instytutu Nova w Hürth (Niemcy) zajmującego się między innymi analizami ekonomicznymi na potrzeby rynku, w najbliższym czasie prognozowany jest trend wzrostowy w produkcji tego polimeru i do 2020 ma ona wzrosnąć blisko czterokrotnie w stosunku do roku 2011 [17].
Wykres 1. Globalna produkcja polilaktydu z prognozą do 2020 roku [17].
16 Bardzo dynamicznie rozwijającym się obszarem zastosowań polilaktydu jest min.
medycyna. Ocenia się, że blisko 50 % prac badawczych z ostatnich lat dotyczących tego związku wielkocząsteczkowego było prowadzonych dla tego typu potrzeb [16]. Szczególne właściwości polilaktydu takie jak wysoka biokompatybilność i biozgodność [18] sprawiły, iż polimer ten stał się także obiektem zainteresowania szeregu ważnych dziedzin nauki związanych ze zdrowiem i życiem człowieka: inżynierii biomedycznej, medycyna regeneracyjnej i rekonstrukcyjnej, czy też farmacji. Ewentualne produkty rozkładu poli-L- laktydu takie jak np. kwas L(+)-mlekowy są nietoksyczne, gdyż są naturalnie występującymi
produktami przemian metabolicznych odbywających się głownie w tkance mięśniowej.
Z polimeru tego produkowane są bardzo różne wyroby medyczne takie jak np. nici, klipsy, klamry chirurgiczne czy też dentystyczne i ortopedyczne implanty. Prowadzone są również badania nad systemami kontrolowanego dozowania w czasie substancji biologicznie czynnych (np. leków) oraz rekonstrukcji tkanek.
Głównym ograniczeniem w szerszym wykorzystaniem PLA w medycynie jest obecność w polimerze zanieczyszczeń. Ich występowanie związane jest z tym, że główne metody polimeryzacji w dużej skali stosują katalizatory metaliczne. Bardzo często są to związki metali ciężkich takie jak kowalencyjne alkoholany i/lub karboksylany metali wielowartościowych (np. La, Sn, Ti, Y, ) [16]. Z powyższych powodów badacze starają się odnaleźć alternatywne rozwiązania, które zapewniłyby produktowi wymaganą wysoką jakość. Tor ich działania jest dwutorowy. Z jednej strony poszukiwane są sposoby oczyszczania surowego polimeru, a z drugiej prowadzi się badania nad otrzymywaniem katalizatorów nie zawierających metali. Operacje oczyszczania produktu oprócz tego, że
automatycznie powodują zwiększenie ilości czynności niezbędnych do jego otrzymania, są czasochłonne oraz wymagają wielokrotnego powtórzenia. Z całkiem niedawno
opublikowanego artykułu [19] wynika, że jedynie zadowalająco niski poziom stężenia metalu (cyny) uzyskano dopiero po 3-4 krotnym powtórzeniu tej czynności. Dodatkowo ostateczne i wiążące wyniki eksperymentu miały dopiero potwierdzić dalsze badania toksykologiczne.
Jeśli chodzi o druga grupę rozwiązań to obecnie nie widać przełomu w tym aspekcie.
W ostatnim czasie odkryto co prawda szereg związków organicznych mogących spełniać rolę katalizatora w syntezie polilaktydu. Najbardziej obiecującymi pod tym względem wydają się być bicykliczne guanidyny. Jednak otrzymywaniu polilaktydu w oparciu o nie brak uzasadnienia ekonomicznego, są to niestety związki bardzo kosztowne. Poza tym ich praktyczne wykorzystanie często uniemożliwiają wykazywane własności np. żrące (TBD).
Z wyżej wymienionych powodów badania nad otrzymywaniem nowych katalizatorów organicznych do syntezy polilaktydu nadal pozostają aktualne.
