Rozkład termiczny

Na podstawie obserwacji termomikroskopowych i krzywych termoanalitycznych wyznaczono charakterystyczne temperatury przemian fazowych i procesów termicznych, zachodzących w badanych substancjach. Stwierdzono, iż duży wpływ na proces rozkładu termicznego wywiera budowa chemiczna badanych związków. Analizowane w ramach niniejszej pracy substancje lecznicze to osiem związków chemicznych, należących zgodnie z indeksem terapeutycznym do różnych grup w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej leków [210]. Acetazolamid (5-acetamido-1,3,4-tiodiazolo-2-sulfonamid) to lek diuretyczny, zawierający grupę sulfonamidową (–SO2NH2) i zacetylowaną grupę aminową w aromatycznym układzie heterocyklicznym [211]. Natomiast atenolol (2-[4-[2-hydroksy-3-(1-metyloetyloamino)-propoksy]-fenylo]-etanamid), β-adrenolityk kardioselektywny, jest pochodną 1-aryloksy-3-alkiloaminopropan-2-olu z grupą izopropyloaminową i podstawnikiem amidowym w położeniu para. Z kolei baklofen (kwas (R,S)- -(4-chlorofenylo)- -aminomasłowy), lek miorelaksacyjny, jest pochodną kwasu γ-aminomasłowego. Do hormonów steroidowych z układem Δ4-pregnenu, ugrupowaniem dihydroksyacetonowym w położeniu 17 należy glikokortykosteroid, hydrokortyzon ( ₄ -pregneno-11 -17 ,21-triolo-3,20-dion). Natomiast struktura piroksykamu (1,1-dwutlenek-N-pirydylo-2-amid kwasu 2-metylo-4-hydroksybenzotiazyno-3-karboksylowego), niesteroidowego leku przeciwzapalnego, wywodzi się z układu heterocyklicznego benzo(tieno)tiazyny, w którym siarka tiazyny znajduje się w ugrupowaniu cyklicznego N-metylosulfonamidu, a w położeniu 4 występuje grupa enolowa. Kolejne substancje lecznicze to metyloksantyny z grupy puryn, pochodnych układu dwupierścieniowego, w którym pierścień sześcioczłonowy pirymidyny jest skondensowany z pierścieniem imidazolu. Należą do nich izomeryczne dwumetyloksantyny: teobromina i teofilina (3,7-dwumetylo- i 1,3 dwumetylo-(1H-puryno-2,6 (3H, 7H))-diony) oraz trzymetyloksantyna – kofeina

(1,3,7-55

trzymetylo-1H-puryno-2,6 (3H, 7H)-dion). Są to alkaloidy z grupy analeptyków, pobudzające OUN.

Wzory strukturalne tych substancji przedstawiono na Schemacie 1, natomiast wyniki badań termoanalitycznych zestawiono w Tabelach 6-8 i zilustrowano na Rys. 1-4.

Acetazolamid Atenolol Schemat 1. Wzory strukturalne badanych substancji leczniczych.

CH3-CO-NH S SO2-NH₂

56

Tabela 6. Wyniki badań termomikroskopowych analizowanych substancji leczniczych. Substancja leczniczaWzór sumarycznyMasa molowa [g/mol]Literaturowe temperatury przemian fazowych [°C]Temperatury przemian fazowych [°C] AcetazolamidC4H6O3N4S2222,20topnienie, 258–259 [212]; 260 [213] topnienie z rozkładem, 242-255 Atenolol C14H22O3N2266,30topnienie, 146-148, 150–155 [213]; 152–155 [214]; 152-156,5 [215] topnienie z rozkładem, 153-160 BaklofenC10H12O2NCl 213,70topnienie, 195-200 [216] dehydratacja, 117 topnienie, 198-208 HydrokortyzonC21H30O5362,50topnienie z rozkładem, 216 [216] topnienie, 214 [213] topnienie z rozkładem, 192-215 PiroksykamC15H13O4N3S331,35topnienie formy igieł, 196-198 topnienie formy sześcianów, 199-201 [213] jednoczesne topnienie dwóch form polimorficznych, 194-207 KofeinaC8H10O2N4194,19 topnienie I odmiany polimorficznej, 235 [213] przemiana II odmiany polimorficznej w I, 162 [213] sublimacja, 180 [217, 218] topnienie, 234-239 [213]; 234-237 [217]; 235-237 [218]

topnienie II odmiany polimorficznej i przemiana w odmianę I, 159-162 topnienie I odmiany polimorficznej, 235-237 TeobrominaC7H8O2N4180,16sublimacja, 290 [217, 218] topnienie, 351 [217, 218] topnienie, 340-345 Teofilina C7H8O2N4180,16topnienie, 268 [218]; 269-274 [217]; 270-274 [213] topnienie, 278-281

