Próby neurostymulatora in vivo

Celem do±wiadczenia byªo zwerykowanie dziaªania systemu ª¡czno±ci z wszczepionym neurostymulatorem oraz empiryczne okre±lenie impedancji elektrycznej nerwu widzianej od strony neurostymulatora generuj¡cego impuls  pod k¡tem ewentualnych modykacji ukªadu generatora.

Do±wiadczenie wykonano na 4-ch szczurach. Wykonano zabieg wszczepienia neurosty-mulatorów. Sprawdzono dziaªanie komunikacji neurostymulator wszczepiony  komputer oraz dokonano pomiarów impedancji wej±ciowej nerwu bª¦dnego in vivo.

Numery seryjne wykorzystanych neurostymulatorów to: FA23 szczur nr 1, 6881 -szczur nr 2, 95FD - -szczur nr 3 i 7C05 - -szczur nr 4.

Po zaimplantowaniu urz¡dze«, wykorzystano opracowany czytnik (pkt. 3.11) oraz program RatComm (3.12) do werykacji poprawno±ci komunikacji z zaimplantowanymi urz¡dzeniami. Stwierdzono prawidªowe dziaªanie transmisji danych (rys. 3.15).

Po zaimplantowaniu ukªadów stwierdzono, »e podczas operacji wyst¡piª problem z neurostymulatorem #9F5D  ulegª samoistnemu zresetowaniu.

Pomiar impedancji nerwu zrealizowano w sposób nast¦puj¡cy.

Nerw podª¡czony jest do wyj±¢ P1 (+, POS) i P2 (-, NEG) ukªadu (schemat na rys. 3.1). Wyj±cia te podª¡czone s¡ przez rezystory R13 i R14 o warto±ci 10kΩ do wyj±¢ PB0 i PB1 mikrokontrolera ATt1. Normalnie wyj±cia te znajduj¡ si¦ w stanie wysokiej impedancji; w takiej sytuacji rezystory R2, R3, R11 i R12 ustawiaj¡ na obu ko«cówkach napi¦cie równe poªowie napi¦cia zasilania ukªadu (3V/2=1,5V). Wygenerowanie impulsu nast¦puje poprzez odpowiednie wysterowanie wyj±¢ (dla impuls dodatniego: PB1=3V, PB0=0V, dla impulsu ujemnego odwrotnie); po upªywie wyznaczonego czasu, wyj±cia przeª¡czane s¡ ponownie w stan wysokiej impedancji. Zaª¡czenie wyj±¢ powoduje prze-pªyw pr¡du w ukªadzie PB1  R14  nerw  R13  PB0. Wymuszony pr¡d przeprze-pªywaj¡cy

opisany jest równaniem 3.1. Zakªadaj¡c ZN = 10kΩ(patrz dalej), I = 0.1mA. Pomiar na-pi¦cia na nerwie w czasie stymulacji dokonywany jest przy pomocy wej±¢ PA5 (ko«cówka dodatnia, U_POS) oraz PA6 (ko«cówka ujemna, U_NEG) mikroprocesora, podª¡czo-nych do wbudowanego przetwornika A/C. Zakres przetwornika 3V, rozdzielczo±¢ 8bitów (11mV). Do stymulacji zastosowano impulsy dodatnie oraz ujemne o czasie trwania 10ms. Otrzymane wyniki dla ukªadu #FA23 przedstawia rys. 3.16, natomiast dla ukªadu #6881 rys. 3.17, a dla ukªadu #7C05 rys. 3.18. Na rysunkach przedstawiono uzyskane przebiegi napi¦cia wymuszaj¡cego U_PINPIN oraz napi¦¢ U_POS oraz U_NEG na ko«-cówkach neurostymulatora (na nerwie), oraz obliczon¡ impedancj¦ wyliczon¡ od strony ko«cówki (+) i (-) neurostymulatora. Z uwagi na ograniczenia techniczne (ukªad jest w stanie mierzy¢ w danej chwili tylko jeden sygnaª), zapisów przebiegów U_POS i U_NEG dokonywano oddzielnie, w odst¦pie kilkunastu sekund. St¡d te» prawdopodobnie pod-chodz¡ drobne ró»nice w warto±ciach impedancji wyliczonych z pr¡du ko«cówki dodatniej i ujemnej.

