8. Część eksperymentalna
8.9. Synteza chiralnych izocyjanków z leucyny
8.9.1. Synteza izocyjanku (S)-41
Chlorowodorek O-metylo-L-leucyny: Chlorowodorek (2S)-2-amino-4-metylopentanianu
metylu ((S)-39): Do zawiesiny L-leucyny (5 g, 38.1 mmol) w metanolu (50
ml, 1.23 mol) ochłodzonej do 0 ˚C wkraplano chlorek tionylu (5.6 ml, 76.2 mmol) przez 10 minut. Osad rozpuścił się. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do
temperatury 50 ˚C i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter etylowy. Z mieszaniny wytrącił się produkt w postaci białych kryształów. Wydajność 90%; 6.2 g (34.2 mmol) białych kryształów; t.t. 150-151 ˚C (lit.197
150-151).
N-Formylo-O-metylo-L-leucyna: (2S)-2-(formyloamino)-4-metylopentanian metylu
((S)-40): Mieszaninę związku (S)-39 (2 g, 11 mmol) i ortomrówczanu etylu (15 ml,
90 mmol) ogrzewano do temperatury 95 ˚C przez 4 godziny. Nadmiar ortomrówczanu etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt
wydzielono za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 71%; 1.35 g (7.8 mmol) bezbarwnego oleju; t. wrz. 150 °C (2.0 mmHg) (lit.165 132 (1.0)); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.95 (dd, J=5.8 Hz, J=2.0 Hz, 6H), 1.50-1.76 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.65-4.82 (m, 1H), 6.25-6.55 (bd, 1H), 8.22 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 22.1, 23.0, 25.1, 41.8, 49.6, 52.7, 161.1, 173.4. [α]D22 = –42.5 (c 1.0, MeOH) (lit.165–43,2 (c 1.0, MeOH)).
(2S)-2-Izocyjano-4-metylopentanian metylu ((S)-41): Do roztworu związku
(S)-40 (1 g, 5.8 mmol) i N-metylomorfoliny (2.75 ml, 25 mmol) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze -40 °C, w atmosferze azotu, dodawano
przez 1 godzinę roztwór difosgenu (422 μl, 3.5 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Mieszanie
N+ S O O N -O O Et Et Et N H3 + O O Cl -N H O O O CN O O
N H2
OH
kontyuowano przez kolejną godzinę w -40 °C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (15 ml), fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (15 ml, 7.5%) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 97:3, v/v). Wydajność 57%; 516.8 mg (3.33 mnmol) lekko żółtego oleju; Rf = 0.75 (CH2Cl2);
1
H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.98 (dd, J=6.4 Hz, J=4.6 Hz, 6H), 1.65-2.0 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.29 (dd, J=9.7 Hz, J=4.7 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 21.2, 22.9, 25.1, 41.6, 53.6, 55.4, 167.9. IR (film) νmax: 2961 (CH3), 2148 (–N≡C), 1760 (C=O) cm-1
; Analiza elementarna obliczona dla C8H13NO2: C, 61.91; H, 8.44; N, 9.02; zbadana: C, 61.72; H, 8.52; N, 8.90; [α]D25 = –4.38 (c 2.0, CHCl3).
N-formylo-O-metylo-L-leucyna: (2S)-2-(formyloamino)-4-metylopentanian metylu ((S)-40): (hydroliza izocyjanku (S)-41): Roztwór izocyjanku (S)-41 (50 mg, 0.36
mmol) w eterze etylowym (5 ml) schłodzono do temperatury –20 °C. Dodano stężony kwas solny (350 μl). Po 20 minutach dodano nasycony roztwór
wodorowęglanu sodu do osiągnięcia pH > 8. Mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym (15 ml). Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleisty produkt. Wydajność 67%; 42 mg (0.24 mmol) bezbarwnego oleju; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.42-1.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.54-4.82 (m, 1H), 6.20-6.60 (m, 1H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 22.1, 23.0, 25.1, 41.8, 49.6, 52.7, 161.2, 173.4; [α]D22 = –10.5 (c 1.0, MeOH) (lit.165 –43,2 (c 1.0, MeOH)).
