Farmakoterapia BPH

Aktualnie obowiązują cztery sposoby postępowania z chorymi cierpiącymi na BPH [Dutkiewicz, 2009; McVary i wsp., 2011; Szopiński i wsp., 2012]:

• baczna obserwacja (ang. watchful waiting; skrót Wa-Wa, syn. WW), • leczenie farmakologiczne,

• leczenie zabiegowe minimalnie inwazyjne, • leczenie operacyjne.

W ostatnich latach zauważalne jest zwiększenie zainsteresowania, zarówno w środowisku lekarskim, jak i u pacjentów, w szczególności w krajach rozwiniętych, a także i w Polsce, problematyką ogólnie rozumianej profilaktyki i leczenia schorzeń prostaty, w tym łagodnego rozrostu stercza. Wzrost świadomości i wiedzy w tym aspekcie skutkuje postępem we wdrażaniu i usprawnianiu metod diagnostyki i leczenia BPH, także w Polsce [Kwias i wsp., 2001; Dutkiewicz, 2009, Dutkiewicz, 2010]. Konieczność leczenia farmakologicznego staje się coraz bardziej akceptowana przez pacjentów cierpiących na BPH, ze względu na

coraz lepsze efekty terapeutyczne ordynowanych leków wraz ze zmniejszajacą się liczbą powikłań [Dutkiewicz, 2008].

Istotą farmakoterapii, w świetle obecnego stanu wiedzy, jest dążenie do przeciwdziałania występowania bądź złagodzenia symptomów LUTS i/lub zapobieżenie lub eliminacja przeszkody podpęcherzowej, w stanach znacznej progresji schorzenia również przeciwdziałanie zatrzymaniu moczu i leczenia operacyjnego [Husiatyński i wsp., 1999; Dutkiewicz, 2009, Dutkiewicz, 2010; de la Rosette i wsp., 2009; Kaplan, 2006; McVary i wsp., 2011; Szopiński i wsp., 2012]. Kluczowe jest również dążenie do zahamowania progresji abnormalnego rozrostu stercza. Kwalifikacja pacjenta do odpowiedniego postępowania terapeutycznego zależna jest, przede wszystkim, od jego wieku, ogólnego stanu pacjenta, stopnia progresji schorzenia i nasilenia ww. objawów, występowania chorób współistniejących oraz akceptacji proponowanej metody leczenia przez pacjenta [de la Rosette i wsp., 2001; Dutkiewicz, 2008; Dutkiewicz, 2009, Dutkiewicz, 2010; de la Rosette i wsp., 2009; Kaplan, 2006; McVary i wsp., 2010; McVary i wsp., 2011].

Do leczenia farmakologicznego BPH kwalifikują się zwykle chorzy z umiarkowanie lub średnio nasilonymi dolegliwościami LUTS, nie obejmujący zaburzeń tych okolic o podłożu neurogennym, bez powikłań przeszkody podpęcherzowej oraz chorzy, którzy, pomimo występowania u nich wskazań do leczenia zabiegowego, nie wyrażają na nie zgody, lub u których nie można go zastosować z powodu nadmiernego ryzyka powikłań okołooperacyjnych związanego z obciążeniami nie będącymi następstwem BPH [de la Rosette i wsp., 2009; Kaplan, 2006; McVary i wsp., 2011; Szopiński i wsp., 2012]. W stosunku do pacjentów z symptomami LUTS o niewielkim stopniu nasilenia, niewielkim pogorszeniem jakości życia (ang. quality of liffe; QoF) przewiduje się zwykle inną formę leczenia zachowawczego [Borkowski i wsp., 2011; Dutkiewicz, 2010; Szopiński i wsp., 2012].

W farmakoterapii BPH stosuje się głównie następujące grupy leków [Eure, 2005; Dadej i wsp., 2008; Dutkiewicz, 2009; Dutkiewicz, 2010; McVary i wsp., 2011; Borkowski i wsp., 2011; Barkin i wsp., 2011; Elterman i wsp., 2012; Szopiński i wsp., 2012; Schmidt i wsp., 2011; Azzouni i wsp., 2012; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Oelke i wsp., 2013]:

1) leki blokujące receptory α1-adrenergiczne, tzw. ARA (ang. andrenergic receptors

2) leki wpływające na środowisko hormonalne stercza, głównie inhibitory 5α-reduktazy steroidowej, tzw. 5ARI (ang. 5α-steroid reductase inhibitors): finasteryd, dutasteryd,

3) leki antymuskarynowe, 4) inhibitory fosfodiesterazy.

Do najczęściej rekomendowanych leków należące do 5ARI oraz do ARA. Skuteczność, bezpieczeństwo, profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne właśnie tych dwóch grup leków najobszerniej opisano w literaturze [McConnell i wsp., 2003; Greco i wsp., 2008; Lepor, 2009; Nickel i wsp., 2010; Lepor, 2011; Szopiński i wsp.., 2012; McVary i wsp., 2011; Borkowski i wsp., 2011; Barkin, 2011; Barkin i wsp., 2012; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Oelke i wsp., 2013; Hennenberg i wsp., 2014].

