Reakcje pochodnych α-hydroksyfosfonianów z p-toluenosulfonamidem

Otrzymane pochodne α-hydroksyfosfonianów poddano działaniu p-toluenosulfonamidu w obecności węglanu potasu otrzymując w przypadku pochodnych seryny i proliny (blokowanych grupami N-Boc oraz N-Cbz) pochodne α-(N-tosyloamido)fosfonianów (Schemat 66) z bardzo dobrymi wydajnościami.

Schemat 66 Reakcje pochodnych seryny i proliny (N-Boc i N-Cbz) z TsNH2 w obecności K2CO3.

Powszechnie stosowaną reakcją tworzenia pochodnych kwasów α-aminofosfonowych jest trójskładnikowa reakcja Kabachnika-Fieldsa [58]–[61], która zachodzi między aminami (pierwszo- lub drugorzędowymi), związkami karbonylowymi (aldehydami lub ketonami) i fosforynami dialkilowymi. Jednak mechanizm tej reakcji jest wciąż tematem badań [58]. Postuluje się dwa główne mechanizmy przebiegu reakcji:

przez iminowy produkt pośredni lub przez α-hydroksyfosfonian; co opisano we wstępie literaturowym niniejszej rozprawy doktorskiej.

W literaturze znane są przykłady przekształceń grupy hydroksylowej z zastosowaniem sulfonamidów w warunkach kwaśnych [166], a także w warunkach zasadowych, jeżeli grupa hydroksylowa przekształcona była w grupę O-mesylową [167].

W przypadku reakcji pochodnych seryny i proliny (blokowanych grupami N-Boc oraz N-Cbz) pozytywne wyniki otrzymano stosując warunki zasadowe (K2CO3) bez konieczności przekształceń grup hydroksylowych w grupy łatwiej odchodzące. Ponadto stereochemia głównych diastereoizomerów – produktów reakcji z TsNH2 (1’R,4S dla związków A55a i A56a, 1’S,2R dla związku A57a oraz 1’R,2S dla związku A58a) była taka sama jak otrzymanych w wyniku reakcji Pudovika α-hydroksyfosfonianów.

Zaobserwowana reakcja przebiega w początkowym etapie zgodnie z mechanizmem reakcji retro-Abramova (Schemat 67) [168].

Schemat 67 Proponowany mechanizm reakcji pochodnych α-hydroksyfosfonianowych z TsNH2 w obecności K2CO3.

Zasada (K2CO3) odrywa proton z grupy hydroksylowej, w wyniku czego para elektronowa atomu tlenu tworzy wiązanie karbonylowe prowadząc do eliminacji fosforynu dietylu z cząsteczki α-hydroksyfosfonianu. Następnie w wyniku addycji TsNH2

do karbonylowego atomu C utworzonego aldehydu B110 tworzy się związek B111.

W kolejnym etapie następuje eliminacja według mechanizmu E1cB, w którą zaangażowana jest grupa p-toluenosulfonamidowa, prowadząca do utworzenia aldiminy B112. W ostatnim etapie obecny w mieszaninie reakcyjnej anion ^–P(O)(OEt)2 atakuje elektrofilowy atom C iminy prowadząc do otrzymania mieszaniny diastereoizomerów związku B113. Podobne przekształcenia α-hydroksyfosfonianów zaobserwował prof.

Gancarz [169].

Warto dodać, że reakcja pochodnej N-Boc-seryny A17a / A17b (1’R,4S / 1’S,4S 99 : 1) tylko z K2CO3 (1,2 eq) prowadziła do częściowej racemizacji – prowadząc do mieszaniny A17a / A17b w stosunku 3,6 : 1 (1’R,4S / 1’S,4S). Uzyskane wyniki dodatkowo potwierdzają tworzenie się aldehydu (w wyniku reakcji retro-Abramova) w mechanizmie omawianej reakcji z TsNH2 w obecności K2CO3. Również prof. Wróblewski [170] zaobserwował zajście reakcji retro-Abramova w warunkach zasadowych (metanolan sodu) dla jednego diastereoizomeru pochodnej 1,2-oksofosfolanowej, która przebiegała przez eliminację fosforynu i następnie jego addycję prowadzącą do cyklizacji związku w postaci mieszaniny diastereoizomerów.

W tabeli poniżej zaprezentowano uzyskane wyniki reakcji pochodnych α-hydroksyfosfonianowych z p-toluenosulfonamidem w obecności węglanu potasu (Tabela 16). Reakcje α-hydroksyfosfonianowych pochodnych węglowodanów (A3a,b i A6a,b) nie prowadziły do analogicznego przekształcenia grupy hydroksylowej z użyciem TsNH2. Prawdopodobnie, w wyniku braku atomu N przy sąsiadującym z grupą α-hydroksyfosfonianową centrum stereogenicznym reakcja nie zaszła, a w mieszaninie poreakcyjnej obecne były tylko substraty. Natomiast reakcje pochodnych N-Bn-seryny i N-Bn-proliny z TsNH2 w obecności K2CO3 prowadziły do częściowej dekompozycji substratów do aldehydów i fosforynu dietylu (reakcja retro-Abramova).

