Badanie roli 1-PP w działaniu buspironu i jego analogów jest ważne nie tylko ze względu na molekularny mechanizm działania buspironu, ale też w aspekcie dyskusji o roli samego 1-PP — głównego czynnego metabolitu buspironu, ipsapironu, gepironu i tandospironu — w ich właściwościach farmakologicznych [42]. Istniały bowiem sugestie, że to 1-PP, a nie związki macierzyste, decyduje o ich aktywności farmakologicznej [43, 44], Jedna kże prace prowadzone przez różne grupy badawcze [45, 46], a także bada nia prowadzone w Zakładzie Badań Nowych Leków Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie udowodniły, że 1-PP, sam pozbawiony własności charak
4 70 A. WESOŁOWSKA
terystycznych dla leków przeciwlękowych i przeciwdepresyjnych, maskuje takie
efekty u zwierząt po podaniu buspironu, ipsapironu czy gepironu [10].
Jak już wspomniano, agoniści i częściowi agoniści receptorów 5-HT1A
wykazują działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe [8-11], Pojawiło
się więc pytanie, czy ten nowy częściowy agonista receptorów 5-HT1A — zwią zek MM 199, podobnie jak buspiron, wykaże takie efekty u zwierząt? Idąc tym tropem, zbadano potencjalne działanie przeciwdepresyjne związku MM 199 i buspironu w teście rezygnacji wg Porsolta u szczurów [47], a potenc jalne działanie przeciwlękowe — w teście konfliktu wg Vogla u szczu
rów [48].
Z różnych doniesień wynika [42, 49], że buspiron ulega szybkiemu meta bolizmowi, a jego czynnym metabolitem jest 1-PP. Wiadomo także [10, 45, 46], że 1-PP „maskuje” przeciwdepresyjny efekt związku macierzystego w teś cie Porsolta u szczurów i dopiero zablokowanie metabolizmu leku przy użyciu np. proadifenu, niespecyficznego inhibitora metabolizmu, ujawnia „przeciw depresyjny” efekt buspironu w tym teście [10]. Związek MM 199 natomiast, podany w tych samych dawkach co buspiron, w teście Porsolta u szczurów wywoływał efekt charakterystyczny dla leków przeciwdepresyjnych, tj. skracał czas bezruchu szczurów poddanych przymusowemu pływaniu. Jego działanie W' tym teście było specyficzne, ponieważ związek ten nie wywoływał aktywacji ruchowej, a wręcz przeciwnie, po jego podaniu autorzy obserwowali osłabienie aktywności ruchowej i poznawczej zwierząt mierzone w teście „otwartego pola” [50]. Związek MM 199 i buspiron, podane w tych samych dawkach, wykazywały działanie przeciwkonfliktowe w teście Vogla u szczurów. Efekt związku MM 199 był nieco słabszy, ale specyficzny, ponieważ związek ten, w dawkach efektywnych w teście Vogla, nie zmieniał percepcji bólowej i łaknienia u szczurów [50], „Prze ciwdepresyjne” i przeciwkonfliktowe działanie związku MM 199 u szczurów było blokowane przez (S)WAY100135, antagonistę receptorów 5-HT1A [25, 26, 51] i stąd Dereń-Wesołek i wsp. wnioskowali, że obydwa te efekty wywoływane przez MM199 są związane z aktywacją receptorów 5-HT1A [50],
Przytoczone wyniki badań farmakologicznych in vitro oraz in vivo po zwalają na jednoznaczne stwierdzenie, że podstawnik 1-PP nie jest konieczny do tego, aby związki typu buspironu wykazywały działanie farmakologiczne charakterystyczne dla częściowych agonistów receptorów 5-HT1A. Zastąpienie fragmentu 1-PP w buspironie układem THIQ, prowadzące do otrzymania MM 199, praktycznie nie zmieniło powinowactwa do receptorów 5-HT1A i pro filu farmakologicznego. Związek MM 199, podobnie jak buspiron, okazał się częściowym agonista postsynaptycznych receptorów 5-HT1A. Ponadto ma on działanie charakterystyczne dla leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych, wynikające z wpływu tego związku na receptory 5-HT1A. Dodatkowym jego plusem w stosunku do buspironu jest to, że efekt „przeciwdepresyjny” tego związku pojawia się od razu po podaniu, podczas gdy działanie buspironu widoczne jest dopiero po zablokowaniu metabolizmu tego leku.