Podsumowując można powiedzieć, że PLA jest bardzo ważnym i perspektywicznym
materiałem w medycynie. W świetle przytoczonych powyżej właściwości polilaktydu i wynikających z nich zastosowań nie zadziwia również fakt, że polimer ten bywa nazywany
tworzywem sztucznym XXI wieku [16].
17
Rozdział 3. Badania literaturowe
3. 1 Bicykliczne guanidyny – budowa i charakterystyka
węglowodorowymi (mogącymi zawierać podstawniki w różnych pozycjach) przyłączonymi do obydwóch azotów wspomnianej grupy -NII-C=NI-. Atom ten pełni ważną rolę gdyż tworząc strukturę dwupierścieniową nadaje cząsteczkom bicyklicznych guanidyn i ich nie obojętnych elektrycznie pochodnych (anionów guanidynianowych, kationów guanidyniowych) sztywność, a w związku z tym zdefiniowaną budowę przestrzenną (właściwości steryczne).
N
H2 NH2 NH
N N
NH
1,1,3,3-tetrametyloguanidyna Guanidyna
Schemat 3. Przykłady acyklicznych guanidyn.
W konsekwencji odpowiada również za właściwości elektroniczne (projekcje orbitali p azotu grupy amidynowej, dystrybucje ładunku w cząsteczce). Stanowi to kontrast w stosunku do pochodnych acyklicznych np. iminomocznika czy 1,1,3,3- tetrametyloguanidyny, które nie wykazują takich cech.
struktura chemiczna nomenklatura von Baeyer'a nomenklatura IUPAC'a Skrót (od nazwy von Baeyer'a) {m,n}
N N N H
1,4,6-Triaza-bicyklo [3.3.0]okt-4-en
2,3,5,6-Tetrahydro-
1H-imidazo[1,2-a]imidazol TBO {5,5}
N H
N
N 1,5,7-Triaza-bicyklo [4.3.0]non-6-en
2,3,5,6,7,8- Heksahydroimidazo[1,2-
a]pirymidyna
TBN {6,5}
N N H
N
1,5,7-Triaza-bicyklo [4.4.0]dek-5-en
1,3,4,6,7,8-Heksahydro-2H-
pirymido[1,2-a]pirymidyna TBD {6,6}
Tabela 1. Najczęściej spotykane bicykliczne guanidyny. Podano nazwy związków zgodnie z wytycznymi IUPAC’u oraz coraz częściej stosowaną nomenklaturą von Baeyer'a [20].
Bicykliczne guanidyny są dwupierścieniowymi pochodnymi iminomocznika. Związki te charakteryzują się niezwykle złożoną chemią, którą dodatkowo rozszerza jeszcze dodatkowo zdolność do tworzenia soli [21].
Oprócz elektrycznie obojętnych molekuł te dwupierścieniowe pochodne iminomocznikowe mogą występować bowiem w postaci jednododatnich kationów guanidyniowych oraz jednoujemnych anionów guanidynianowych. Kluczowym elementem obecnym w ich strukturze jest trzeciorzędowy atom azotu (NIII) związany kowalencyjnie zarówno z węglem grupy amidynowej jak i dwoma łańcuchami węglowodorowymi (mogącymi zawierać podstawniki w różnych pozycjach) przyłączonymi do atomów azotu wspomnianej grupy - N(II)-C=N(I)-. Pełni on ważną rolę gdyż generując strukturę dwupierścieniową nadaje cząsteczkom bicyklicznych guanidyn i ich nie obojętnych elektrycznie pochodnych (anionów guanidynianowych, kationów guanidyniowych).
m - 3(H2C) (CH2)n - 3
R N
N N
element amidynowy
II I III
Schemat 2. Ogólny wzór budowy {m,n} - bicyklicznej guanidyny.
Litera „m” określa rozmiar pierścienia nasyconego, natomiast
„n” zawierającego wiązanie C=N.
Zgodnie z tym schematem opisywano guanidyny w całej pracy.