Warunki: TsNH2 (1,2 eq), K2CO3 (1,2 eq), MeCN, temp. wrzenia (8 h).

Substraty d.r. substratów Produkty Wydajność [%] ^a d.r. produktów ^b

A3a,b 3,6 : 1 - - -

A6a,b 4,8 : 1 - - -

A13a,b

PG = -Cbz 13 : 1 A55a,b

PG = -Cbz 75 12 : 1

A17a,b

PG = -Boc 99 : 1 A56a,b

PG = -Boc 72 12 : 1

A22a,b

PG = -Bn 12,5 :1 zachodzi reakcja retro-Abramova - -

A26a,b (2R)

PG = -Cbz 3,3 : 1 A57a,b (2R)

PG = -Cbz 75 3,7 : 1

A30a,b (2S)

PG = -Boc 4 : 1 A58a,b (2S)

PG = -Boc 59 4,4 : 1

A35a,b (2S)

PG = -Bn 1 :1,1 zachodzi reakcja retro-Abramova - -

a – po izolacji na kolumnie chromatograficznej b – przed izolacją na kolumnie chromatograficznej

Dla reakcji α-hydroksyfosfonianowych pochodnych N-Cbz (A13a,b) i N-Boc (A17a,b) seryny z TsNH2 obserwuje się wysoką diastereoselektywność (12 : 1, Tabela 16), którą można wytłumaczyć za pomocą modelu Felkina-Anha (Rysunek 36). Wydaje się również, że wpływ miała także obecność wiązania wodorowego między ugrupowaniem P(O)H fosforynu a atomem N pierścienia oksazolidynowego pozwalając na utworzenie pięcioczłonowego stanu przejściowego sprzyjającego obserwowanej selektywności.

Rysunek 36 Pięcioczłonowy stan przejściowy preferowanej addycji fosforynu dietylu do aldiminy zaprezentowany z dwóch różnych perspektyw.

Obserwowana diastereoselektywność reakcji pochodnych α-hydroksyfosfonianowych z TsNH2 była zbliżona do wyników uzyskanych dla reakcji Pudovika odpowiednich aldehydów z fosforynem dietylu, co dodatkowo przemawia za proponowanym mechanizmem reakcji przebiegającym przez etap tworzenia się aldiminy B112.

Stereochemia tworzących się produktów została określona na podstawie analizy rentgenograficznej (związki A56a,b, A57a,b i A58a,b) lub analizy dwuwymiarowego widma ¹H-¹H NOESY (związek A55a,b).

Schemat 68 Korelacje sygnałów pochodzących od protonów H-1’ i NH obu rotamerów (R1 i R2) związku A55a widoczne w widmie ¹H-¹H NOESY.

W widmie ¹H-¹H NOESY zarejestrowanego dla obu rotamerów (R1 i R2) związku A55a najistotniejsza dla określenia stereochemii związku jest obserwacja oddziaływań (jądrowego efektu Overhausera) protonów znajdujących się przy C-1’ i NH (Schemat 68).

W widmie tym zaobserwowano korelację między sygnałami pochodzącymi od protonu przy C-1’ i jednego z protonów przy C-5. Ponadto proton przy C-1’ oddziaływuje przez przestrzeń również z protonem NH przyłączonej grupy p-toluenosulfonamidowej, jednak nie oddziaływuje z wicynalnym protonem przy C-4. Co więcej, zaobserwowano również korelację sygnału pochodzącego od protonu bezpośrednio związanego z atomem N i jednego z protonów przy C-5 oraz protonu przy C-4. Opisany powyżej jądrowy efekt Overhausera między protonami zaobserwowano dla obu rotamerów związku A55a.

Pozwoliło to na określenie stereochemii głównego diastereoizomeru produktu jako 1’R,4S, a także przyporządkowanie przez analogię drugiemu diastereoizomerowi A55b (obecnemu w mieszaninie poreakcyjnej) stereochemii 1’S,4S.

Rysunek 37 Widok perspektywiczny związków A56a, A57a i A58a.

Stereochemia związków A56a,b, A57a,b i A58a,b została określona na podstawie analizy rentgenograficznej (Rysunek 37). Cząsteczki diastereoizomerów głównych A56a oraz A57a krystalizują w trójskośnym układzie krystalograficznym, w grupie przestrzennej P1. Natomiast związek A58a krystalizuje w układzie jednoskośnym o symetrii P21/n.