Intensywne badania zależności struktura-powinowactwo i struktura-ak- tywność wewnętrzna, zwłaszcza z wykorzystaniem odpowiednio skonstruowa nych modeli topograficznych dla receptorów, mogą i powinny być racjonalną drogą poszukiwania nowych leków. Poznanie struktury kompleksu aktywnego ligand-receptor wydaje się istotnym etapem w badaniach nad lekiem działającym zwłaszcza w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, gdyż właśnie w strukturze tego kompleksu kodowana jest informacja, która przekazywana na wyższe po ziomy organizacyjne ustroju, a następnie w odpowiedni sposób przetwarzana, wywołuje efekty, które decydują o profilu działania określonego leku.
PIŚMIENNICTWO CYTOWANE
[1] E. C h o jn a c k a -W ó jc ik , [w:] Receptory, struktura, charakterystyka, funkcja, J. Z. Nowak, J. B. Zawilska (red.), PWN, Warszawa 1997, 83.
[2] D. N. M id d le m iss , J. R. F ozard , Eur. J. Pharmacol., 1983, 90, 151. [3] E. Z ifa, G. F illio n , Pharmacol. Rev, 1992, 44, 401.
[4] P. H. H u ts o n , C. T. D o u r ish , G. C urzon , Eur. J. Pharmacol, 1986, 129, 347. [5] G. M. G o o d w in , R. J. D eS o u z a , A. R. G reen, D. J. H eal, Psychopharmacology, 1987,91,
500.
[6] H. H. G. B e re n d sen , F. Jenck, C. L. E B roek kam p , Pharmacol. Biochem. Behav, 1989, 33, 821.
[7] M. D. T r ic k le b a n k , C. F orler, J. F ozard , Eur. J. Pharmacol, 1984, 106, 271. [8] T. P. B la ck b u rn , [w:] Central Serotonin Receptors, C. A. M arsden, D. J. Heal (red.),
Blackwell Scientific Publications, Oxford 1992, 175.
[9] J. T raber, T. G la ser, Trends Pharmacol. Sci, 1987, 8, 432.
[10] E. P r z e g a liń s k i, E. T a ta rc zy ń sk a , E. C h o jn a c k a -W ó jcik , J. Psychopharmacol, 1989, 3, 180.
[11] D. S. R o b in so n , D. R. Alm s, R. C. S h ro triy a , M. M essin a, P. W ickram aratn e, Psychopathology, 1989, 22, 27.
[12] J. R. Jasp er, A. K o sa k a , Z P. To, D. J. C hang, R. M. E glen, Br. J. Pharmacol, 1997,122, 126.
[13] A. A lb in s s o n , A. B jórk, J. S v a rten g ren , T. K lin t, G. A n d ersson , Eur. J. Pharmacol, 1994, 261, 285.
[14] D. L. N e ls o n , Pharmacol. Biochem. Behav, 1991, 40, 1041.
[15] I. V an W ijn g a a r d e n , M. Th. M. T ulp, W. S ond ijn , Eur. J. Pharmacol. — Mol. Phar macol. Sec, 1990, 188, 301.
[16] B. C o s t a ll, A. M. D om en ey, A. J. F orré, M. E K elly, L M artin ez, R. J. N a y lo r, J. Pharmacol. Exp. Ther, 1992, 262, 90.
[17] S. H a j-D a h m a n e , T. Jolas, A.-M. L ap orte, H. G ozlan , A. J. Farré, M. H am on, L. L an fu m ey, Eur. J. Pharmacol, 1994, 255, 185.
[18] L. M. S m ith , S. J. P er o u tk a , Pharmacol. Biochem. Behav, 1986, 24, 1513.
[19] E. A. F o r ste r , I. A. C liffe, D. J. B ill, G. M. D over, D. Jon es, Y. R eilly, A. F le tc h e r, Eur. J. Pharmacol, 1995, 281, 81.
[20] A. F le tc h e r , E. A. F o rster, D. J. B ill, G. Brow n, I. A. C liffe, J. E. H artley, D. E Jon es, A. M c L e n a c h a n , K. J. S ta n h o p e, D. J. P. C ritch ley , K. J. C h ild s, V. C. M id d le fe ll, L. L an fu m ey, R. C o r r a d e tti, A.-M. L ap orte, H. G o z la n , M. H am on, C. T. D o u r ish , Behav. Brain Res, 1996, 73, 337.
472 A. WESOŁOWSKA
[211 J. L. M okrosz, M. H, P alu ch ow sk a, E. C h o jn a c k a -W ó jc ik , M. F ilip , S. Charak- ch ieva-M in ol, A. D ereń -W esołek , M. J. M o k ro sz, J. Med. Chem., 1994,37,2754 [22] E. P rzegalińsk i, M. F ilip, M. Bijak, K. W ęd zo n y , B. B u d z isz e w sk a , K. Tokarski
M. M aćkow iak, K. Fijał, Pol. J. Pharmacol., 1996, 48, 13.
[23] F. D. Yocca, D. K. H yslop, D. W. Smith, S. M a a y a n i, Eur. J. Pharmacol., 1987,137,293. [24] J- M. Greuel, T. G laser, ibid., 1992, 211, 211.