18
3. 2 Konsekwencje wynikające z bicyklicznej struktury cząsteczki
Charakterystyczną cechą bicyklicznych guanidyn występujących w formie zjonizowanej jest zdolność do efektywnego rozkładu ładunku w obrębie całej cząsteczki [21]. Może być on zarówno ujemny (aniony w guanidynianach), jak i dodatni (kationy guanidyniowe). W prostym opisie orbitali wynikałoby to jedynie ze stopnia nakładania się pary elektronowej trzeciorzędowego nieamidynowego atomu azotu (NIII) na pusty orbital p atomu węgla o hybrydyzacji sp2 stanowiącego centrum jednostki CN3. Jednak w przypadku dwupierścieniowych pochodnych guanidyny występuje również efekt rezonansu.
Ograniczenie liczby podstawników przy atomie azotu (NIII) poprzez wbudowanie ich w sztywną strukturę pierścienia generuje sprzyjające rezonansowi ustawienie jego orbitalu p z parą elektronową względem orbitali p amidynowej jednostki CN2 dzięki czemu orbitale p wszystkich czterech atomów mogą się na siebie nakładać i delokalizacja może efektywnie
zachodzić. Stanowi to kontrast w stosunku do acyklicznych pochodnych guanidyn w przypadku których oddziaływania steryczne odgrywają decydującą role często sprzyjając
prostopadłemu przemieszczaniu się podstawników przy trzeciorzędowym azocie NIII w stosunku do części amidynowej jednostki CN2 (patrz wzór ogólny bicyklicznych
guanidyn) co utrudnia rozszerzenie delokalizacji na wszystkie cztery atomy.
N N N
-
N
N N C-
: :
N N
N C-
+
C- N N
N
+
R N N
N H
:
+
+
R H
N N
N N
N R
N H
:
: +
R H
N N N R
N
N N + H+ - H
+
bicykliczne guanidyny
sole guanidyniowe sole guanidynianowe
Schemat 4. Chemia dwupierścieniowych pochodnych iminomocznika. Bicykliczne guanidyny i ich sole – guanidyniowe, guanidynianowe. W przypadku soli uwzględniono struktury rezonansowe.
Bicykliczna struktura ogranicza liczbę podstawników przy atomie azotu (NIII) gdyż zostają one wbudowane w pierścień generując sztywną strukturę, która ogranicza
„rotacyjną wolność” wiązania C-N. Nie ma także możliwości izomeryzacji wokół wiązania podwójnego C=N. Dla tetrapodstawionych pochodnych guanidyny (acyklicznych, bicyklicznych) podstawniki są zablokowane w konformacjach E-anti, definiując specyficzną orientacje wiązań N-H.
19
R'
R' H
R R
N N N
R' R'
H
R R
N
N N
R'
R R
H N
N N
R' R' R'
H
R R
N
N N
H N
N N
Eanti
Eanti Esyn Zanti Zsyn
Schemat 5. Porównanie orientacji podstawników przy atomach azotu w tetrapodstawionych guanidynach bicyklicznych i acyklicznych.
Rozmiar pierścienia wpływając na jego geometrię decyduje o projekcji granicznych orbitali p atomów azotu w grupie amidynowej. Jest to kolejna różnica w odniesieniu do acyklicznych guanidyn gdzie objętość podstawników przy atomach azotu silnie wpływa na kierunek projekcji sprzyjając tworzeniu ,,ust” amidynowych co pokazano na poniższym rysunku. Pierścienie o różnych rozmiarach różnią się ograniczeniami przestrzennymi, a to wpływa na ich zdolność do wchodzenia w reakcje.
N N N
N
N N
R' R'
R R
N N N
Schemat 6. Porównanie projekcji orbitalów p azotu grupy amidynowej w guanidynie acyklicznej z {5,5}, {6,6} – bicyklicznymi guanidynami.
