Omówienie wyników testów skórnych z wybranymi niesteroido- niesteroido-wymi lekami przeciwzapalnymi

W ramach niniejszego opracowania STP przeprowadzono u 56 chorych na pokrzywkę przewlekłą – wyniki dodatnie okazały się w badanej grupie rzad-kością. Uzyskano dodatni wynik STP z diklofenakiem tylko u 1 chorego (pa-cjent jednocześnie nietolerujący ASA), natomiast wyniki STP z paracetamolem były ujemne u wszystkich analizowanych chorych. Ponadto w przypadku 1 pacjentki uzyskano dodatni wynik STP z ASA-Lys.

STP należą do grupy prostych i relatywnie bezpiecznych procedur diag-nostycznych, znajdujących zastosowanie przede wszystkim przy podejrzeniu natychmiastowej reakcji niepożądanej z udziałem leku. Najczęściej zaleca się STP z zastosowaniem preparatu leczniczego w formie dostępnej komercyjnie, bez rozcieńczania i w miarę możliwości należy przeprowadzić test osobno z po-szczególnymi składnikami preparatu. Jeżeli jednak chory podaje w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy, wysiew bąbli pokrzywkowych czy też inną odmia-nę natychmiastowej reakcji, należy rozważyć zastosowanie w STP początkowo rozcieńczeń leku przygotowanych pod kątem TŚ, a jeśli ich wynik okaże się ujemny, dopiero wtedy przejść do formy nierozcieńczonej preparatu [25, 31, 40, 136].

Według zaleceń zawartych w doniesieniach literaturowych, dla diklofena-ku zastosowano rozcieńczenie 1 mg/ml, natomiast paracetamol zastosowano bez rozcieńczenia, w stężeniu 10 mg/ml, w postaci gotowego preparatu Per-falgan® [156, 175, 179, 183]. Doniesienia literaturowe dotyczące znaczenia STP w diagnostyce nietolerancji ASA nie są jednoznaczne. W ramach niniej-szego opracowania przeprowadzono jedynie 10 STP z ASA-Lys w stężeniu 100 mg/ml (ze względu na ograniczenia w zakresie dostępności preparatu w

na-szym kraju) i, jak wspomniano wcześniej, tylko u 1 chorej uzyskano wynik dodatni z rozcieńczeniem 1:100. Wydaje się, że istotne znaczenie ma w tym przypadku charakter nietolerancji ASA – np. Zembowicz i wsp. [258] prze-prowadzili 10 STP z ASA-Lys u chorych na pokrzywkę przewlekłą, ulegają-cą zaostrzeniu przez ASA i nie uzyskali żadnego dodatniego wyniku. Według badaczy, brak reakcji po miejscowej iniekcji leku jest zgodny z sugerowanym nieimmunologicznym patomechanizmem pokrzywki aspirynowej. Z kolei Pal-ma-Carlos i wsp. [175] przeprowadzili zarówno STP, jak i TŚ z ASA u 215 chorych, prezentujących niepożądane objawy ze strony układu oddechowego (nieżyt nosa, duszność) oraz skóry (pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy) wy-łącznie po zażyciu różnych leków z grupy i uzyskali dodatnie wyniki STP z ASA u 65 chorych (30,2%), a TŚ – aż u 197 (91,6% ogółu badanych).