57

Tabela 7. Wyniki analizy krzywych DTA, TG i DTG substancji leczniczych (a – pik endotermiczny, b – pik egzotermiczny). Substancja lecznicza

Etapy rozkładu etap Ietap IIetap III Zakres temperatur piku DTA [C]; temperatura piku DTA [C] Zakres temperatur etapu TG-DTG [C]; temperatura piku DTG [C], w nawiasie ubytek masy [%] Acetazolamid----------------- 180-210; 200a , 210-245; 230a 170-260; 200 (61,0)

245-360; 320b 260-350; 300 (17,0) 360-500; 380a , 420b 350-500; 400 (22,0) Atenolol 20-115; 95a , 115-180; 120a brak ubytku masy180-225; 200a 20-400; 220, 270 (66,0) 225-300; 260b , 300-390; 305a , 390-580; 510b 400-580; 510 (34,0) Baklofen-----------------

80-190; 160a 120-170; 160 (12,0) 190-250; 220a , 250-360; 275a 170-370; 230 (68,0) 360-510; 410a , 470b 370-510; 470 (3,0) Hydrokortyzon165-200; 170a brak ubytku masy200-320; 230a 150-230; 210 (11,0)

320-560; 350a , 480b 230-400; 340 (47,0) 400-560; 470 (42,0) Piroksykam------------------- 155-210;160a , 210-275; 225a 50-275; 200 (75,5) 275-560; 360a , 500b 275-560; 500 (24,5) Kofeina40-150; 120a brak ubytku masy150-270; 190a brak ubytku masy270-460; 330a , 370a , 430b 90-460; 200, 220 (100,0) Teobromina------------------- 100-300; 270a 150-290; 280 (81,0) 300-530; 340a , 470b 290-560; 370 (19,0) Teofilina ------------------- 110-320; 220a 110-300; 230, 260 (86,0) 320-490; 335a , 450b 300-490; 320 (14,0)

58

Tabela 8. Wyniki analiz krzywych DSC substancji leczniczych. Substancja leczniczaMasa próbki [mg]

Temperatura początku piku [°C]

Temperatura piku [°C]Ciepło przemiany [mJ] Ciepło właściwe [J/g] Acetazolamid4,26 258,17 271,75260,88 272,42-701,37 294,25-164,64 69,07 Atenolol 4,22 153,99154,55-598,72-141,88 Baklofen4,19 202,44207,27-1418,53 -338,55 Hydrokortyzon4,29 224,21226,00-728,63-169,84 Piroksykam4,35 202,24 247,03202,97 254,43-478,71 672,40-110,05 154,57 Kofeina4,29 147,78 236,32159,42 236,25-70,83 -432,55-16,51 -100,83 Teobromina4,22 348,27348,20 382,36-3032,13 -718,51 Teofilina 4,30 272,35273,14-879,17-204,46

59

Rys. 1. Krzywe TG i DTG substancji leczniczych: (a) acetazolamidu, (b) atenololu, (c) baklofenu, (d) hydrokortyzonu, (e) piroksykamu.

Rys. 2. Krzywe TG i DTG substancji leczniczych: (a) kofeiny, (b) teobrominy, (c) teofiliny.

60

Rys. 3. Krzywe DSC substancji leczniczych: (a) acetazolamidu, (b) atenololu, (c) baklofenu, (d) hydrokortyzonu, (e) piroksykamu , (f) kofeiny, (g) teobrominy, (h) teofiliny.