8.9.2. Synteza izocyjanków (S)-45 i (R)-45
L-Leucynol: (2S)-2-amino-4-metylopentan-1-ol ((S)-42): Procedura ogólna 4:
Do zawiesiny borowodorku sodu (5.77 g, 152.4 mmol) w bezwodnym
tetrahydrofuranie (100 ml) dodano L-leucynę (10.0 g, 76.2 mmol) w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do 0 ˚C i przez 1 godzinę wkraplano roztwór jodu (19.3 g, 76.2 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszano do momentu, w którym przestały wydzielać się pęcherzyki gazu (około 30 minut), następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 16 godzin, ochłodzono do 0 °C i porcjami dodawano metanol do momentu rozpuszczenia osadu. Po 30 minutach składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodnym roztworze wodorotlenku potasu (100 ml, 20%) i mieszano przez 3 godziny. Ekstrahowano dichlorometanem (4 × 75 ml). Fazy organiczne zebrano, wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod
N H
O O O
N H2
OH
zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 73%; 6.49 g (55.3 mmol) bezbarwnego oleju; Rf = 0.42 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 10:2:0.25, v/v/v); t. wrz. 57 °C (1.0 mmHg); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.68 (nonet, J=6.8 Hz, 1 H), 2.10 (br s, 3H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.21 (dd, J=10.6 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=10.6 Hz, J=3.8 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 22.5, 23.7, 25.0, 44.0, 50.9, 67.4; [α]D23 = +4.1 (c 4.00, EtOH) (lit.198 = +4.2 (c 9.0, EtOH)).
D-Leucynol: (2R)-2-amino-4-metylopentan-1-ol ((R)-42): Produkt otrzymano
zgodnie z Procedurą ogólną 4. Wydajność 44%; 3.93 g (33.5 mmol)
bezbarwnego oleju; Rf = 0.41 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 10:2:0.25, v/v/v); t. wrz.
55 °C (1.0 mmHg); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla enancjomeru (S)-42; [α]D23 = –4.1 (c 4.00, EtOH) (lit. (enancjomer)198 +4.2 (c 9.0, EtOH));
N-Formylo-L-leucynol: (1S)-1-hydroksymetylo-3-metylobutyloformamid ((S)-43):
Procedura ogólna 5: Mieszaninę L-leucynolu (6.3 g, 53.8 mmol) i mrówczanu
etylu (60 ml, 0.74 mol) ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, składniki lotne odparowano pod zmniejszonym
ciśnieniem otrzymując produkt, który został użyty do kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczenia. Wydajność 100%; 7.68 g (53.7 mmol) lekko żółtego oleju; t. wrz. 132-136 °C (0.3 mmHg); Rf = 0.69 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 10:2:0.25, v/v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.20-1.48 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 1 H), 3.40-3.78 (m, 3H), 4.12 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H) ; 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 22.4, 23.4, 25.2, 40.4, 49.2, 65.8, 162.3;IR (film) νmax: 3280 (O–H), 2958 (CH3), 1660 (C=O), cm-1; [α]D23 = – 32.5 (c 4.00, CHCl3).
N-Formylo-D-leucynol: (1R)-1-hydroksymetylo-3-metylobutyloformamid ((R)-43):
Produkt otrzymano zgodnie z Procedurą ogólną 5. Wydajność 95%; 4.55 g
(31.3 mmol) lekko żółtego oleju; Rf = 0.69 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 10:2:0.25, v/v/v); [α]D23 = +31.8 (c 4.00, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla enancjomeru (S)-43.
O-Acylo-N-formylo-L-leucynol: octan (2S)-2-(formyloamino)-4-metylopentylu ((S)-44):
Procedura ogólna 6: Do roztworu N-formylo-L-leycynolu (7.66 g, 52.8
mmol) w dichlorometanie (100 ml) w atmosferze azotu dodano pirydynę (8.5 ml, 105.6 mmol), bezwodnik kwasu octowego (15.0 ml, 158.4 mmol) oraz
N H OH O N H O O O N H OH O
katalityczną ilość N,N-dimetyloaminopirydyny (20 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem siarczanu miedzi (3 × 25 ml, 10%), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 × 25 ml) oraz wodą (2 × 25 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z eteru etylowego. Wydajność 73%; 7.25 g (38.8 mmol) białych kryształów; t.t. 45-48 °C; Rf = 0.50 (heksan/EtOAc, 5:5, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00 (m, 6H), 1.28-1.48 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 22.3, 23.2, 24.6, 25.0, 40.8, 45.7, 50.1, 66.5, 161.1, 171.4; IR (film) νmax: 2960 (CH3), 1740 (NC=O), 1660 (OC=O), 1242 (CH2–O) cm-1; [α]D25 = –47.3 (c 1.5, CHCl3).
O-Acylo-N-formylo-D-leucynol: octan (2R)-2-(formyloamino)-4-metylopentylu ((R)-44):
Produkt otrzymano zgodnie z Procedurą ogólną 5. Wydajność 74%; 4.30 g
(22.9 mmol) białych kryształów; t.t. 40-43 °C; [α]D25 = +46.5 (c 1.5, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla enancjomeru (S)-44.
