Historia zastosowania i nietolerancji niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Historia ASA sięga wiele tysięcy lat wstecz. Hipokrates, Dioskorides oraz Pliniusz uznawali korę wierzby (Salix), będącej źródłem salicyny – glikozy-du fenolowego metabolizowanego w organizmie do kwasu salicylowego, jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Zapomniany już w średniowieczu, funkcjonował jedynie w medycynie ludowej. W XVIII w. pastor Edward Sto-ne z Oxfordshire w Wielkiej Brytanii ponownie odkrył zalety kory wierzbowej i w formie proszku podał ją około 50 osobom cierpiącym na różne odmiany chorób gorączkowych – wyniki leczenia opisał w liście do Lorda MacClesfielda, ówczesnego prezydenta The Royal Society of London for the Improvement of Natural Knowledge, a korespondencja ta zachowała się do dnia dzisiejszego. W 1829 r. pochodzącemu z Francji farmaceucie Pierre Josephowi Leroux uda-ło się wyizolować salicynę, natomiast Raffaelle Piria jako pierwszy zsyntetyzo-wał z salicyny kwas salicylowy [114, 115, 139].

Autorstwo syntezy ASA pozostaje aż do dnia dzisiejszego przedmiotem kontrowersji. Uważa się, iż jako pierwszy w 1853 r. mieszaninę chlorku octo-wego i salicylanu sodu uzyskał francuski chemik Charles Frederic Gerhardt, jednak dalszych badań w tym zakresie już nie prowadził. Syntezę stabilnej, me-dycznie użytecznej formy ASA przypisuje się Feliksowi Hoffmannowi – młode-mu niemieckiemłode-mu chemikowi pracującemłode-mu pod koniec XIX w. dla firmy Bayer. Zaskakująco w 1949 r. inny niemiecki chemik – Arthur Eichengrün – ogłosił, że synteza aspiryny i kilku innych pokrewnych związków to jego dzieło, nato-miast rola Feliksa Hoffmanna ograniczyła się jedynie do początkowej syntezy laboratoryjnej, przeprowadzonej zresztą w oparciu o procedurę Eichengrüna. Sensacje Arthura Eichengrüna ignorowane były przez historyków aż do roku 1999, kiedy to Walter Sneader z Uniwersytetu w Glasgow po przeanalizowaniu danych historycznych zasugerował jednak pierwszeństwo chemika z Aachen. Firma Bayer kategorycznie zaprzeczyła tej wersji wydarzeń, przyznając odkry-cie Hoffmanowi. Od momentu wprowadzenia jej na rynek w 1899 r., aspiryna jest jednym z najczęściej stosowanych leków na całym świecie. Nazwa pocho-dzi od „acetylu” i „spirsäure” (dawnego niemieckiego określenia na kwas sa-licylowy). Popularność aspiryny rosła stopniowo w pierwszej połowie XX w.,

 m.in. za sprawą znacznej skuteczności leku w trakcie wybuchu pandemii grypy „hiszpanki” w 1918 r. Jej popularność zmalała nieco po wprowadzeniu na ry-nek paracetamolu w 1956 oraz ibuprofenu w roku 1969, jednak liczne studia kliniczne prowadzone w latach 60.–80. ostatecznie ugruntowały nową, kolejną wartość ASA jako środka hamującego agregację płytek krwi – sprzedaż aspi-ryny wzrosła znacząco w ciągu ostatnich dekad wieku XX i pozostała na tym poziomie na początku wieku XXI, jest szeroko stosowana w prewencji zawału serca i udaru [114, 115, 139].

Pirazolony to z kolei grupa „leków weteranów”: antypiryna (metylowana pochodna azotowa) wprowadzona została do lecznictwa w 1897 r., jednak wy-cofana została z rynku w latach 70., ze względu na tendencję do tworzenia nitrozoamin. Metamizol jest w zastosowaniu klinicznym od 1922 r. Ten ostatni lek w niektórych krajach nie jest już stosowany ze względu na ryzyko agranulo-cytozy, podczas gdy w innych posiada status wiodącego leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego [115].

