Fluor jako składnik cząsteczek organicznych

Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki związku organicznego wpływa na jej właściwości fizykochemiczne. Większość efektów spowodowanych obecnością tego pierwiastka w cząsteczce wynika z podstawowych właściwości strukturalnych i atomowych fluoru. Co więcej, ze względu na możliwość wykazywania przez cząsteczki związków fluoroorganicznych interesujących właściwości biologicznych często są one brane pod uwagę przy projektowaniu nowych leków [9].

Związki fluoroorganiczne zawierają w swojej strukturze silnie spolaryzowane wiązanie C–F, w którym elektrony przesunięte są w kierunku elektroujemnego atomu fluoru. Również wolne pary elektronowe atomu F znajdują się bardzo blisko jego jądra, w wyniku czego są mało reaktywne. Co więcej, wiązanie węgiel – fluor cechuje wysoka trwałość (energia wiązania wynosi 486 kJ/mol, natomiast wiązania C–H 415 kJ/mol, a wiązania C–C 332 kJ/mol). Warto nadmienić, że wraz ze wzrostem liczby przyłączonych do węgla atomów fluoru rośnie siła wiązania C–F (Tabela 4) [9].

Tabela 4 Energie dysocjacji wiązania C–F pochodnych metanu.

CH3–F CH2F2 CHF3 CF4

C–F

[kcal/mol] 108,3 119,5 127,5 130,5

Fluorowane związki organiczne znalazły szeroki zastosowanie w wielu dziedzinach, m.in. jako środki agrochemiczne, leki, a także jako zaawansowane materiały czy polimery. W literaturze udokumentowano wiele przykładów posiadania przez związki fluoroorganiczne korzystnych właściwości fizykochemicznych, jak na przykład zwiększoną stabilność czy hydrofobowość; a także wpływ atomu fluoru na konformację cząsteczek związków organicznych. [7], [9], [76], [79], [80]

Co więcej, znane są związki organiczne zawierające atom fluoru, które znalazły zastosowanie między innymi w leczeniu nowotworów (fludarabina), wirusowego zapalenia wątroby typu B (alamifovir) czy zakażeniach grzybiczych (flukonazol) [79], [80].

Zastępując odpowiednie grupy funkcyjne grupami zawierającymi atom bądź atomy fluoru można uzyskać lepsze powinowactwo inhibitora do miejsca aktywnego enzymu, ze względu na podobieństwo grup pod względem sterycznym bądź elektronowym. Z tego względu związki te mogą być rozpoznawane przez enzymy jako substraty i wiążąc się z nimi prowadzić do hamowania ich działania. Potencjalne możliwości modyfikacji związków organicznych atomem / atomami fluoru odpowiadające danym grupą funkcyjnym przedstawiono na rysunku poniżej (Rysunek 11). [9]

Rysunek 11 Przykładowe modyfikacje związków organicznych atomem lub atomami fluoru.

3.2.1. Wpływ obecności fluoru na rozkład elektronów w cząsteczce

Ze względu na wysoką elektroujemność, mały rozmiar oraz obecność wolnych par elektronowych atomu fluoru; zastąpienie nim atomu wodoru w cząsteczce związku organicznego powoduje zawsze wyciągający elektrony efekt indukcyjny. Tak więc wiązanie C–F jest silnie spolaryzowane, na atomie fluoru znajduje się cząstkowy ładunek ujemny (δ^–), a na atomie węgla sp³ cząstkowy ładunek dodatni (δ⁺); co sprawia, że związki fluoroorganiczne mają charakter polarny (Rysunek 12 – B75). [9]

Rysunek 12 Efekt indukcyjny i mezomeryczny atomu fluoru.

Jednakże w sytuacji, gdy fluor przyłączony jest do atomu węgla o hybrydyzacji sp² (Rysunek 12 – B76) staje się on zarówno podstawnikiem elektronoakceptorowym (ze względu na efekt indukcyjny) jak również elektronodonorowym (w wyniku efektu mezomerycznego). [9]

3.2.2. Efekty konformacyjne związane z wiązaniem C–F

Ze względu na silnie spolaryzowany charakter wiązania C–F wydawać się może, że wchodzi ono w interakcję z otoczeniem głównie przez oddziaływania elektrostatyczne (dipol – dipol i dipol – jon). Takie interakcje można rzeczywiście obserwować w sensie międzycząsteczkowym, gdzie na przykład cząsteczki leku zawierające fluor mogą oddziaływać z docelowym enzymem poprzez atom fluoru o cząstkowym ładunku ujemnym skierowanym w stronę cząstkowego ładunku dodatniego znajdującego się na amidowym atomie węgla B77 lub w kierunku kwasowego wodoru B78 obecnego w receptorze białkowym (Rysunek 13). [80]

Rysunek 13 Oddziaływania typu dipol-dipol.