20
3. 3 Otrzymywanie TBD i innych bicyklicznych guanidyn
Pierwsze opublikowane metody syntezy bicyklicznych guanidyn kumulowały w sobie szereg wad. Za wymowny przykład może tu posłużyć wieloetapowa synteza opisana
przez A. F. Mckay’a i M. E. Kreling w publikacji z 1957 roku
* Przy otrzymywaniu TBO w czwartym etapie zamiast etanolu wykorzystano chloroform.
** Przy otrzymywaniu TBO w ostatnim etapie nVII / nKOH = 0,5 / 1,18; KOH było więc w nadmiarze.
Schemat 7. Szlak syntez {m, n} - bicyklicznych guanidyn przeprowadzonych przez A. F.
McKay’a. Pogrubionymi cyframi rzymskimi oznaczono kolejne reagenty zaś arabskim etapy syntezy. Opracowano na podstawie [22], [23], [24], [25], [26].
Siedem etapów reakcyjnych obowiązuje jedynie przy otrzymywaniu bicyklicznych guanidyn nie zawierających pierścienia pięcioelementowego z wiązaniem podwójnym - C=N-. W przypadku syntezy takich związków jak 1,4,6-Triaza-bicyklo[3.3.0]okt-4-en
(TBO) czy 1,5,7-Triaza-bicyklo[4.3.0]non-6-en (TBN) A. F. McKay skorzystał z komercyjnie dostępnego etylenotiomocznika i dzięki temu skrócił syntezę rozpoczynając
ją od etapu trzeciego. W pierwszym etapie CS2 przyłącza się do diaminy (I) i w rezultacie otrzymujemy sól wewnętrzną (II). W podwyższonej temperaturze ulega ona cyklizacji do tiomocznika (III), a temu procesowi towarzyszy emisja siarkowodoru. Reakcja cyklicznego tiomocznika (III) z jodkiem metylu w metanolu prowadzi do rozerwania wiązania podwójnego C=S, przyłączenia do atomu siarki grupy metylowej i utworzenia odpowiedniej soli jodkowej (IV). Produkt poprzedniej reakcji (IV) reaguje z aminoalkoholem co prowadzi
n - 3 S- S N
H3 + NH
6.) SOCl2
(w CHCl3) 7.) 2 KOH**
(w CH3OH) - 2 KCl
N
H2 NH2 n - 3
CH2 S
N
H NH
n - 3
n - 3 S
CH2 N H
2 +
NH
2+
CH3
+ I-
n - 3 N+
CH2 N H
2 +
NH
2+
H OH
+ I- m - 3
n - 3 N
CH2 N H
2 +
NH
2+
OH
+
m - 3 Cl-
n - 3 N
CH2 N H
2 +
NH
2+
Cl
+
m - 3 Cl-
1.) CS2
3.) CHI3
(w CH3OH)
5.) a). IRA 400 resin (amberlit) - separacja I -
b) zakwaszenie HCl (rozp. C2H5OH)
n - 3 C
H2
H N
N N
CH2 m - 3
2.) Q - H2S
N H2 OH
m - 3
- CH3SH 4.)