W 1999 r. wprowadzono do terapii selektywne inhibitory COX-2 („koksy-by”) – jako pierwsze celekoksyb i rofekoksyb, a także leki będące ich „następ-cami” – valdekoksyb, etorikoksyb, lumirakoksyb oraz parekoksyb (istniejący w formie parenteralnej pro-lek dla valdekoksybu). Zastosowanie tej grupy le-ków pozwoliło na zmniejszenie typowych na NLPZ powikłań ze strony przewo-du pokarmowego (dyspepsja, krwawienia) o blisko 50%, jednak niepokojące doniesienia (wyniki badania APROVE z 2004 r.) o zwiększonym ryzyku wy-stąpienia powikłań dotyczących układu krążenia: zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, choroby zakrzepowo-zatorowej naczyń obwodowych, zatoru tętnicy płucnej, spowodowały wycofanie niektórych koksybów z lecz-nictwa (rofekoksybu w 2004 r., valdekoksybu w 2005 r.). Niestety nie spełnił oczekiwań także lumirakoksyb, który ze względu na znaczną hepatotoksycz-ność zniknął z rynku w 2007 r. [37, 114, 115,]

Acetaminofen, czyli paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1878 r. przez Harmona Northropa Morse’a. W 1893 r. obecność związku chemicznego odpowiadającego acetaminofenowi została odkryta przez Josepha von Merringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. Sześć lat później stwierdzono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Acetanilid szybko wycofano z lecznictwa ze względu na dużą toksyczność i zastąpiono go

wspo-mnianą fenacetyną, która jako składnik leków złożonych (m.in. dawniej tzw. „tabletek z krzyżykiem”) nadal jest niestety obecna na rynku polskim, pomimo swojej nefrotoksyczności, prawdopodobnej karcynogenności i dużego potencja-łu alergizującego [115].

W końcu lat 40. XX w. ponownie zwrócono uwagę na efekt przeciwbólowy acetanilidu i powiązano go z działaniem metabolitu – paracetamolu. Okaza-ło się ponadto, że ten ostatni pozbawiony jest działań ubocznych właściwych acetalinidowi. Paracetamol znalazł się na rynku w 1955 r. jako lek uśmierza-jący ból i preparat przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą handlową Tylenol Children’s Elixir. W 1956 r. półgramowe tabletki paracetamolu zostały wpro-wadzone do sprzedaży w Wielkiej Brytanii pod nazwą handlową Panadol przez Fredericka Stearnsa jako preparat mający zastąpić APC – lek złożony zawie-rający ASA, fenacetynę i kofeinę. W 1963 r. acetaminofen został wprowadzo-ny do Farmakopei Brytyjskiej. W kolejnych latach zastosowanie paracetamolu wzrosło pięciokrotnie, na przełomie roku 1994/1995 osiągając w niektórych rozwiniętych krajach poziom ponad 20 g/osobę/rok. W Belgii, liczącej 10 lionów obywateli, roczna apteczna sprzedaż tego leku wynosi średnio 18,3 mi-lionów opakowań [115].

Obok niewątpliwych korzyści związanych z odkryciem i upowszechnie-niem NLPZ, nieuniknione były (tak jak w przypadku każdej grupy leków) przy-padki różnych objawów nadwrażliwości. Wkrótce po wprowadzeniu aspiryny na rynek, zaczęły pojawiać się kolejne doniesienia o wywoływanych przez lek objawach niepożądanych. Pierwszy raport na ten temat przypisuje się poznań-skiemu lekarzowi Hirschbergowi [110], który w 1902 r. opublikował doniesie-nie o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego u chorego, który zażył tabletkę aspiryny.

W 1911 r. Gilbert opisał odmianę duszności astmatycznej u chorego po zażyciu aspiryny. Nieco ponad 10 lat później Widal, wraz ze współpracowni-kami, zaobserwowali wzajemny związek pomiędzy polipowatością nosa, astmą i nadwrażliwością na aspirynę. Wszystkie trzy objawy w 1968 r. zebrali Samter i Bers [199] pod nazwą klasycznej „triady aspirynowej” albo „triady Samtera” – chorzy cierpiący na dolegliwości związane ze wspomnianą triadą w ciągu 3 godzin po przyjęciu ASA prezentują ostry atak astmatyczny, często z

towarzy-5 szącymi objawami wycieku z nosa, podrażnienia spojówek, napadowego ru-mienia okolicy głowy i szyi, a nawet niedokrwienia mięśnia serca.