Analizując zestawione w Tabeli 6 wyniki badań termomikroskopowych, można zauważyć, iż spośród ośmiu badanych substancji leczniczych, atenolol wykazuje najniższą temperaturę topnienia, tj. ok. 153 C. W tej temperaturze jednocześnie z topnieniem zachodzi proces rozkładu atenololu. Natomiast w zakresie temperatur 190–215 C, topnieniu ulega baklofen, hydrokortyzon z rozkładem i piroksykam, który posiada dwie odmiany polimorficzne. Z kolei powyżej temperatury 242 C procesowi topnienia z rozkładem podlega acetazolamid. Kolejne substancje lecznicze, metyloksantyny, topią się w wyższych temperaturach niż wyżej wymienione substancje, przy czym jedna z odmian polimorficznych kofeiny topi się już w temperaturze 159 C przekształcając się w drugą formę, która ulega topnieniu w temperaturze ok. 235 C. Natomiast w przypadku teofiliny proces topnienia zachodzi w temperaturze powyżej 278 C. Z kolei teobromina zaczyna topić się w temperaturze o 60 C wyżej niż teofilina.

Porównując wyniki obserwacji termomikroskopowych z danymi literaturowymi można stwierdzić, iż w wielu przypadkach wyniki nie pokrywają się. Przykładem są metyloksantyny, dla których dane literaturowe wskazują na proces sublimacji; kofeiny w 180 C i teobrominy w 290 C, którego nie zaobserwowano w wyniku badań

61

termomikroskopowych. Ponadto, temperatury topnienia większości substancji leczniczych zamieszczone w literaturze różnią się o kilka stopni Celsjusza (w górę lub w dół) od temperatur odczytanych w pomiarach termomikroskopowych.

Wyniki analizy krzywych TG i DTG rozkładu termicznego badanych substancji leczniczych zamieszczono w Tabeli 7 i przedstawiono graficznie na Rys. 1 i 2 (krzywe TG i DTG). Przebieg procesu rozkładu wszystkich analizowanych związków odbywa się w analogiczny sposób. Etap I obejmuje zakres temperatur, w którym w analizowanej substancji nie zachodzą procesy związane ze zmianą składu chemicznego, co potwierdza brak ubytku masy na krzywych TG i DTG (atenolol, hydrokortyzon, kofeina). W etapie tym najczęściej zachodzą takie procesy, jak desorpcja wilgoci lub rozpuszczalników organicznych oraz uwalnianie wody krystalizacyjnej. Procesom tym towarzyszy kilkuprocentowy ubytek masy, w przypadku niektórych związków związane są z przemianami fazowymi I rzędu, najczęściej z topnieniem. Topnienie zazwyczaj połączone jest z gwałtownym rozkładem, rozpoczynającym kolejny etap rozkładu. Ponadto, w przypadku piroksykamu i kofeiny zachodzi przemiana polimorficzna. Natomiast teobromina ulega procesowi sublimacji.

W etapie II rozkładu następuje termiczna degradacja badanej substancji. Na krzywej TG proces ten potwierdza od kilkunastu do kilkudziesięciu procent ubytku masy. W etapie tym tworzą się pośrednie produkty rozkładu termicznego.

W etapie III produkty rozkładu ulegają ostatecznej destrukcji połączonej z całkowitym spaleniem skoksowanej pozostałości. Sumaryczny efekt cieplny tego etapu jest egzotermiczny.

Wyniki badań DSC analizowanych substancji zestawiono w Tabeli 8 i zilustrowano na Rys. 3. DSC jest stosowana do badania przemian fazowych i reakcji chemicznych, zachodzących z wydzielaniem lub pochłanianiem ciepła. Na krzywych DSC większości badanych substancji można wyróżnić pojedynczy, wąski i ostro zakończony endotermiczny pik, związany z procesem topnienia substancji (atenolol, baklofen, hydrokortyzon, teofilina).

Natomiast powierzchnia pola pod pikiem DSC określa ciepło przemiany (entalpię przemiany). Jednakże w przypadku kofeiny, na krzywej DSC widoczny jest niewysoki, zaokrąglony pik, odzwierciedlający proces topnienia drugiej odmiany polimorficznej, która następnie przekształca się w pierwszą odmianę, a ta ulega topnieniu, co ilustruje wysoki, wąski i ostro zakończony pik. Z kolei na krzywej DSC acetazolamidu występują dwa endotermiczne, nakładające się na siebie piki, związane z topnieniem i parowaniem oraz pik egzotermiczny, będący wynikiem rozkładu acetazolamidu. W przypadku piroksykamu obserwuje się endotermiczny pik związany z topnieniem i efekt egzotermiczny,

62

odzwierciedlający rozkład piroksykamu. Natomiast na krzywej DSC teobrominy występują dwa nakładające się na siebie efekty endotermiczne, odpowiedzialne za proces topnienia i parowania teobrominy.