(rozp. C2H5OH)*
I II
III
IV
V VII VI
VIII
H H
21 do zastąpienia grupy sulfidowej (-SCH3) przez -NH-alkohol i w konsekwencji powstania (V). Procesowi towarzyszy emisja metanotiolu. W kolejnym etapie następuje separacja jonów jodkowych w kolumnie z żywicą jonowymienną (IRA 400 resin) i po późniejszym
zakwaszeniu HCl powstaje sól chlorkowa (VI). Następna w kolejności reakcja z SOCl2
w CHCl3 prowadzi do chlorowania grupy hydroksylowej (VI) i powstania dichloropochodnej (VII). Działając na nią zasadą potasową otrzymujemy bicykliczną guanidynę (VIII) oraz dwa równoważnikowe w stosunku do użytego KOH mole chlorku potasu. Znaczna liczba etapów reakcyjnych oraz konieczność przeprowadzenia procesów oczyszczania (lub ich kombinacji) poszczególnych produktów pośrednich uczyniła metodę McKay’a niezwykle długotrwałą, żmudną, energochłonną i przez to kosztowną. Należy zwrócić również uwagę na charakter reagentów biorących udział w tym szlaku – Tabela 2 [27]. Wśród nich szczególnie niebezpieczne są łatwo rozprzestrzeniające się chemikalia:
lotne ciecze (SOCl2, CH3I, CS2, CHCl3, CH3OH), gazy (J2 z fotolizy CH3I [28], HCl, H2S, CH3SH). Warto wspomnieć w tym miejscu, że pomimo licznych wad metoda ta cechowała się pewną uniwersalnością, gdyż umożliwiała syntezę TBO, TBN, TBD oraz innych mniej znanych bicyklicznych guanidyn (n = 6, m = 5 oraz n = 7, m = 5). Ponadto stała się punktem wyjścia dla kolejnych pokoleń badaczy. Trudności w otrzymywaniu bicyklicznych guanidyn wspomnianą metodą hamowały rozwój chemii i realne wykorzystanie tych ciekawych i pożytecznych z punktu widzenia syntezy związków. Bicykliczne guanidyny przez lata pozostawały więc jedynie ciekawostką akademicką. Obecnie udało się już osiągnąć znaczny postęp w syntezie tych związków. Poniżej przedstawiono najpopularniejsze metody otrzymywania 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu i innych mniej istotnych dwupierścieniowych pochodnych iminomocznika.
Tabela 2. Wartości stężeń w powietrzu toksycznych gazów [mg/m3] odpowiadających IDLH (ang.
Immediately Dangerous To Life or Health), czyli bezpośredniemu zagrożeniu dla zdrowia i życia lub w przypadku chlorku tionylu powodujących „ciężkie skutki toksyczne”. Gwiazdką oznaczono substancje potencjalnie rakotwórcze.
Jedyną z najwygodniejszych metod syntezy bicyklicznych guanidyn zawarto w patencie z 1986 autorstwa Richarda A'court (schemat 8) [29]. Opisano w nim metodę
otrzymywania bicyklicznych guanidyn w reakcjach disiarczku węgla z bis(2- aminoetylo)aminą oraz bis(3-aminopropylo)aminą do odpowiednio TBO (56,7%) oraz TBD (86%) z dodatkiem kwasu p-toluenosulfonowego oraz przy zastosowaniu ksylenu jako
nazwa i wzór substancji stężenie w powietrzu [mg/m3]
jod (I2) 20,76
chlorowodór (HCl) 74,5
chlorek tionylu (SOCl2) 100
siarkowodór (H2S) 140
metanotiol (CH3SH) 295,5 jodek metylu (CH3I)* 580 disiarczek węgla (CS2) 1555
chloroform (CHCl3)* 2440
metanol (CH3OH) 7860
22 rozpuszczalnika. Ostatnio udało się również rozszerzyć metodę tą do syntezy TBN (85%) [30] jako produktu reakcji N-(2-aminoetylo)-1,3-propanodiaminy z disiarczkiem węgla w p- ksylenie. Formowanie bicyklicznej guanidyny rozpoczyna się od utworzenia soli wewnętrznej z disiarczku węgla oraz bis(3-aminopropylo)aminy. Sól ta następnie ulega dwóm procesom cyklizacji, a każdemu z nich towarzyszy emisja jednej cząsteczki siarkowodoru. Przy czym należy zaznaczyć, że najpierw następuje formowanie pierścienia nie zawierającego wiązanie podwójnego -C=N-, a dopiero potem zawierającego to wiązanie co prowadzi już bezpośrednio do bicyklicznej guanidyny . Wszystkim trzem wymienionym reakcjom towarzyszy wydzielenie dwóch równoważnikowych w stosunku do użytego disiarczku węgla moli silnie toksycznego siarkowodoru.