Pierwszy opis astmy z nadwrażliwością na aspirynę w literaturze polskiej pochodzi, jak się wydaje, od doktora Mieczysława Wierzuchowskiego z Kliniki Medycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego, opublikowany w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej z 1925 r. Zawiera on bardzo dramatyczny opis nadwraż-liwości na ASA z manifestujący się ciężkim skurczem oskrzeli, współistniejący z przewlekłym nieżytem błony śluzowej nosa i obecnością polipów [250].

W latach 60. XX w. pojawiły się pierwsze doniesienia o działaniach niepo-żądanych paracetamolu. W 1966 r. po raz pierwszy odnotowano ciężkie uszko-dzenie wątroby po przedawkowaniu leku, oczywiście jednak nie jest to przykład nadwrażliwości. W latach 70. badacze zaczęli natomiast donosić o kolejnych przypadkach erythema fixum związanego z terapią paracetamolem, odnotowy-wano również polekowe reakcje zarówno typu natychmiastowego (łącznie ze wstrząsem anafilaktycznym), jak i reakcje opóźnione [79, 107, 177, 209, 233, 242, 251].

1.2.4.2. Epidemiologia nietolerancji kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Częstość występowania nadwrażliwości na aspirynę różni autorzy ocenia-ją od 0,3% do 0,9%, ale także od 0,6% do 2,5% populacji ogólnej [115]. Nie wydaje się, żeby występowały w tym zakresie jakieś różnice rasowe, natomiast zwraca się uwagę na przewagę płci żeńskiej. U dzieci poniżej 10. roku życia zjawisko nietolerancji występuje rzadziej, co niewątpliwie związane jest z prze-ciwwskazaniem stosowania ASA u dzieci poniżej 12. roku życia, ze względu na zagrożenie zespołem Reye’a [109] – ostrej encefalopatii i niewydolności wątro-by wskutek nagłej, pogłębionej dysfunkcji mitochondriów.

U większości chorych klasyczna triada aspirynowa rozwija się pomiędzy 30.–35. rokiem życia. Częstość występowania nadwrażliwości na aspirynę u chorych na astmę oceniana jest różnie w zależności od badanej populacji i wykorzystywanych metod diagnostycznych – zwykle podawany odsetek to 2–11%. Z kolei według niektórych analiz objawy nietolerancji aspiryny

obec-ne są nawet u 21% populacji dorosłych cierpiących na astmę, jednak należy zwrócić uwagę, że tak wysoką wartość uzyskano na podstawie wyników prób prowokacyjnych z aspiryną. Można zatem wnioskować, że część publikowa-nych dapublikowa-nych jest nieco zaniżona, a różne metody prowokacji lekiem są w prak-tyce lekarskiej stosowane niewystarczająco często. Z kolei w grupie chorych na niealergiczny nieżyt nosa częstość zjawiska jest niska i oceniana na 0,7–1,4% [101, 158, 179, 207, 219, 220, 221, 226, 227, 228].

Według niektórych badaczy, jednym z potencjalnych czynników ryzyka rozwoju nadwrażliwości na aspirynę może być atopia. Obserwowano większą częstość występowania cech atopii u chorych wykazujących nadwrażliwość na NLPZ, w porównaniu z chorymi bez takiej nadwrażliwości. Jak do tej pory nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć tego zagadnienia. Nie jest pewne, czy rzeczywiście istnieje związek pomiędzy wymienionymi zjawiskami, czy też ich skojarzenie wynika po prostu z rosnącej częstości występowania chorób ato-powych. Istnieją wprawdzie doniesienia o istotnym wpływie atopii na rozwój objawów astmy u chorych z nadwrażliwością na aspirynę, ale z kolei niektórzy badacze podkreślają, że większość chorych prezentujących objawy astmy indu-kowanej aspiryną (AIA – ang. aspirin induced asthma) cierpią na jej wewnątrz-pochodną, niealergiczną odmianę, co raczej sugeruje rolę atopii jako mniej istotnego kofaktora u większości analizowanych chorych [101].

1.2.4.3. Etiopatogeneza niepożądanych reakcji na kwas acetylosalicylowy