Leki będące inhibitorami 5α-reduktaz steroidowych, należące do grupy tzw. 4aza-steroidów, powodują zahamowanie enzymatycznej konwersji T do aktywnego metabolitu DHT, stymulującego rozrost gruczołu krokowego [Wilson, 1980; Thigpen, 1992; Briganti i wsp., 2009]. W leczeniu przyczynowym BPH stosuje się obecnie dwa inhibitory reduktazy steroidowej – finasteryd i dutasteryd – różniące się aktywnością, powinowactwem substratowym i biodostępnością [Tab. 4]. Wysokim powinowactwem do 5α-reduktazy typu 2 charakteryzuje się finasteryd, dutasteryd natomiast hamuje aktywność obu izoform tego enzymu [Gruntmanis, 2012; Kang i wsp., 2013].

Tab. 4. Wybrane parametry farmakokinetyczne finasterydu i dutasterydu [wg Kumar i wsp., 2008; Oelke i wsp., 2013, zmodyfikowane].

Parametr finasteryd dutasteryd

Biodostępność po podaniu doustnym 63% 60% Maksymalnestężenie w surowicy 1 – 2 h 2 – 3 h Stan równowagi > 30 h > 3 mies.

Okres półtrwania 6 h 5 tygodni

Zdolność do wiązania białek osocza

90% 99.5%

Opublikowano wyniki szeregu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z użyciem obu inhbitorów [finasterydu zwykle w dawce 5 mg/dobę; dutasterydu – zwykle w dawce 0,5 mg/dobę], w wyniku których stwierdzano m.in. redukcję objętości gruczołu krokowego, zahamowanie progresji bądź też uwstecznienie objawów przeszkody podpęcherzowej, obniżenie ryzyka wystąpienia ostrego zatzymania moczu, objawów LUTS, a także poprawę przepływu przezcewkowego, parametrów urodynamicznych, poprawę jakości

życia według oceny kwestionariusza Międzynarodowej Oceny Symptomów Prostaty (IPSS, ang. International Prostate Symptoms Score) w stopniu znacznie większym aniżeli placebo [McVary i wsp., 2011; Barkin, 2011; Barkin i wsp., 2012; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Oelke i wsp., 2013]. Strategia terapii 5ARI prowadziła w konsewkencji do obniżenia ryzka konieczności interwencji chirurgicznej [Goomley i wsp., 1992; Andresen i wsp., 1993; Gormley i wsp., 2002; Kaplan, 2006; Kaplan i wsp., 2006; Ravish i wsp., 2007; Kumar i wsp., 2008; Gravas i wsp., 2010; Barkin, 2011; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Oelke i wsp., 2013].

Ograniczeniem skuteczności terapii tymi lekami jest m. in. potrzeba długiego okresu ich zażywania (mimialny czas ich stosowania po jakim obserwuje sie zwykle wystąpienie pełnego działania wynosi 6 miesięcy), największa efektywność u pacjentów o objętości stercza przekraczającej 31 ml oraz wzrost prawdopodobienstwa wystąpienia działania niepożądanych w miarę wydłużenia terapii z udziałem 5ARI [Dadej i wsp., 2008; Dutkiewicz, 2009; Lepor, 2004; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Kang i wsp., 2013]

Obecnie na znaczeniu zyskuje stosowanie terapii skojarzonej z użyciem poszczególnych 5ARI oraz ARA [Lepor, 2009; Gravas i wsp., 2010; Barkin, 2011; Woo i wsp., 2011; Woo, 2011; Hamilton i wsp., 2012; Filson i wsp., 2013; Oelke i wsp., 2013]. Początkowe, krótkoterminowe (nie przekraczające zwykle 1 roku) badania kliniczne, m. in. badanie PRE-DICT [Kirby i wsp., 2003], Veterans Affairs Cooperative Studies Benign

Prostatic Hyperplasia Study [Lepor i wsp., 1996] nie wykazały istonnego polepszenia

parametrów urodynamicznych oddawanego moczu, redukcji objawów LUTS czy też objętości gruczołu krokowego u pacjentów ze zdiagnozowanym BPH, u których stosowano komedykację (finasterydu łącznie lub osobno z terazosyną) w stosunku do pacjentów leczonych jedynie α1-blokerami. Kolejne badania, np. MTOPS (ang. Medical Therapy of Prostatic Symptoms Research Group) (ocena skuteczności terapii finasterydem i doksazosyną podawanych osobno lub łącznie) i CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin) (ocena skuteczności terapii dutasterydem i tamsulozyną podawanych osobno lub łącznie), obejmujące już okres 4 - 5 lat wykazały m. in. znaczną poprawę parametrów urodymicznych oddawanego moczu, parametrów jakości życia według oceny na podstawie kwestionariusza IPSS, obniżenia stopnia objawów ostrego zatrzymania moczu, czy też ryzyka konieczności wykonania zabiegu chirurgicznego [de la Rosette i wsp., 2001; McConnell i wsp., 2003; Kaplan i wsp, 2006; Roehrborn i wsp., 2008; Roehrborn i wsp., 2010; Lepor, 2011; Roehrborn i wsp., 2013].