Obserwujemy, »e impedancja wej±ciowa nerwu jest najmniejsza na pocz¡tku impulsu (warto±ci z zakresu 2-6kΩ), a najwi¦ksza na ko«cu impulsu (warto±ci z zakresu 8-10kΩ). Uzyskane wyniki dla impulsu dodatniego i ujemnego oraz dla poszczególnych zwierz¡t s¡ zbli»one.

W przypadku ukªadu #9F5D na uzyskanych przebiegach (rys. 3.19) widoczne jest podci¡ganie wyj±cia do napi¦cia zasilania (3V) po impulsie, co ±wiadczy o uszkodzeniu ukªadu.

Z przeprowadzonego do±wiadczenia wyci¡gn¡¢ mo»na nast¦puj¡ce wnioski praktyczne:  Zwerykowano pozytywnie dziaªanie optycznego, przez-skórnego systemu komunika-cyjnego z pr¦dko±ci¡ 300bps. Dobry poziom sygnaªu ±wiadczy o tym, »e istnieje mo»liwo±¢ przyspieszenia transmisji.

 Uzyskano przebiegi napi¦cia na nerwie podczas (i bezpo±rednio po) impulsie, co po-zwoliªo obliczy¢ dynamiczn¡ impedancj¦ wej±ciow¡ nerwu. Stwierdzono, »e impedan-cja wej±ciowa nerwu zmienia si¦ (wzrasta) w trakcie trwania impulsu.

 Uzyskane warto±ci impedancji (ok. 8-10kΩ) s¡ tego samego rz¦du jak warto±ci uzy-skane dla wypreparowanych nerwów we wcze±niejszych badaniach (10-15kΩ).

 Jeden z czterech implantów (#9F5D) ulegª cz¦±ciowej awarii. Stwierdzenie awarii byªo mo»liwe dzi¦ki posiadanemu systemowi komunikacji, który umo»liwiª analiz¦ przebiegów powstaj¡cych podczas generowania impulsu.

3.15. Podsumowanie

W niniejszym rozdziale opisano opracowan¡ konstrukcj¦ neurostymulatora z wªasnym zasilaniem, zawieraj¡cego ukªad NID_01 do wykrywania i analizy sygnaªów nerwowych oraz interfejs komunikacyjny. Opracowany system jest bardzo elastycznym rozwi¡za-niem, poniewa» parametry pracy mog¡ by¢ zmieniane zdalnie po zaimplantowaniu po-przez zmian¦ rejestrów konguracyjnych za pomoc¡ optycznego ª¡cza komunikacyjnego, a zastosowany protokóª komunikacyjny zapewnia ochron¦ przed bª¦dami transmisji. Wyniki pomiarów, takie jak impedancja nerwu bª¦dnego, b¡d¹ statystyki obserwowanych impul-sów nerwowych mog¡ zosta¢ zdalnie odczytane przy u»yciu optycznego ª¡cza komunika-cyjnego. Ponadto, sposób pracy ukªadu deniowany jest przez program dla wbudowanej maszyny wirtualnej, który mo»e by¢ dowolnie zmieniany  za pomoc¡ tego samego

optycz--0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip FA23, POSITIVE pulse

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip FA23, POSITIVE pulse

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip FA23, NEGATIVE pulse

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip FA23, NEGATIVE pulse

Rysunek 3.16. Ukªad #FA23, przebiegi uzyskane in vivo, impuls dªugo±ci 10ms. Po lewej: napi¦cie na ko«cówkach stymulatora podª¡czonych do nerwu, (U_POS, U_NEG) oraz impuls steruj¡cy (U_PINPIN  napi¦cie pomi¦dzy ko«cówkami PB0 i PB1); po prawej  impedan-cja wej±ciowa nerwu wyliczona z napi¦cia dla ko«cówki POS(+) oraz NEG(-)  odpowiednio przebiegi Z_IN+ i Z_IN-. Góra: impuls dodatni, dóª: impuls ujemny. Pocz¡tkowy (przed impulsem), spoczynkowy potencjaª obydwu ko«cówek ok. 1,5V. Napi¦cie na nerwie to ró»nica

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip 6881, POSITIVE pulse

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip 6881, POSITIVE pulse

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip 6881, NEGATIVE pulse

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip 6881, NEGATIVE pulse

Rysunek 3.17. Ukªad #6881, przebiegi uzyskane in vivo, impuls dªugo±ci 10ms. Patrz opis do rys. 3.16.