N
H2 N
H
NH2
m - 3 n - 3 m - 3 n - 3 n - 3
C H2
H N
N N
CH2 m - 3
CH2 S N
H N NH2
m - 3 n - 3
CS2 - H2S - H2S
H S
S-
H N H
N+ NH2
Schemat 8. Synteza {m, n} - bicyklicznych guanidyn opracowana przez Richarda A'Court.
Wiele bicyklicznych guanidyn w tym TBD [31] można otrzymywać bezpośrednio z ich soli guanidyniowych (metanosulfonianów, chlorowodorków, węglanów) poprzez ich
reakcje z równoważnikowymi ilościami molowymi metanolanu sodu lub potasu.
Kluczowym elementem jest tutaj wydajna synteza soli. W podwyższonej temperaturze z węglanu guanidyny, cyjanoguanidyny, cyjanoamidu w obecności kwasu
metanosulfonowego oraz bis(3-aminopropylo)aminy uzyskuje się metanosulfonian TBD.
Natomiast zarówno węglany jak i chlorowodorki TBD można otrzymać ogrzewając odpowiednią sól iminomocznika (węglan lub chlorowodorek) z bis(3-aminopropylo)aminą.
150 o C, 7 - 9 h
N H2
NH NH2
Cl
. H + N
N H
N
Cl
. H - NH3
N N H - NaCl N - CH3OH N
H2 N NH2
H NaOCH3
Schemat 9. Otrzymywanie TBD z chlorowodorku guanidyny i bis(3-aminopropylo)aminy.
Solą TBD, którą udało się otrzymać z największą jak dotąd wydajnością jest chlorowodorek tej zasady [32]. W pierwszym etapie ogrzewamy (150 °C, 7 - 9 h) zmieszany w stosunku molowym 1:1 chlorowodorek guanidyniowy (0,1 mol) z bis(3- aminopropylo)aminą czemu towarzyszy wydzielenie się amoniaku. Otrzymany chlorowodorek TBD schładzamy do temperatury 60 - 70 °C i rozpuszczamy w odpowiedniej ilości metanolu (30 ml metanolu - 0,1 mola chlorowodorku guanidyny), a następnie
23 działamy CH3ONa (w metanolu) w wyniku czego otrzymujemy TBD i NaCl. W kolejnym kroku odparowujemy metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahujemy chlorkiem metylenu i odfiltrowujemy chlorek sodu. Ostatecznie chlorek metylenu usuwamy najpierw na wyparce, a potem pod próżnią ( < 5 Torr, 1-3 h) w 90 °C. W rezultacie otrzymujemy TBD z wydajnością rzędu 93 % oraz czystością rzędu 95-97% (schemat 9).
Konkurencyjnymi pod względem wydajności są metody wykorzystujące cykliczne pochodne mocznikowe [33]. Poniżej przedstawiono jedną z nich. W pierwszym etapie prowadzimy w 130 °C reakcje pomiędzy bis(3-aminopropylo)aminą i węglanem dimetylu (zmieszanymi w stosunku molowym 1:1) w obecności katalitycznych ilości TBD (n(CH₃O)₂C=O/nTBD = 80/3.8). Reakcje prowadzimy w układzie zaopatrzonym w chłodnicę zwrotną, aparat do destylacji oraz pod azotem. W następnej kolejności oddestylowujemy
metanol. Uzyskany N-(3-aminopropylo)-N,N’-trimetylenomocznik ogrzewamy (230 °C) w kondensatorze pary i pod azotem oraz w odpowiedniej ilości triglyme (36 g triglyme – 5,6 g
pochodnej mocznikowej) co prowadzi doTBD z wydajnością rzędu 94 %.