Takie interakcje elektrostatyczne jednak nie są silne (około 2 kcal/mol dla C–F····H–O) ze względu na odpychanie się jąder atomowych pierwiastków, które jest wynikiem konieczności zbliżenia się donora wiązania wodorowego na odległość około 2,0 – 2,3 Å. Dodatkowo, ze względu na wywierany przez atom fluoru efekt indukcyjny

może on zwiększać zdolność grupy sąsiadującej (np. hydroksylowej) do bycia donorem wiązania wodorowego. [9], [80]

Rysunek 14 Preferencja ułożenia wiązania C-F w związkach α-fluorokarbonylowych.

Oddziaływania elektrostatyczne mogą również występować w cząsteczce związku fluoroorganicznego. Przykładowo, we α-fluoroamidach (Rysunek 14) występuje silna preferencja do wzajemnego położenia wiązań C–F i C=O w pozycji antyperiplanarnej B79, w której występuje przeciwne ułożenie dipoli. Analogiczny efekt występuje również w przypadku innych związków α-fluorokarbonylowych, ale efekt maleje wraz z malejącym momentem dipolowym grupy karbonylowej. [80]

Rysunek 15 Oddziaływania typu dipol – jon w związkach fluoroorganicznych.

Przykład oddziaływania dipol – jon widoczny jest w jonie 2-fluoroetyloamoniowym lub protonowanym 2-fluoroetanolu (Rysunek 15), które wykazują silne preferencje do konformacji gauche atomu fluoru (z częściowym ładunkiem ujemnym) i atomu azotu lub tlenu (z formalnym ładunkiem dodatnim). [80]

Rysunek 16 Efekt hiperkoniugacji.

Co więcej, konformacja gauche jest również uprzywilejowana w układach typu F–C–C–F, F–C–C–O czy F–C–C–N. Wydawać się może, że atom fluoru powinien raczej odpychać atom tlenu, azotu czy drugi atom fluoru. Jednak nadrzędnym efektem decydującym o takiej konformacji cząsteczek jest obecność niezapełnionego orbitalu antywiążącego σ* wiązania C–F, który oddziałując z zapełnionym orbitalem σ wiązania C–H stabilizuje układ w wyniku hiperkoniugacji (Rysunek 16). [80]

3.2.3. Kwasowość

Obecność w cząsteczce wyciągającego elektrony atomu fluoru powoduje wzrost kwasowości sąsiednich atomów wodoru. W przypadku pochodnych amin wzrost kwasowości pociąga za sobą spadek zasadowości, który utrudnia przyłączenie atomu wodoru do grupy aminowej. Efekt ten może mieć zastosowanie w hamowaniu reakcji enzymatycznych, gdyż w zależności od tego czy w reakcji wymagany jest ligand neutralny czy protonowany, powinowactwo substratu do enzymu może ulec zmianie. Zatem w reakcji enzymatycznej wymagającej substratu w formie neutralnej, wprowadzenie fluoru do cząsteczki inhibitora może okazać się idealnym rozwiązaniem. [9]

3.2.4. Lipofilowość związków fluoroorganicznych

Podczas projektowania nowych leków istotnym parametrem jest lipofilowość związku organicznego. Jest on związany między innymi z łatwością przenikania cząsteczek związku chemicznego przez błony biologiczne, szybkością wchłaniania, a także czasem

σ*

w jakim cząsteczka dociera do miejsc aktywnych enzymu. Lipofilowość związku fluoroorganicznego zależy od ilości atomów fluorów obecnych w cząsteczce, oraz od otoczenia w jakim się znajdują. W przypadku, gdy atom F usytuowany jest w pozycji α w stosunku do układu π-elektronowego (np. związki aromatyczne) lipofilowość związku wzrasta w stosunku do jego niefluorowanego analogu. Przeciwny efekt (wzrost lipofobowości) obserwowany jest w alifatycznych związkach fluoroorganicznych, co więcej dodatkowo obserwowany jest efekt wzrostu hydrofobowości, co może prowadzić do sytuacji, gdy związek alifatyczny z dużą ilością atomów fluoru w cząsteczce nie wykazuje powinowactwa do żadnej z faz i stanowi trzecią fazę. Jednakże inne czynniki, takie jak: wzrost momentu dipolowego czy wpływ na moc wiązań wodorowych; mogą obniżyć hydrofobowość i prowadzić do zwiększenia biodostępności potencjalnego leku zawierającego atom fluoru. [9]