Rysunek 3.18. Ukªad #7C05, przebiegi uzyskane in vivo, tylko impuls ujemny dªugo±ci 10ms. Patrz opis do rys. 3.16.

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip 9F5D, POSITIVE pulse

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip 9F5D, POSITIVE pulse

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04 0,045 0,05 t [s] U [ V ] U_POS U_NEG U_PINPIN Chip 9F5D, NEGATIVE pulse

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 0 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 t [s] |Z | [o h m ] Z_IN+ [ohm] Z_IN- [ohm] Chip 9F5D, NEGATIVE pulse

Rysunek 3.19. Ukªad #95FD (uszkodzenie), przebiegi uzyskane in vivo, impuls dªugo±ci 10ms. Patrz opis do rys. 3.16

nego ª¡cza komunikacyjnego  zarówno przed jak i po zaimplantowaniu ukªadu. Z kolei implementacja maszyny wirtualnej zapewnia, »e nawet w przypadku przesªania bª¦dnego programu dla maszyny wirtualnej, nie nast¡pi zablokowanie urz¡dzenia. Ka»de urz¡dze-nie posiada unikalny, 16-bitowy numer seryjny, który zapewnia jednoznaczn¡ identykacj¦ zwierz¡t bior¡cych udziaª w eksperymencie.

Ponadto urz¡dzenie posiada mo»liwo±¢ pomiaru impedancji wej±ciowej nerwu bª¦d-nego, co pozwala zarówno na skorygowanie rozbie»no±ci spowodowanych ró»nym wykona-niem procedury operacyjnej, jak te» i na przeciwdziaªanie systematycznemu pogarszaniu si¦ styku elektroda-nerw. Dziaªanie tego mechanizmu zostaªo zwerykowane praktycznie in vivo.

Urz¡dzenie zawiera ukªad scalony NID_01 sªu»¡cy do pomiaru aktywno±ci nerwowej, a co za tym idzie, mo»liwe jest wykorzystywanie jego wskaza« do sterowania dziaªaniem neurostymulatora, to jest pracy z ujemn¡ p¦tl¡ sprz¦»enia zwrotnego. Niestety nie zwe-rykowano dziaªania tego trybu pracy in vivo z uwagi na wyga±ni¦cie zezwolenia komisji etycznej i konieczno±¢ zako«czenia bada«.

Podsumowanie

W ramach realizacji niniejszej pracy uzyskano nast¦puj¡ce, istotne rezultaty naukowe. Przeprowadzone analizy aktywno±ci nerwu bª¦dnego pokazaªy, »e wªa±ciw¡ miar¡ ak-tywno±ci nerwu nie jest ±redni interwaª mi¦dzy impulsami (±rednia liczba zlicze« w jedno-stce czasu), ale ±rednia warto±¢ logarytmu interwaªu pomi¦dzy impulsami. Zastosowanie miary logarytmicznej umo»liwia zdeniowanie u»ytecznych statystyk opisowych dotycz¡-cych obserwowanej impulsacji. Ponadto, zidentykowano statystycznie istotne ró»nice po-mi¦dzy impulsacj¡ nerwu bª¦dnego u szczurów najedzonych i gªodnych. Okre±lono ±rednie rozkªady statystyk impulsacji dla obydwu grup. Stwierdzono wyst¦powanie dobowych zmian impulsacji, to jest wykªadniczego spadku aktywno±ci nerwu bª¦dnego z upªywem czasu od zako«czenia »erowania, a zmiany aktywno±ci nerwu mog¡ by¢ wytªumaczone sam¡ zmian¡ liczby aktywnych receptorów. Stwierdzono ponadto, »e sygnaª gªodu w nerwie bª¦dnym przenoszony jest tylko przez wªókna typu Aδ, natomiast sygnaª syto±ci przez wªókna typu C i typu Aδ. Dodatkowo, stwierdzono istnienie korelacji pomi¦dzy mas¡ ciaªa badanego zwierz¦cia (otyªo±ci¡) a aktywno±ci¡ nerwow¡, czyli intensywno±ci¡ odczucia gªodu lub syto±ci.

Z punktu widzenia konstrukcji neurostymulatora, stwierdzono, »e dla ukªadu neu-rostymulatora, nerw bª¦dny widziany jest jako dynamiczne obci¡»enie o warto±ci rz¦du kilku kiloomów, przy czym widziana przez neurostymulator impedancja ro±nie w czasie trwania generowanego impulsu.