Okazało się także, że wszystkie trzy związki (A56a, A57a i A58a) występują w kryształach w postaci mieszaniny racemicznej. Najwidoczniej w czasie reakcji α-hydroksy- fosfonianowych pochodnych tych związków z TsNH2 w obecności K2CO3 doszło do enolizacji tworzącego się aldehydu jako reakcji konkurencyjnej do powstawania N-tosyliminy B112. W wyniku addycji protonu z obu stron podwójnego wiązania enolu

-

A56a A57a A58a

A57a,b

A58a,b A55a

A56a

dochodzi do racemizacji na atomie węgla C-4 (A56a,b) lub C-2 (A57a,b, A58a,b).

Częściowa racemizacja w trakcie syntezy aldehydowej pochodnej seryny została już opisana w literaturze przez grupę badawczą prof. Dondoniego [123]. W związku z powyższą obserwacją konfigurację absolutną głównych diastereoizomerów związków A56a i A58a określono jako rac(1’R,S), natomiast związku A57a jako rac(1’S,2R).

Przypisano również stereochemię produktów mniejszościowych jako rac(1’S,S) dla A56b i A58b oraz jako rac(1’R,2R) dla A57b.

Wszystkie otrzymane pochodne α-(N-tosyloamido)fosfonianów scharaktery- zowano spektroskopowo (¹H NMR, ¹³C NMR, ³¹P {/¹H} NMR) rozróżniając widoczne w widmach rotamery.

W widmach ³¹P {/¹H} NMR (Tabela 17) sygnały pochodzące od otrzymanych związków mieściły się w granicach wartości przesunięcia chemicznego od δ = 20,49 ppm (związek A57a,b) do δ = 21,54 ppm (związek A58a) i charakteryzowały się nieznacznie niższymi (maksymalnie o 1,5 ppm) wartościami przesunięcia w porównaniu z wyjściowymi substratami (pochodnymi α-hydroksyfosfonianowymi).

Rysunek 38 Diagnostyczne fragmenty widm ¹³C NMR związków A55a; A56a; A57a,b i A58a,b.

Tabela 17 Diagnostyczne wartości przesunięć chemicznych δ i stałych sprzężenia J w widmach ³¹P NMR, ¹H NMR i ¹³C NMR związków A55a,b; A56a,b; A57a,b i A58a,b.

Wpływ obecności grupy p-toluenosulfonamidowej widoczny jest przede wszystkim w widmach ¹³C NMR (Rysunek 38) otrzymanych związków, ze względu na przesłaniające oddziaływania elektronów tej grupy. Przykładowo dla pochodnej N-Cbz-seryny A55a sygnały pochodzące od atomów węgla C-1’ bezpośrednio przyłączonych do grupy N-tosyloamidowej przesunięte są w stonę wyższego pola (δ = 50,77 i 49,63 ppm; Tabela 17) w porównaniu do substratu (A13a, δ = 68,03 i 66,70 ppm). Natomiast dla pochodnej N-Cbz-proliny A57a,b sygnały pochodzące od tego atomu C występują przy wartościach δ = 51,94 i 51,71 ppm (A57a) oraz δ = 55,15 ppm (A57b), a w widmie substratu A26a,b przy wartościach δ = 70,16 i 70,08 ppm (A26a) oraz δ = 72,68 ppm (A26b).

Co więcej, dla związków A55a, A56a i A57a,b w widmach ¹H NMR widoczne są sygnały od protonów NH grupy N-tosyloamidowej (Tabela 17), które sprzęgają się z protonem CHP (³J = 9,6 / 9,5 Hz dla A55a, ³J = 9,7 Hz dla A57a) oraz z jądrem atomu P grupy fosfonianowej (³J = 4,1 Hz dla A55a, ³J = 6,9 Hz dla A57a). Na schemacie poniżej (Schemat 69) przedstawiono charakterystyczne wartości stałych sprzężenia protonów: NH i CHP dla głównego rotameru związku A55a oraz dla pobocznego rotameru związku A57a. Wicynalne stałe sprzężenia między protonami CHP i CHCHP dla pochodnych N-Cbz-seryny A55a i N-Cbz-proliny A57a wynoszą odpowiednio ³J = 2,6 Hz i ³J = 2,0 Hz, co według krzywej Karplusa odpowiada wartości kąta dwuściennego bliskiego 60° między tymi atomami [104].

Schemat 69 Diagnostyczne wartości stałych sprzężenia protonów NH i CHP w związkach A55a R1 i A57a R2.

Podsumowując reakcja między α-hydroksyfosfonianowymi pochodnymi N-Cbz i N-Boc seryny i proliny a p-toluenosulfonamidem w obecności węglanu potasu doprowadziła do otrzymania pochodnych α-(N-tosyloamido)fosfonianowych tych aminokwasów. Zaobserwowana reakcja oraz zaproponowany mechanizm mogą stanowić dowód na to, że reakcja Kabachnika-Fieldsa przebiega przez iminowy związek pośredni, a następnie addycję fosforynu dialkilu tworząc pochodną α-aminofosfonianową.