N
H2 N NH2
H CH3
C H3
O O
O +
1. 130 o C, TBD 2. - CH3OH (destylacja) 3. 230 o C, 56 h, triglyme
N
N H
N
O O O
O = triglyme
Schemat 10. Otrzymywanie TBD z węglanu dimetylu i bis(3-aminopropylo)aminy
Istnieje jeszcze jeden sposób wydajnego otrzymywania 1,5,7- triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu przebiegający tym razem z użyciem pochodnych tiomocznikowych [34]. Proces prowadzi się pod azotem w kolbie czteroszyjnej zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne z (lejkiem teflonowym umożliwiającym bezpieczne wprowadzanie reagentów), czujnik temperatury, oraz chłodnicę. Suchy azot przepływa przez kolbę, chłodnicę, oraz „pułapkę” z 20% roztworem zasady sodowej. W pierwszym etapie prowadzimy reakcje pomiędzy heksaetoksylanem bisfenolu A, a bis(3- aminopropylo)aminą w 115 °C. W tym czasie przepływ azotu jest na niskim poziomie ponieważ reakcji towarzyszy emisja obojętnego gazu. Następnie przez teflonowy lejek przez 2h dodajemy disiarczek węgla w karbitolu butylu. Potem przez 15 min wkraplamy DOWANOL PnB (eter n-butylowy glikolu propelynowego), i ogrzewamy mieszaninę do
225 °C, aż przereaguje całkowicie tiomocznik. W rezultacie otrzymujemy czyste TBD z wydajnościami rzędu 80 % - 95%.
24
N
H2 N NH2
H
1. ogrzewanie z heksaetoksylanem bisfenolu A w 115 oC
2. 2h wkraplanie CS2 w karbitolu butylu 3. 15 min wkraplanie DOWANOLU PnB 4. ogrzanie do 225 oC
N N H
N
DOWANOL PnB = karbitol butylu = H3C O
O OH
H H
O O
Schemat 11. Otrzymywanie TBD z bis(3-aminopropylo)aminy i heksaetoksylanu bisfenolu A.
Podsumowując opracowano wiele różnych wydajnych metod umożliwiających otrzymywanie 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu i innych bicyklicznych guanidyn. W tej dyscyplinie odniesiono istotny postęp gdyż udało się podnieść wydajność TBD z 25,6 % [22] (McKay) do ponad 94% (metody z cyklicznymi mocznikami, tiomocznikami). Udało się zredukować proces otrzymywania TBD do 1-2 etapów reakcyjnych, a przez to zmniejszyć uciążliwość syntezy dla środowiska (nie operujemy takim arsenałem reagentów jak McKay) oraz zwiększyć bezpieczeństwo jej prowadzenia. Spośród wspomnianych metod najbardziej wydajnymi wydają się być te, które wykorzystują pochodne mocznikowe i sole (chlorowodorek TBD). Przy czym należy zauważyć, że ostatnia z przedstawionych metod (z cyklicznymi tiomocznikami) pozwala uzyskać produkt wolny od zanieczyszczeń.
Jednak tak naprawdę o wyborze metody decyduje typ reagenta którym dysponujemy. W opisanych sposobach można te dostrzec pewne nawiązania do metody McKaya. Przykładem mogłaby tu być reakcja chlorowodorkiem TBD gdzie podobnie jak u McKaya ostatnim etapem jest reakcja alkoholanów z chloropochodnymi, czy też reakcje triamin z disiarczkiem węgla (McKay użył diamin). Wartym uwagi jest fakt, że metoda ta pozwala otrzymać TBN z największą wydajnością (85%) oraz wymaga najmniejszych nakładów finansowych, gdyż drugim reagentem wobec bis(3-aminopropylo)aminy jest tani rozpuszczalnik - disiarczek węgla. Wadą tej metody jest jednak konieczność zagospodarowania znacznej ilości czasu [30]. Pod względem wygody jest to jednak najlepsza metoda bo jednoetapowa. Oprócz wspomnianych sposobów należy zaznaczyć, ze niekiedy możliwe jest otrzymywanie jednej bicyklicznej guanidyny z drugiej. Przykładowo w ponad ośmiokrotnym nadmiarze molowym węglanu dimetylu otrzymuje się z TBD ze znacznymi wydajnościami 7-metylo- 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu (88,4%, 97 - 98°C; 7 h) [35]. Kluczowym związkiem dla syntezy 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu jest bis(3-aminopropylo)amina. Wszystkie stosowanie obecnie sposoby otrzymywania TBD w pierwszym etapie bazują na reakcjach tej triaminy z odpowiednimi reagentami (disiarczkiem węgla, chlorowodorkiem guanidyny, węglanem dimetylu, heksaetoksylanem bisfenolu A).