Ponadto w±ród efektów pracy wymieni¢ nale»y szereg osi¡gni¦¢ technicznych.

Pierwszym osi¡gni¦ciem jest opracowanie i praktyczna werykacja metod ltracji z sygnaªu z nerwu bª¦dnego, pod k¡tem ekstrakcji sygnaªu gªodu i syto±ci oraz sygnaªów pochodz¡cych z poszczególnych grup wªókien nerwowych. Kolejnym osi¡gni¦ciem jest opracowanie rozwi¡zania ukªadowego scalonego przedwzmacniacza realizuj¡cego jedno-cze±nie ltracj¦ sygnaªu oraz ukªadu detektora impulsów. Wreszcie wymieni¢ nale»y skonstruowanie w technice LTCC ukªadu neurostymulatora adaptywnego, zawieraj¡cego opracowany ukªad ASIC. Neurostymulator wyposa»ony jest w optyczne, dwukierunkowe ª¡cze danych, które zapewnia nieinwazyjn¡ kontrol¦ stanu urz¡dzenia oraz umo»liwia jego przeprogramowanie i zmian¦ parametrów oraz sposobu pracy podczas do±wiadczenia.

Opracowany w ramach projektu neurostymulator jest dostarczany przez ITE wielu jednostkom naukowym, takim jak Universität Erlangen (Niemcy), Centre Hospitaliere Universitaire Rouen (Francja) oraz University of Florida.

Bibliograa

[1] L.N.S. Andreasen, J.J. Struijk, and S. Lawrence. Measurement of the performance of nerve cu electrodes for recording. Med. Biol. Eng. Comput., 38:447453, 2000.

[2] Lotte N. S. Andreasen and Johannes J. Struijk. Signal strength versus cu length in nerve cu electrode recordings. IEEE Transactions On Biomedical Engineering, 49(7), 2002. [3] Francesco Andrietti and Giovanni Bernardini. Segmented and equivalent representation

of the cable equation. Biophysical Journal, 46:615623, 1984.

[4] N. J. Arispe and J. W. Moore. Nonlinear cable equations for axons: I. computations and experiments with internal current injection. Journal of General Physiology, 73:725735, June 1979.

[5] E. Ben-Menachem, D. Revesz, B. J. Simon, , and S. Silberstein. Surgically implanted and non-invasive vagus nerve stimulation: a review of ecacy, safety and tolerability. European Journal of Neurology, 22:12601268, 2015.

[6] A. Bershadskii, Dremencov, D. Fukuyama, and G. Yadid. Multifractal statistics an uner-lying kinectics of neuron spiking time-series. Physics Letters A, 289:337342, 2001. [7] A. Bershadskii, E. Dremencov, D. Fukayma, and G. Yadid. Multifractal properties of

brain neuron signals. Europhysics Letters, 58:306311, 2002.

[8] Emanuele Bottino, Sergio Martinoia, and Maurizio Valle. Integrated low noise signal conditioning interface for neuroengineering applications. In ESANN'2004 - European Symposium on Articial Neural Networks, Bruges (Belgium), 28-30 April 2004, pages 513518, 2004.

[9] C. Sidney Burrus. Conversion of analog to digital transfer functions. OpenStax-CNX, 2012.

[10] György Buzsáki and Kenji Mizuseki. The log-dynamic brain: how skewed distributions aect network operations. Nature Reviews Neuroscience, 15:264278, 2014.

[11] Cameron T. Charles. Electrical components for a fully implantable neural recording sys-tem. Master's thesis, University of Utah, 2003.

[12] Du Chen, John G. Harris, and Jose C. Principe. A bio-amplier with pulse output. In Proceedings of the 26th Annual International Conference of the IEEE EMBS, San Francisco, CA, USA, September 1-5, 2004, 2004.

[13] Titikorn Chunchai, Bencharunan Samniang, Jirapas Sripetchwandee, and Hiranya Pin-tana. Vagus nerve stimulation exerts the neuroprotective eects in obese-insulin resistant rats, leading to the improvement of cognitive function. Nature Scientic Reports, 6(26866), 2016.

[14] Joh Clark and Robert Plonsey. A mathematical evaluation of the core conductor model. Biophysical Journal, 6:95112, 1966.