Kolejnym etapem diagnostyki były u analizowanych chorych TŚ z wybra-nymi lekami. Według zaleceń PTD [136] za istotnie dodatnie uznawano wy-stąpienie rumienia i bąbla o średnicy co najmniej 5 mm. Dodatni wynik TŚ z diklofenakiem uzyskano u 4 chorych, przy czym 3 chorych jednocześnie nie tolerowało ASA w próbie doustnej, natomiast 1 chory wykazał się tolerancją ASA. Dodatni wynik TŚ z paracetamolem prezentowali zarówno chorzy toleru-jący, jak i nietolerujący ASA (w sumie 3 pacjentów – 5% całej badanej grupy). Warto zauważyć, że w przypadku wszystkich 4 chorych z dodatnim wynikiem TŚ dla diklofenaku oraz wszystkich 3 chorych prezentujących dodatni wynik TŚ z paracetamolem, poprzedzający STP był ujemny. Podobną sytuację klinicz-ną obserwowano w trakcie badań własnych nad nietolerancją leków znieczula-jących miejscowo: dodatnie wyniki TŚ uzyskano u 3 spośród 6 analizowanych chorych, natomiast wszystkie przeprowadzone STP okazały się ujemne (dane niepublikowane). Wydaje się zatem, że jako bezpieczne i proste w wykonaniu STP powinny stanowić wstępny etap diagnostyki nietolerancji na leki, nato-miast jako dalszy niezbędny element procesu diagnostycznego służą TŚ.

Według większości autorów, TŚ charakteryzują się większą czułością w porównaniu z STP, jednakże cechuje je większe ryzyko wystąpienia fałszywie dodatniego odczynu (na przykład w wyniku reakcji o charakterze podrażnie-nia) [25, 31, 40, 136]. Tak czułość, jak i wartość predykcyjna STP oraz TŚ są oceniane przez badaczy rozmaicie, zarówno w zależności od analizowanej gru-py leków, jak i typu reakcji polekowej w wywiadzie. W przypadku diklofenaku

163 faktyczna ocena znaczenia dodatnich i ujemnych wyników TŚ była trudna, po-nieważ do weryfikujących prób prowokacyjnych z lekiem zakwalifikowano tyl-ko ograniczoną liczbę pacjentów. Wszyscy chorzy prezentujący dodatni wynik TŚ z diklofenakiem podawali jednocześnie epizody obrzęku naczynioruchowe-go w odpowiedzi na ASA, zatem ze względów bezpieczeństwa zrezygnowano z prowokacji doustnej z samym diklofenakiem, pomimo że diagnostyka in vitro za pomocą metody CAST ELISA nie wykazała w żadnym z przypadków istotnie wzmożonego wydzielania sLT pod wpływem diklofenaku. Chorych zakwalifi-kowano jednak do dalszych prób z alternatywnymi NLPZ. Nieco inna sytuacja kliniczna dotyczyła diagnostyki nadwrażliwości na paracetamol. W przypad-ku 49 chorych na pokrzywkę przewlekłą (87,5% ogółu badanych) uzyskano zgodność ujemnego wyniku TŚ z późniejszą ujemną próbą prowokacji doustnej z tym lekiem, natomiast 6 przypadków budziło wątpliwości. 3 chorych (5% ogółu badanych) zaprezentowało ujemny wynik TŚ, jednak próba prowoka-cji doustnej okazała się dodatnia – można zatem uznać uzyskane wyniki te-stów jako fałszywie ujemne, tym bardziej, że 2 chorych sugerowało możliwość nadwrażliwości na paracetamol w wywiadzie. Z kolei w przypadku 2 chorych (4% ogółu badanych) dodatni wynik TŚ z lekiem nie znalazł potwierdzenia w ujemnej próbie prowokacyjnej, zatem można uznać uzyskane wyniki testów jako fałszywie dodatnie, zwłaszcza, że prowokację doustną zdecydowano się przeprowadzić z uwagi na podawaną przez chorych wcześniejszą tolerancję leku w wywiadzie. W 1 przypadku (chora nietolerująca ASA, wykazująca re-aktywność na różne leki z grupy NLPZ) nie zdecydowano się na weryfikację dodatniego TŚ próbą prowokacji doustnej. Należy podkreślić, że fakt uzyskania dodatnich wyników z testowanymi lekami z grupy może sugerować mecha-nizm immunologiczny nadwrażliwości na nie, jednak wiarygodna ocena jest utrudniona: w przypadku diklofenaku nie była możliwa weryfikacja za pomocą doustnej próby, natomiast w przypadku paracetamolu uznano wyniki testów za fałszywie dodatnie albo fałszywie ujemne.

