Pierwotnaukładowaamyloidozałańcuchówlekkich(AL)
Pierwotna układowaamyloidozałańcuchówlekkich(AL)jest chorobą nowotworową należącą do dyskrazji plazmocytów, wktórejnowotworowyklonkomórekwytwarzabiałkobędące fragmentemlub całymłańcuchem lekkim immunoglobuliny (Ig).Białkotodajepoczątekwłókienkomamyloidowym przyj-mującymstrukturębiałkowątypu kartkib,które,odkładając się pozakomórkowo w tkankach i narządach, powodują upośledzenie ichfunkcji.KlonalnośćplazmocytówwAL jest związanazzaburzeniemregulacjiichproliferacjiiapoptozy, atakżezaburzeniamimetabolizmudegradacjibiałek. Pierwot-na AL może rozwinąć się wtórnie do klonalnego rozrostu limfocytów B, w których wytwarzane białko pierwotnie nie przyjmujestrukturykartkib.NajczęściejALzwiązanajestze szpiczakiemplazmocytowym(SzP)(10–15%),rzadziejz makro-globulinemiąWaldenströma(MW).RozwójALmożezarówno poprzedzać rozwójobjawowego SzP(0,4%), jak również roz-wijaćsięwtrakciejegotrwania(6%).
EpidemiologiaAL
Częstość występowania AL jest określana na 8–10 nowych przypadkówna1mlnosóbnarok. Niemadanych oceniających zachorowalność na AL w Polsce. Przyjmując, żejestonaporównywalnazobserwowanąwinnychkrajach, w ciągu roku należy spodziewać się w Polsce około 300 nowychzachorowańnaAL.Średniawiekuchorychwchwili rozpoznania AL wynosi 63 lata. Około 90% przypadków stanowią chorzy po 50. roku życia, a jedynie 2% chorych wchwilirozpoznaniamamniejniż40lat.Medianaca łkowi-tego przeżycia (OS; overall survival) nieleczonych chorych wynosi12miesięcy,natomiastleczonych–2lata[105,106].
Wodróżnieniuodszpiczakaplazmocytowego(SzP) przyczy-ną zgonów chorych na AL są następstwa niewydolności narządowej wynikającej z odkładania się amyloidu, a nie następstwa proliferacji plazmocytów w szpiku kostnym.
NajczęstsząprzyczynązgonuchorychnaAL jestzaburzenie funkcjiserca.
Pierwotna AL jest najczęstszą postacią amyloidozy istanowi83%wszystkichamyloidoz. Amyloidozarodzinna, wtórnaistarczastanowiąłączniemniejniż10%wszystkich przypadkówamyloidoz.WtabeliXXXIzestawiono najczęst-sze rodzaje układowych amyloidoz. Poza amyloidozą uk ła-dową wyróżnia się amyloidozę zlokalizowaną (AZ), która stanowi8%wszystkichpostaciamyloidoz.WAZodkładanie amyloidu jest zazwyczaj ograniczone do jednego układu i nie ulega przemianie w postać układową. W tej postaci amyloid składasięco prawda z włókien łańcucha lekkiego Ig, ale nie stwierdza się obecności białka monoklonalnego (M) w surowicyi/lubmoczu. WAZamyloidnajczęściejjest stwierdzany w drogach oddechowych, układzie moczowo--płciowym,przewodziepokarmowymiskórze.
Objawykliniczneibadaniadiagnostycznewrozpoznaniu iocenieskutecznościleczeniachorychnapierwotnąukładową amyloidozęłańcuchówlekkich
Przebieg kliniczny AL jest zróżnicowany. U części chorych stwierdzana jest duża aktywność choroby prowadząca w krótkim czasie do niewydolności narządowej (w tym niewydolnościserca)iwkonsekwencjidośmierci,auczęści chorych obserwowany jest powolnyprzebieg AL. Podobnie wodniesieniudoobjawówklinicznychAL,którychwyst ępo-wanie jest również bardzo zróżnicowane. U 2/3 chorych stwierdzanejestzajęciejednegolub dwóchukładów(serce, nerki, wątroba/przewódpokarmowy, obwodowy układ ner-wowyitkankimiękkie),aupozostałej1/3chorychstwierdza sięzajęciewięcejniżdwóchukładów.
Podstawą rozpoznania AL jest stwierdzenie obecności amyloidu w biopsji tkankowej zajętego narządu lub w biopsji tkanki tłuszczowej barwionej czerwienią Kongo lub tiofluwalaminą,potwierdzonejbadaniem immunohisto-chemicznym lub stwierdzeniem włókien amyloidowych w badaniu przy użyciu mikroskopu elektronowego. Kolej-nym badaniem jest identyfikacja białka prekursorowego, atakżeocenazajęcianarządowego.Stwierdzenieobecności białka M w surowicy zazwyczaj świadczy o rozpoznaniu AL,alemożliwejestjejwspółistnieniezgammapatią mono-klonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), a także z amyloidozą starczą (AS) lub amyloidozą rodzinną (AR).