[15] John Clark and Robert Plonsey. The extracellular potential eld of the single active nerve ber in a volume conductor. Biophysical Journal, 8:842864, 1968.

[16] Kenneth S. Cole. Non-linear current-potential relations in axon membrane. Journal of General Physiology, 44:10551057, 1961.

[17] M.A. Crampon, M. Sawan, V. Brailovski, and F. Trochu. New easy to install nerve cu electrode using shape memory alloy armature. Artif. Organs, 23(5):3925, 1999.

[18] Idoia Díaz-Güemes, Francisco M. Sánchez, Laura Luis, MD Fei Sun, Salvador Pascual, and Jesús Usón. Continuous vagus nerve stimulation eects on the gut-brain axis in swine. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 10(1):5258, 2007.

[19] Timothy R. Deer, Elliot Krames, Nagy Mekhail, Jason Pope, and Michael Leong. The appropriate use of neurostimulation: New and evolving neurostimulation therapies and applicable treatment for chronic pain and selected disease states. Neuromodulation: Tech-nology at the Neural Interface, 17:599615, 2013.

[20] Colince Donfack. Caractérisation de contacts électrodes-tissus pour les stimulateurs neuro-musculaires implantables. Master's thesis, École Polytechnique De Montréal, 2000. [21] Victor Fenik, Polina Fenik, and Leszek Kubin. A simple cu electrode for nerve recording and stimulation in acute experiments on small animals. Journal of Neuroscience Methods, 106:147151, 2001.

[22] Alexandru Gaman and Braden Kuo. Neuromodulatory processes of the braingut axis. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 11(4):249259, 2008.

[23] N. Ganapathy and J. W. Jr. Clark. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve ber. Biophysical Journal, 52:749761, 1987.

[24] Charly Gaul, Hans-Christoph Diener, Nicholas Silver, and Delphine Magis. Non-invasive vagus nerve stimulation for prevention and acute treatment of chronic cluster headache (preva): A randomised controlled study. Cephalagia, 36(6):534546, 2016.

[25] G F Gebhart. Visceral pain - peripheral sensitisation. Gut, 47:iv.54iv.55, 2000.

[26] Giedre Gelziniene and Margitta Seeck. Vagus nerve stimulation in depression. Epilepto-logie, 22:177180, 2005.

[27] Mark S George and Gary Aston-Jones. Noninvasive techniques for probing neurocircuitry and treating illness: vagus nerve stimulation (vns), transcranial magnetic stimulation (tms) and transcranial direct current stimulation (tdcs). Neuropsychopharmacology RE-VIEWS, 35(301-316), 2010.

[28] Wulfram Gerstner. Time structure of the activity in neural network models. Physical Review E, 51(1):738758, January 1995.

[29] Wulfram Gerstner and Werner M. Kistler. Spiking neuron models. Single neurons, popu-lations, plasticity. Cambridge University Press, 2002.

[30] K. Gil, A. Bugajski, M. Kurnik, W. Zaraska, and P. Thor. Physiological and morphological eects of long-term vagal stimulation in diet induced obesity in rats. Journal of Physiology and Pharmacology, 60:6166, 2009.

[31] K. Gil, A. Bugajski, and P. Thor. Electrical vagus nerve stimulation decreases food consumption and weight gain in rats fed a high-fat diet. Journal of Physiology and Phar-macology, 62:637646, 2011.

[32] L. Goldman and James S. Albus. Computation of impulse conduction in myelinated bers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophysical Journal, 8:596607, 1968. [33] Henry Gray. Anatomy of the human body. 1918.

[34] R.J. Greenstein and M. Belachew. Implantable gastric stimulation (igs) as therapy for human morbid obesity: report from the 2001 ifso symposium in crete. pages 3S5S, 2002. [35] Duncan A. Groves and Verity J. Brown. Vagal nerve stimulation: a review of its ap-plications and potential mechanisms that mediate its clinical eects. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 29:493500, 2005.

[36] Paweª Grybo±. Low noise multichannel integrated circuits in CMOS technology for physics and biology applications. Monography 117, AGH UST, 2002.

[37] B. Hammarberg and E. Ståhlberg. Novel ideas for fast action potential modeling si-mulations using the line source model. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 51:18881897, 2004.

[38] Bjorn Hammarberg. A signal processing approach to practical neurophysiology: a search for improved methods in clinical routine and research. PhD thesis, Uppsala University, 2002.