Zgodnie z oczekiwaniami wyniki NTP z ASA, paracetamolem i diklofe-nakiem u wszystkich 60 chorych okazały się ujemne, niezależnie od rezultatu próby prowokacji doustnej z tymi lekami. Należy podkreślić, że sugerowany patomechanizm nietolerancji ASA oraz innych NLPZ w przebiegu pokrzywki przewlekłej nie stwarza warunków dla uzyskania dodatnich wyników NTP [26,

60, 152]. W pojedynczym przypadku chorego 55-letniego dodatni wynik TŚ z diklofenakiem w postaci zapalnego nacieku i rumienia pojawił się dopiero po 5 godzinach, sugerując możliwość wystąpienia reakcji opóźnionej na lek, jednak i tutaj wynik NTP był ujemny. Ciężkie reakcje niepożądane w odpowie-dzi na NTP z lekami opisywane są rzadko, przede wszystkim w odniesieniu do antybiotyków beta-laktamowych. Jonker i Bruynzeel [117] opisali jednak re-akcję anafilaktyczną u 39-letniej chorej 15 minut po nałożeniu NTP z diklofe-nakiem (1% w wazelinie białej). Ze względu na szybkość reakcji i jej charakter (duszność, zmiana barwy głosu, ślinotok) autorzy sugerują, że miała ona tło IgE-zależne i związana była z szybką penetracją soli sodowej diklofenaku przez skórę. W miejscu nałożenia testu nie stwierdzono żadnego odczynu skórnego. Jest to wprawdzie jedno z nielicznych doniesień literaturowych, jednak należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia nasilonego odczynu po NTP z NLPZ i dlatego wskazane jest poddanie chorego szczególnie pilnej obserwacji w ciągu pierwszych minut od aplikacji testu, zwłaszcza, jeżeli wywiad wskazuje na sil-ną natychmiastową nadwrażliwość na lek [25, 26, 117].

Zaobserwowano ponadto pojedynczy dodatni wynik NTP z metolem (N-me-tylo-p-aminofenolem) w przypadku chorej 54-letniej nietolerującej ASA, jed-nak wykazującej tolerancję paracetamolu w próbie prowokacji doustnej. Czy-sty suchy paracetamol jest substancją dość stabilną nawet do temperatury 45°, jednak w warunkach o dużej wilgotności może nastąpić zjawisko hydrolizy do paraaminofenolu, ułatwione zwłaszcza w obecności kodeiny, ASA i stearynianu magnezu. Nadwrażliwość opóźniona na paracetamol jest rzadko opisywanym zjawiskiem [242] i w związku z tym zaleca się, aby w diagnostyce uwzględnić nie tylko sam lek podstawowy, ale także jego produkty rozpadu i substancje pokrewne (parafenylenodwuaminę, paraaminofenol, metaaminofenol). Trud-no jest jedTrud-noznacznie ocenić znaczenie kliniczne uzyskanego wyniku NTP u omawianej chorej. Wydaje się, że czynnikiem sprzyjającym nadwrażliwości na produkty rozpadu paracetamolu (w szczególności paraaminofenolu) może być wcześniejsza ekspozycja na farby do włosów, której chora nie zaprzeczała, jednak w ramach NTP wykazała ona reakcję na żywice epoksydowe i substan-cje zapachowe, ale nie na parafenylenodwuaminę. Wydaje się ponadto, że nad-wrażliwość na wymienione związki ma szczególne znaczenie przede wszystkim dla pracowników przemysłu farmaceutycznego, uczestniczących w produkcji

165 leków (w tym paracetamolu) i narażonych na kontaktowe oddziaływanie tych haptenów [242].

5.3.1.2. Omówienie wyników prób prowokacyjnych z wybranymi