Octan (2S)-2-izocyjano-4-metylopentylu ((S)-45)
Metoda A: Do ochłodzonego do temperatury -40 °C roztworu
O-acylo-N-formylo-L-leucynolu (223.9 mg, 1.2 mmol) i N-metylomorfoliny (660 μl, 6.0 mmol) w dichlorometanie (5 ml) w atmosferze azotu wkraplano przez 1
godzinę roztwór difosgenu (145 μl, 1.2 mmol) w dichlorometanie (3 ml). Następnie mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze -40 °C. Dodano wodę (10 ml), fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml, 7.5%) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 98:2, v/v). Wydajność 31%; 62 mg (0.37 mnmol) bezbarwnego oleju; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.90 (dd, J=8.8 Hz, J=6.6 Hz, 6H), 1.14-1.34 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 1H), 1.71-1.91 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 3.70-3.88 (m, 1H), 3.94-4.20 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 20.9, 21.4, 23.2, 24.9, 40.3, 52.3, 65.6, 170.7; IR (film) νmax: 2962 (CH3), 2143 (–N≡C), 1747 (C=O), 1237 (CH2–O) cm-1; [α]D23 = +1.30 (c 1.0, CHCl3).
Metoda B: Do roztworu O-acylo-N-formylo-L-leucynolu (187 mg, 1.0 mmol) w bezwodnym
dichlorometanie (5 ml) dodano odczynnik Burgessa (357 mg, 1.5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3.5 godziny oraz w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (10 ml) i przemyto wodą
CN O O N H O O O
(3 × 10 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 98:2, v/v). Wydajność 54%; 91.7 mg (0.54 mnmol) bezbarwnego oleju; IR (film) νmax: 2962 (CH3), 2142 (–N≡C), 1747 (C=O), 1238 (CH2–O) cm-1; [α]D23 = +5.08 (c 1.0, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla produktu otrzymanego Metodą A.
Metoda C: Do roztworu O-acylo-N-formylo-L-leucynolu (215 mg, 1.15 mmol) i
trietyloaminy (800 μl, 5.75 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml), w atmosferze azotu wkraplano roztwór tlenochlorku fosforu (129 μl, 1.38 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) nie dopuszczając do wzrostu temperatury powyżej 5 °C. Po 3 godzinach mieszaninę wylano na wodę z lodem i ekstrahowano eterem etylowym (3 × 15 ml). Fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono (MgSO4). Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 98:2, v/v). Wydajność 86%; 168.2 mg (0.99 mnmol) lekko żółtego oleju; IR (film) νmax: 2962 (CH3), 2142 (–N≡C), 1750 (C=O), 1235 (CH2–O) cm-1; [α]D23 = +5.05 (c 1.0, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla produktu otrzymanego Metodą A.
Metoda D: Do roztworu O-acylo-N-formylo-L-leucynolu (187 mg, 1.0 mmol) w bezwodnym
dimetyloformamidzie (5 ml) w atmosferze azotu wkraplano roztwór chlorku tionylu (80 μl, 1.1 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (2 ml) nie dopuszczając do wzrostu temperatury powyżej –50 °C. Temperaturę mieszaniny podniesiono do –30 °C, schłodzono do –50 ˚C i dodano bezwodny węglan sodu (122 mg, 1.15 mmol). Do mieszaniny dodano schłodzoną do temperatury 0 °C wodę (10 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 × 10 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 98:2, v/v). Wydajność 71%; 121 mg (0.71 mnmol) lekko żółtego oleju; IR (film) νmax: 2963 (CH3), 2142 (–N≡C), 1748 (C=O), 1238 (CH2–O) cm-1; [α]D23 = +4.59 (c 1.0, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla produktu otrzymanego Metodą A.
Metoda E: Procedura ogólna 6: Do roztworu O-acylo-N-formylo-L-leucynolu (187 mg, 1.0
mmol) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) dodano trifenylofosfinę (289 mg, 1.1 mmol), tatrachlorek węgla (102 μl, 1.05 mml) i trietyloaminę (146 μl, 1.05 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury poojowej, rozcieńczono dichlorometanem (10 ml) i przemyto wodą (2 × 10 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 98:2, v/v).
Wydajność 57%; 96.3 mg (0.57 mnmol) lekko żółtego oleju; IR (film) νmax: 2960 (CH3), 2142 (–N≡C), 1745 (C=O), 1235 (CH2–O) cm-1; [α]D23 = +7.30 (c 1.0, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla produktu otrzymanego Metodą A.
Octan (2R)-2-izocyjano-4-metylopentylu ((R)-45): Produkt otrzymano
zgodnie z Procedurą ogólną 6. Wydajność 62%; 105.0 mg (0.62 mmol) lekko
żółtego oleju; IR (film) νmax: 2962 (CH3), 2142 (–N≡C), 1746 (C=O), 1237
(CH2–O) cm-1; [α]D23 = –7.15 (c 1.0, CHCl3); Dane spektroskopowe były zgodne z danymi dla enancjomeru (S)-45.
8.10. Synteza mieszaniny epimerów (S,S,S)-1 i (S,R,S)-1