[39] Bjorn Hammarberg, Clemens Forster, and Erik Torebjork. Parameter estimation of human nerve c-bers using matched ltering and multiple hypothesis tracking : complete report. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 49(4):329336, 2002.

[40] W. L. Hardy. Propagation speed in myelinated nerve: I. experimental dependence on external na+ and on temperature. Biophysical Journal, 13:10541070, 1973.

[41] Reid R. Harrison and Cameron Charles. A low-power low-noise cmos amplier for neural recording applications. IEEE Journal Of Solid-State Circuits, 38:958965, 2003.

[42] R.R. Harrison. A low-power integrated circuit for adaptive detection of action potentials in noisy signals. In Proc. 2003 Intl. Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC 2003), Cancun, Mexico, 2003.

[43] Darrell A. Henze, Zsolt Borhegyi, Jozsef Csicsvari, Akira Mamiya, Kenneth D. Harris, and György Buzsáki. Intracellular features predicted by extracellular recordings in the hippocampus in vivo. Journal of Neurophysiology, 84:390400, 2000.

[44] A.L. Hodgkin and A.F. Huxley. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology, 117:500544, 1952.

[45] C. Ionescu and R. de Keyser. Some challenging feedback-control applications in biomedical systems. 10, 2005.

[46] A. Jarosz, K. Zaraska, and J. W¡sowski. Cmos circuit for detection of neural impulses. In Proc. 18th International Conference Mixed Design of Integrated Circuits and Systems MIXDES 2011, 2011.

[47] Eszter A. Kish, Claes-Goran Granqvist, Andras Der, and Laszlo B. Kish. Lognormal distribution of ring time and rate from a single neuron? Cogn Neurodyn, 9:459462, 2015.

[48] Frieda A. Koopman, Sangeeta S. Chavan, Sanda Miljkoc, and Simeon Graziod. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheuma-toid arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(29):82848289, 2016.

[49] G. Królczyk, D. ›urowski, L. Dobrek, J. Laskiewicz, and P.J. Thor. The role of vagal eerents in regulation of gastric emptying and motility in rats. 42:1418, 2004.

[50] G. Królczyk, D. ›urowski, J. Sobocki, J. Laskiewicz, and P.J. Thor. Encoding meal in in-tegrated vagal aerent discharge. Journal of Physiology and Pharmacology, 55(1):99106, 2004.

[51] G. Krolczyk, D. ›urowski, J. Sobocki, M. P. Sªowiaczek, J. Laskiewicz, A. Matyja, K. Za-raska, W. ZaZa-raska, and P. J. Thor. Eects of continuous microchip (mc) vagal neuromo-dulation on gastrointestinal function in rats. Journal of Physiology and Pharmacology, 52(4):705715, 2001.

[52] J. Laskiewicz, G. Królczyk, D. ›urowski, J. Sobocki, A. Matyja, and P.J. Thor. Eects of vagal neuromodulation and vagotomy on control of food intake and body weight in rats. Journal of Physiology and Pharmacology, 54(4):603610, 2004.

[53] Samuel Lee and Alaa Abd-Elsayed. Some non-fda approved uses for neuromodulation in treating autonomic nervous system disorders: A discussion of the preliminary support. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 19:791803, 2016.

[54] Nadav Levanon and Eli Mozeson. Radar Signals. Wiley, 2004.

[56] G.E. Loeb and R.A. Peck. Cu electrodes for chronic stimulation and recording of peri-pheral nerve activity. Journal of Neuroscience, 64:95103, 1995.

[57] Alan Longsta. Neuroscience. Garland Science, 2011.

[58] Karl Lundin. A system for analysis of human pain signals using a radar tracking approach. Master's thesis, Uppsala University, 1998.

[59] Jaakko Malmivuo and Robert Plonsey. Bioelectromagnetism. Oxford University Press, 1995.

[60] K. E. Manning, C. J. McAllister, H. A. Ring, and N. Finer. Novel insights into maladaptive behaviours in praderwilli syndrome: serendipitous ndings from an open trial of vagus nerve stimulation. Journal of Intellectual Disability Research, 60(2):149155, 2016. [61] William B. Marks and Gerald E. Loeb. Action currents, internodal potentials, and

extra-cellular records of myelinated mammalian nerve bers derived from node potentials. Bio-physical Journal, 16:655668, 1976.