Wprzypadkubraku obecnościbiałkaMw surowicy/moczu, należy wykonać badaniadiagnostyczne w kierunkuinnych postaci amyloidozy, w tym amyloidozy, której białkiem prekursorowym jest transtyretyna (TTR). Jest to jedna z najczęściejrozpoznawanych amyloidoz, która rozwija się wnastępstwiemutacjiTTRlubmożerozwijaćsięuchorych w starszym wieku i wówczas stwierdza się obecność wariantuwild-typeTTR(ATTRwt).
Do niezbędnych badań diagnostycznych, poza biopsją tkankową,należąbadaniebiałkaMwsurowicyiwmoczu, badaniehistopatologiczne,cytologiczneiimmunofenotypu komórek szpiku kostnego (CD138+), a także barwienie
czerwieniąKongowposzukiwaniuamyloiduwszpiku kost-nym.Wostatnichlatachpodstawowymbadaniem potwier-dzającymrozpoznanieALstałosiębadaniewolnych łańcu-chówlekkich(FLC)wsurowicy[107].Zewzględunawysoką czułość badanie to wywarło istotny wpływ zarówno na diagnostykę, jak i na monitorowanie leczenia chorych na AL.UwieluchorychnaALwykrywanesąniewielkieilości białka Mlubw ogóleniejest ono wykrywane. Wzwiązku ztymbadanieimmunofiksacjibiałeksurowicyimoczuma ograniczoną wartość diagnostyczną w tej grupie chorych.
Nieprawidłowy stosunek łańcuchów lekkich k/l stwier-dzany jest u 90% chorych naAL, dlatego też badanie FLC w surowicystanowi obecniepodstawowekryterium oceny skutecznościleczenia[108].
Istotną częścią diagnostyki chorych na AL jest ocena zajęcia narządów wewnętrznych w chwili rozpoznania, w tym przede wszystkim serca. Stwierdzenie obecności amyloiduwmięśniusercajestobecnieuważaneza najważ-niejszy czynnik rokowniczy, gdyż niewydolność mięśnia sercaizaburzeniarytmusercasąnajczęstszymiprzyczynami zgonówchorychnaAL.Dorekomendowanychbadań ocenia-jącychzajęcieserca przez amyloidnależy badanie echokar-diograficzne (ECHO) serca i badania biochemiczne (stężenie troponinyTlubIorazNT-proBNP;N-terminal-proBrain Natriu-reticPeptide).WbadaniuECHOsercastwierdzanyjestprzerost lewej komory serca (nie będący następstwem nadciśnienia
TabelaXXXII–Klasyfikacjarokowniczaamyloidozywg Kumaraiwsp.[109]
TableXXXII–Riskclassificationofamyloidosisacc.Kumar etal.[109]
Czynnikiprognostyczne Stopień zaawansowania
Przeżycie całkowite (miesiące) TroponinaT0,025ng/ml
NT-proBNP1800pg/ml RóżnicaFLC18mg/dl
I:0czynników II:1czynnik III:2czynniki IV:3czynniki
94,1 40,3 14,0 5,8 TabelaXXXI–Najczęstszerodzajeamyloidozukładowychzichcharakterystyką
TableXXXI–Characteristicsofthemostcommontypesofamyloidosis
Typamyloidozy Białkoprekursorowe Miejscesyntezy Zajęcienarządów Pierwotnaukładowaamyloidoza
łańcuchówlekkich(AL)
Monoklonalnyłańcuch lekkiIg
Plazmocytywszpiku kostnym
W10–15%chorychmożewspółistniećzeSzP.
Zajęcieserca,nerek,wątroby,przewodu pokarmowego,układunerwowego Wtórnaamyloidoza(AA) BiałkoA Wątroba Wtórnadoprzewlekłegostanuzapalnego,
zakażenialubprocesunowotworowego.