[25] C. R outledge, J. W. G urling, I. K. W right, C. T. D o u r ish , ibid., 1993, 239, 195. [26] A. Fletcher, D. J. Bill, S. J. Bill, I. A. C liffe, G. M. D o v er, E. A. F orster
J. T. H askins, D. Jones, H. L. M an sell, Y. R e illy , ibid., 1993, 237, 283. [27] J- F. W. D eakin, J. Psychopharmacol., 1993, 7, 283.
[28] K. R ickels, K. Weisman, N. N orstad , M. S in ger, D. S to lt z , A. Brown, J. Danton, J. Clin. Psychiat., 1982, 43, 81.
[29] K. L. Go a, Drugs, 1986, 32, 114.
[30] M.F. H ib ert,I. M cD erm ott, D. N. M id d lcm iss, A. K. M ir, J. R. Fozard, Eur.J.Med. Chem., 1989, 24, 31.
[31] M. F. Hibert, M. W. G itto s, D. N. M id d lcm iss, A. K. Mir, J. R. Fozard, 1988,31, 1087.
[32] R. A. G lennon, N. A. Naim an, R. A. Lyon, M. T ite le r , ibid., 1988, 31, 1968. [33] M. J. M okrosz, B. D uszyńska, A. J. B ojarsk i, J. L. M o k r o s z , Bioorg. Med. Chem,
1995, 3, 533.
[34] M. F. Piercey, M. W. Smith, J. T. L um -R agan, J. Pharmacol. Exp. Then, 1994,268. 1297.
[35] Z. C hilm ończyk, A. Leś, A. W oźn iak ow sk a. J. C y b u lsk i, A. E. K ozioł, M. Gda- niec, J. Med. Chem., 1995, 38, 1701.
[36] M. J. M okrosz, E C hojnacka-W ójcik , E. T a ta r c z y ń sk a , A. K łod ziń sk a, M Filip, J. Boksa, S. C h arak ch ieva-M in ol, J. L. M o k ro sz, Mcd. Chem. Res., 1994,4, 161. [37] J. L. M okrosz, A, D ereń -W csołck, E. T a ta rc zy ń sk a , B. D u szy ń sk a , A. J. Bojar
ski, M. J. M okrosz, E. C h ojn ack a-W ójcik , J. Mcd. Chem., 1996, 39, 1125. [38] J. L M okrosz, E. C hojnacka-W ójcik , A. J. B o ja rsk i, [w:] Modelowanie cząsteczkowe
w chemii leków, J. L. Mokrosz (red.), Materiały III Krakowskiej Konferencji Chemii Leków, 1995, 113.
[39] J. L. M okrosz, M. J. M okrosz, A. J. B ojarski, S. C h a r a k c h ie v a -M in o l, Pharmazie, 1994, 49, 781.
[40] A. J. Bojarski, M. J. M okrosz, M. H. P a lu c h o w sk a , Pharmazie, 1995, 50, 560. [41] S. Caccia, M. H. Fong, R. Urso, J. Pharm. Pharmacol., 1985, 37, 567.
[42] S. Caccia, 1. C onti, G. V igano, S. G a r a ttin i, Pharmacology, 1986, 33, 46. [43] G. Bianchi, S. G arattini, Eur. J. Pharmacol., 1988, 147, 343.
[44] P. Giral, P. Soubrie, A. J. Pucch, ibid., 1987, 134, 113.
[45] B. A. M cM illen,S. M. Scott, H. L. W illiam s, M K. S a n g h er a , Naunyn-Schmicdeberg’s Arch. Pharmacol., 1987, 335, 454.
[46] M. H ascoët, M. Bourin, K. G. Todd, A. C o ü c to u x du T ertre, .1 Psychopharmacol., 1994, 8, 227.
[47] R. D. P orsolt, G. Anton, N. Blavct, M. Jalfre, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379. [48] J. R. V ogel, B. Bccr, D. E. Clody, Psychopharmacologia, 1971, 21, 1.
[49] S. Caccia, M. M uglia, A. M an cin clli, S. G a r a ttin i, Xenobiolics, 1983, 13, 147. [50] A. D ereń -W esołek, E. T atarczyńska, E. C h o jn a c k a -W ó jc ik , J. Psychopharmacol.,
1998, 12, 380.
[51] E. P rzegalińsk i, M. Filip, B. B u d ziszew sk a, E. C h o jn a c k a -W ó jcik , Pol. J. Phar macol., 1994, 46, 21.