[62] Gen Matsumoto and Ichiji Tasaki. A study of conduction velocity in nonmyelinated nerve bers. Biophysical Journal, 20:13, 1977.

[63] Samuel K. Moore. Follow the wandering nerve. IEEE Spe, pages 7882, June 2015. [64] Richard A. Normann, Edwin M. Maynard, Patrick J. Rousche, and David J. Warren. A

neural interface for a cortical vision prosthesis. Vision Research, 39:25772587, 1999. [65] D.O. North. An analysis of the factors which determine signal/noise discrimination in

radar. Technical Report PTR-6c, RCA Laboratories, Princeton, NJ, June 1943.

[66] D.O. North. An analysis of the factors which determine signal/noise discrimination in pulsed-carrier systems. Proceedings of the IEEE, 51(7), 1963.

[67] Iyad Obeid, James C. Morizio, Karen A. Moxon, Miguel A. L. Nicolelis, and Patrick D. Wolf. Two multichannel integrated circuits for neural recording and signal processing. IEEE Transactions On Biomedical Engineering, 50(2):255258, 2003.

[68] Roy H. III Olsson, Derek L. Buhl, Anton M. Sirota, Gyorgy Buzsaki, and Kensall D. Wise. Band-tunable and multiplexed integrated circuits for simultaneous recording and stimulation with microelectrode arrays. IEEE Transactions On Biomedical Engineering, 52(7):1303, 2005.

[69] V. Osharina, V. Bagaev, F. Wallois, and N. Larnicol. Autonomic response and fos expres-sion in the nts following intermittent vagal stimulation: importance of pulse frequency. Auton Neurosci, 126-127L:7280, 2006.

[70] Dorin Panescu. vagus nerve stimulation for the treatment of depression. IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine, pages 6872, November/December 2005.

[71] William R. Patterson, Yoon-Kyu Song, Christopher W. Bull, Ilker Ozden, Andrew P. Deangellis, Christopher Lay, J. Lucas McKay, Arto V. Nurmikko, John D. Donoghue, and Barry W. Connors. A microelectrode/microelectronic hybrid device for brain im-plantable neuroprosthesis applications. IEEE Transactions On Biomedical Engineering, 51(10):18451853, 2004.

[72] Yevgeny Perelman and Ran Ginosar. Analog frontend for multichannel neuronal recording system with spike and lfp separation. Journal of Neuroscience Methods, 153:2126, 2006. [73] Peter C Petersen and Rune W Berg. Lognormal ring rate distribution reveals prominent

uctuationdriven regime in spinal motor networks. eLife, 5, 2016.

[74] Daniel Jose Pineiro. Vagus nerve stimulation increases the size of myocardial infarction in an experimental model. paradox or opportunity? Revista Argentina de Cardiologia, 80(1), 2012.

[75] Christy L. Rogers and John G. Harris. A low-power analog spike detector for extracellular neural recordings. In Proceedings of the 2004 11th IEEE International Conference on Electronics, Circuits and Systems, 2004. ICECS 2004., pages 290293, Dec. 2004.

[76] Alex Roxin, Nicolas Brunel, David Hansel, Gianluigi Mongillo, and Carl van Vreeswijk. On the distribution of ring rates in networks of cortical neurons. Journal of Neuroscience, 31(45):1621716226, 2011.

[77] Martin Roy. Conception et réalisation d'un prototype de la partie implantable d'un sti-mulateur visuel cortical. Master's thesis, École Polytechnique De Montréal, 1999.

[78] J. T. Rubinstein. Analytical theory for extracellular electrical stimulation of nerve with focal electrodes: Ii. passive myelinated axon. Biophysical Journal, 60:538555, 1991. [79] Parisa Sabetian, Milos R Popovic, and Paul B Yoo. Optimizing the design of bipolar

nerve cu electrodes for improved recording of peripheral nerve activity. Journal of Neural Engineering, 14, 2017.

[80] Mesut Sahin and Dominique M. Durand. Improved nerve cu electrode recordings with subthreshold anodic currents. IEEE Tra, 45(8):10441050, 1998.

[81] Mesut Sahin, Dominique M. Durand, and Musa A. Haxhiu. Whole nerve recordings with spiral nerve cu electrode. In Engineering in Medicine and Biology Society, 1994. Engineering Advances: New Opportunities for Biomedical Engineers. Proceedings of the