Zajęcienerek,przewodupokarmowego,śledziony, wątroby,układunerwowego
Starczaukładowaamyloidoza(AS) ,,Dziki’’typtranstyretyny Wątroba>90% Związanezwiekiem,zazwyczajmężczyźni (wiek>65lat)
Przedewszystkimzajęcieserca Amyloidozatranstyretynowa(ATTR) Mutacjatranstyretyny Wątroba>90% Dziedziczna
Zajęcieukładunerwowego,serca, oczurzadkonerek
Amyloidozarodzinna(AR) Mutacjatranstyretyny (prealbuminy)
Wątroba Mutacjatranstyretyny(prealbuminy) BiałkoA
Amyloidozawprzebiegu dializoterapii(AD)
b2-mikroglobulina Zmianystawowe
tętniczego), a w badaniu elektrokardiograficznym można obserwować niski woltaż zespołów QRS.Stężenia troponiny TlubIorazNT-proBNPsączułymibiochemicznymi wskaźni-kami zajęcia serca.Stężeniatychparametróww chwili roz-poznania są obecnie uznawane za najważniejsze czynniki prognostycznewodniesieniudoOSchorychnaAL[108,109].
WoparciuostężeniatroponinyT,NT-proBNPiróżnicystężeń FLCw surowicyopracowano najnowsząklasyfikację stopnia zaawansowaniaklinicznegoAL,którąprzedstawionowtabeli XXXII.
W badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) najczęściejstwierdzasiętrisomięchromosomu11q,trisomię chromosomu1q,atakżet(4;14),t(11;14),del13qidel17p.Za zmianę niekorzystną rokowniczo uważana jest t(11:14).
W tabeli XXXIII przedstawiono kryteria rozpoznania AL, natomiast w tabelach XXXIV i XXXV zestawiono kryteria odpowiedzi (odpowiednio)hematologicznejinarządowejna leczenieAL.
Wtórna amyloidoza może być związana z przewlek-łym stanem zapalnym lub współistnieć z chorobami TabelaXXXIII–KryteriarozpoznaniapierwotnejukładowejamyloidozyłańcuchówlekkichizespołuPOEMS
TableXXXIII–Diagnosticcriteriaforprimarysystemiclight-chainamyloidosisandPOEMSsyndrome
Choroba Definicjachoroby
Pierwotnaukładowaamyloidozałańcuchówlekkich Wszystkieczterykryteriamusząbyćspełnione
1.Obecnośćnieprawidłowościwtórnychdoodkładaniaamyloidu(jakzajęcie nerek,wątroby,serca,przewodupokarmowegoiobwodowegoukładunerwowego) 2.PotwierdzenieobecnościamyloidubarwieniemczerwieniąKongowbiopsji tkankowej(tkankatłuszczowa,szpikkostny)lubwbiopsjinarządowej 3.Potwierdzenieobecnościłańcuchówlekkichimmunoglobulin
4.Potwierdzeniedyskrazjiplazmocytów(białkomonoklonalnewsurowicy lubmoczu,nieprawidłowystosunekłańcuchówlekkich,obecność klonalnychplazmocytówwszpikukostnym)
Około2–3%chorychnaukładowąamyloidozęłańcuchówlekkichniespełnia wymaganychkryteriówrozpoznania
ZespółPOEMS
Wszystkieczterykryteriamusząbyćspełnione
1.Obecnośćbiałkamonoklonalnego(surowicai/lubmoczu),najczęściej łańcuchlekkitypulambda
2.Polineuropatiaobwodowa
3.Obecnośćconajmniejjednegodużegokryterium:
zmianyosteosklerotycznewukładziekostnym
chorobaCastlemana
wysokiestężenieVEGF
4Obecnośćconajmniejjednegomałegokryterium:
powiększenienarządówwewnętrznych(wątroba,śledziona,węzłychłonne)
płynwopłucnej,wodobrzusze,obrzęki
zaburzeniawydzielaniagruczołówdokrewnych(nadnercza,gruczołtarczowy, przytarczyce,trzustka,gonady,zwykluczeniemcukrzycylub
niedoczynnościtarczycy)
zmianyskórne(nadmiernapigmentacja,nadmierneowłosienie,sinica obwodowa,zaburzeniebudowypaznokci)
obrzęktarczynerwuwzrokowego
nadpłytkowość,czerwienica
*zuwaginadużączęstośćwystępowaniacukrzycyizaburzeńczynnościtarczycywpopulacji,ichizolowanaobecnośćniejestwystarczającado spełnieniategokryterium.