25
3.4 Budowa, otrzymywanie oraz zastosowania biomedyczne polilaktydu.
3. 4. 1 Budowa łańcucha PLA. Polimeryzacja laktydu przy użyciu 1,5,7- Triazabicyklo[4.4.0]dek-5-enu.
Polilaktyd to polimer biodegradowalny, który pod względem budowy chemicznej można zaklasyfikować do poliestrów alifatycznych. Jego łańcuch zbudowany jest z tych samych jednostek powtarzalnych o przedstawionej poniżej wzorze:
C C CH3
C O
O H
Schemat 12. Budowa jednostki powtarzalnej PLA
Jednym z najaktywniejszych znanych obecnie organokatalizatorów syntezy PLA jest bicykliczna guanidyna - 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-en. O jej reaktywności świadczy między innymi bardzo wysoka wartość TOF-u (turnover frequency) [36] czyli współczynnika częstotliwości cykli katalitycznych, która została osiągnięta w procesie ROP laktydu przy zastosowaniu TBD jako katalizatora. Parametr ten określa liczbę moli substratu reagującego w jednostce czasu w przeliczeniu na mol katalizatora i w ten sposób pozwala na ich porównanie. Im większa jest jego wartość tym dany katalizator jest efektywniejszy.
W polimeryzacji laktydu prowadzonej w środowisku THF w obecności alkoholu benzylowego jako inicjatora i temperaturze pokojowej przy zaledwie 0,1 % TBD wartość
TOF-u wyniosła 80 s-1 [37]. Oznacza to, ze w ciągu jednej sekundy cząsteczka TBD jest w stanie przedłużyć łańcuch polimeru o kolejne 80 jednostek powtarzalnych kosztem 80
pierścieni laktydowych. Porównywalna reaktywnością charakteryzują się jedynie najaktywniejsze katalizatory metaliczne polimeryzacji łańcuchowej ROP laktydu [37] np.
kompleksy koordynacyjne wapnia [38]. Przy łagodnych warunkach prowadzenia procesu (temperatura pokojowa) uzyskuje się produkt o dobrej charakterystyce: znacznym ciężarze cząsteczkowym (Mn=63,000) [39], jego wąskim statystycznym rozrzucie (PDI=1.11) [39]
i z wysokimi wydajnościami rzędu 99 % [37].
Zdolność 1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dek-5-enu do efektywnej organokatalizy w syntezie polilaktydu stała się przedmiotem prac badawczych naukowców na całym świecie;
podejmowano próby jej uzasadnienia. Jedną z charakterystycznych cech tej bicyklicznej guanidyny jest silna zasadowość. Przeprowadzono eksperyment, w którym zestawiono ze sobą organokatalizatory PLA o porównywalnej zasadowości w tetrahydrofuranie tzn. TBD (TBDH+, pKa = 26), MTBD (MTBDH+, pKa = 25), DBU (DBUH+, pKa = 24) [37]. Z przedstawionego doświadczenia wynika więc, że wielkość ta nie jest jedynym kryterium pozwalającym przewidzieć potencjalne własności katalityczne w procesie ROP gdyż przy zbliżonych własnościach zasadowych TBD wykazuje znacznie większą reaktywność niż
MTDB, DBU [37]. Umożliwia polimeryzacje δ-valerolaktonu, ε-kaprolaktonu