TabelaXXXIV–Kryteriaodpowiedzinaleczeniepierwotnejukładowejamyloidozyłańcuchówlekkich TableXXXIV–Responsecriteriaforprimarysystemiclight-chainamyloidosis
Kategorieodpowiedzi Kryteriaodpowiedzi
CR NormalizacjastężeniaFLCwsurowicyiichprawidłowystosunekk/l,brakbiałka monoklonalnegowbadaniuimmunofiksacjisurowicyimoczu
VGPR RóżnicastężeńFLC<40mg/l
PR 50%zmniejszenieróżnicystężeńFLC
Brakodpowiedzi BrakspełnieniakryteriówPRiPD
PD WprzypadkuuzyskaniaCR:stwierdzenieobecnościbiałkamonoklonalnegolubnieprawidłowy stosunekFLC(stężeniełańcuchalekkiegomusiulecpodwojeniu)
WprzypadkuuzyskaniaPR:conajmniej50%zwiększeniestężeniabiałkamonoklonalnegowsurowicy do>0,5g/dllub50%zwiększeniestężeniabiałkamonoklonalnegowmoczu
do>200mg/dobę(widocznypikbiałkamonoklonalnego) ZwiększeniestężeniaFLCo50%do>100mg/l
CR(completeresponse):remisja całkowita;VGPR(verygoodpartialresponse):bardzodobra remisja częściowa;PR(partialresponse):remisja częściowa,MR(minimalresponse):remisjaminimalna;SD(stabiledisease):stabilizacjachoroby;PD(progressiondisease):progresjachoroby,FLC (freelightchain):wolnełańcuchylekkie.
z autoimmunizacji lub chorobami nowotworowymi.
Wnastępstwie starzenia siępopulacji corazczęściej obser-wowanajestobecnośćMGUS,wzwiązkuztymmożliwejest corazczęstszestwierdzanieobecnościdwóchbiałek prekur-sorowychdlaróżnychtypówamyloidoz.
Celimetodyleczeniachorychnapierwotnąukładową amyloidozęłańcuchówlekkich
SkutecznośćobecniestosowanegoleczeniachorychnaALjest w dalszym ciągu niezadowalająca. W grupie chorych, u których AL rozpoznano w latach 1997–2006, pięć lat od rozpoznaniaprzeżyło28%.Sątowynikizdecydowaniegorsze niż stwierdzane u chorych na SzP rozpoznanego w tym samymczasie,gdzie pięć latodrozpoznaniaprzeżyłoponad 40%. Na gorsze wyniki leczenia chorych na AL wpływa
zjednejstronyskąpoobjawowypoczątekchorobystwarzający trudnościwewczesnymrozpoznaniu, az drugiejrzadkiejej występowanie.ZkoniecznościpostępwleczeniuALopierasię nawdrażaniuskutecznych metodleczeniaw terapiiczęściej występującej(około10razy)dyskrazjiplazmocytów,którąjest SzP. Przy czym wybór leczenia chorych na AL zależy od wydolnościnarządówwewnętrznychorazoddynamiki rozwo-ju AL. Podstawowym mechanizmem wykorzystywanym w terapii chorych na AL jest zahamowanie wytwarzania łańcuchówlekkichIgpoprzezniszczenieklonuplazmocytów, co w konsekwencjiprowadzi do zahamowaniawytwarzania amyloidu.
Standardowąmetodąleczeniapierwszejliniichorychna AL jest wysokodawkowany melfalan wspomagany prze-szczepieniem autologicznych komórek macierzystych (autoSCT; autologous stem cell transplantation). Ten sposób TabelaXXXV–Kryteriaodpowiedzinarządowejnaleczeniepierwotnejukładowejamyloidozyłańcuchówlekkich
TableXXXV–Organresponsecriteriaforprimarysystemiclight-chainamyloidosis
Narząd Kryteriaodpowiedzi Kryteriaprogresji
Serce ZmniejszeniestężeniaNT-proBNPo>30%i>300ng/l uchorychzwyjściowymstężeniemNT-proBNP
650ng/llubzmniejszenieo2klasyNYHA uchorychzwyjściowąklasąNYHA3lub4
ZwiększeniestężeniaNT-proBNPo>30%i>300ng/l lubzwiększeniestężeniaTroponino33%lub zmniejszeniefrakcjiwyrzutowejo10%
Nerki Zmniejszenieo50%dobowegowydalaniabiałka wmoczu(najmniej0,5g/24h),wprzypadkach, gdyprzedleczeniemwydalaniebiałkawmoczu było>0,5g/24h.Stężeniekreatyninywsurowicy iklirenskreatyninynieuległypogorszeniuowięcej niż25%wstosunkudowartościwyjściowych
Zwiększenieo50%dobowegowydalaniabiałka zmoczem(najmniej1g/24h)wprzypadkach, gdyprzedleczeniemwydalaniebiałkazmoczem było>1g/24h.,lubzwiększenieo25%stężenia kreatyninywsurowicylubklirensukreatyniny wstosunkudowartościwyjściowych Wątroba Zmniejszenieo50%nieprawidłowegostężenia
fosfatazyzasadowej.Zmniejszeniewielkościwątroby wbadaniuobrazowym,oconajmniej2cm
Zwiększenieo50%stężeniafosfatazyzasadowej