Guidelines of Polish Myeloma Group concerning diagnosis and therapy of multiple myeloma and other plasmacytic dyscrasias for 2013

Praca poglądowa/Review

Zalecenia ekspertów/Experts' guidelines

Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotycz ące

rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2013

Guidelines of Polish Myeloma Group concerning diagnosis and therapy of multiple myeloma and other plasmacytic dyscrasias for 2013

Anna Dmoszy ńska

*, Adam Walter-Croneck

, Lidia Usnarska-Zubkiewicz

, Beata Stella-Ho łowiecka

, Jan Walewski

, Grzegorz Charli ński

,

Wies ław Wiktor J ędrzejczak

, El żbieta Wiater

, Ewa Lech-Mara ńda

, Joanna Ma ńko

, Dominik Dytfeld

, Mieczys ław Komarnicki

, Krzysztof Jamroziak

, Tadeusz Robak

, Artur Jurczyszyn

, Aleksander Skotnicki

, Krzysztof Giannopoulos

1KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUM,Kierownik:prof.drhab.AnnaDmoszyńska,Lublin,Poland

2KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpiku,AkademiaMedyczna,Kierownik:prof.dr hab.KazimierzKuliczkowski, Wrocław,Poland

3KlinikaHematologiiŚAM,Kierownik:prof.drhab.SławomiraKyrcz-Krzemień,Katowice,Poland

4CentrumOnkologii,KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,Kierownik:prof.drhab.JanWalewski,Warszawa,Poland

5KlinikaHematologii,OnkologiiiChoróbWewnętrznychWUM,Kierownik:prof.drhab.WiesławWiktorJędrzejczak,Warszawa,Poland

6InstytutHematoonkologiiiTransplantacji,KlinikaHematologii,Kierownik:prof.drhab.KrzysztofWarzocha,Warszawa,Poland

7KlinikaHematologiiUM,Kierownik:prof.drhab.MieczysławKomarnicki,Poznań,Poland

8KlinikaHematologiiUM,Kierownik:prof.drhab.TadeuszRobak,Łódź,Poland

9KlinikaHematologiiSzpitalaUniwersyteckiego,Ordynator:prof.drhab.AleksanderSkotnicki,Kraków,Poland

10SamodzielnaPracowniaHematoonkologiiDoświadczalnejUM,Kierownik:drhab.KrzysztofGiannopoulos,Lublin,Poland

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.01.2013 Zaakceptowano:28.01.2013 Dostępneonline:26.02.2013

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

rozpoznanie

abstract

Newdrugsintroducedinrecentyearstothetherapyofmultiplemyeloma(MM)patients allowtoobtaintherapeuticresponsesinthemajorityofpatients.Therapeuticregimens basedonthalidomide,lenalidomideandonbortezomibarerecommendedtothethe- rapyaswellofpatientsbeingcandidatestohighdosetherapyandautologousstemcell transplantation as unfit to suchprocedure. In relapsed/refractory patients regimens basedonthesamedugsincombinationsof2,3or4drugsareutilized.Integralpartof MMtherapyismaintenancetherapy andsupportivecare.Inthis articlewedescribed

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUM,ul.Staszica11,20-081Lublin.Tel.:+48815345468.

Adresemail:annadmosz@wp.pl(A.Dmoszyńska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.006

Epidemiologia i klasyfikacja

Szpiczakplazmocytowy jestnowotworem wywodzącymsię zkomórekB wkońcowymetapieróżnicowania,podokona- niurekombinacji klasy (zmianaizotypu)łańcuchaciężkiego immunoglobulin,którewprzypadkachtypowychwydzielają białko monoklonalne.Nowotworyz komórkiplazmatycznej obejmują trzy większe grupy chorób: szpiczak plazmocy- towy, izolowany guz plazmatyczno-komórkowy i zespoły związane z odkładaniem się immunoglobulin w tkankach.

Podział nowotworów wywodzących się z komórki plazma- tycznejwgWHO2008przedstawiatabelaI.

W 2010 r. szpiczak plazmocytowy (plasma cell myeloma) byłw Polsce trzecią pod względem liczbynowych zarejes- trowanychprzypadków chorobą nowotworową układulim- foidalnego u dorosłych (Tab. II). Zachorowalność (współ- czynnik standaryzowany) wynosi1–8:100000 mieszkańców ijestwiększa wkrajach zachodniejpółkuli.W Europie,wg danychprojektuSurveillance ofRareCancersInEuropez2011 r.,wynosi5,86:100000[1–3].

W Polsce zarejestrowano 1247 nowych zachorowań w 2010 r. [1], jednak dane te są najprawdopodobniej zaniżone z powodu niedorejestrowania, na co wskazuje niski wskaźnik zachorowania/zgony (Z/Z=1,0), a nawet odwrócenietego wskaźnikauosóbpowyżej 64.rokużycia (Ryc.1i2).

Szpiczak występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,4:1) oraz dwukrotnie częściej u osób rasy czarnej niż kaukaskiej. Nie występuje u dzieci i niezwykle rzadko poniżej 30. rż. Większość przypadków (90%) występuje powyżej 50. rż., a mediana wieku w czasie rozpoznania

wynosi ok. 70 lat. Rozkład współczynników standaryzowa- nych zachorowań i zgonów w zależności od wieku i płci w2010r.wPolsceprzedstawiająryciny1i2.Zachorowania na szpiczaka mają charakter sporadyczny, jednak ryzyko zachorowania jest3,7-krotnie większe uosób bezpośrednio spokrewnionychzchorymi.

Stanemprzednowotworowymszpiczakajestgammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS), którą wykrywa się u 3% osób w wieku >50 lat i u 5% osób w wieku >70 lat, częściej u mężczyzn (1,5:1). Ryzyko ewolucji MGUS w kierunku szpiczaka, amyloidozy lub makroglobulinemii Waldenströma wynosi ok. 1% na rok iutrzymujesięprzezcałeżycie.

Odmiana bezobjawowa szpiczaka (smoldering myeloma) występuje uok. 8% chorych, uktórychzawartość komórek plazmatycznychwszpikuwynosizwykle10–20%,amediana stężenia białka M w surowicy – 30g/l. W ponad 90%

przypadków występuje hipogammaglobulinemia, a u ok.

70% chorych stwierdza się monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu. Ryzykoprogresji dopostaci objawowejszpiczaka wynosi 10%roczniew ciągupierwszych 5latodrozpozna- nia,następniezmniejszasię.

Uok.3%chorychimmunofiksacjaniewykazujebiałkaM, jednak u większości z nich stwierdza się podwyższony poziomwolnychłańcuchówlekkichlubnieprawidłowąpro- porcjęichstężeń.W przypadkachszpiczaka niewydzielają- cego rzadziejwystępujeniewydolnośćnerek, hiperkalcemia ihipogammaglobulinemia.

Pierwotnabiałaczkaplazmatyczno-komórkowa(liczbaklo- nalnych plazmocytów we krwi obwodowej ponad 210⁹/l lub ponad 20% leukocytów w rozmazie krwi obwodowej) występujew2–5%przypadkówszpiczaka.

noweleki

rozważanialecznicze

Keywords:

Multiplemyeloma

Diagnosis

Newdrugs

Therapeuticconsiderations

alsotherapeuticrecommendationforWaldenströmmacroglobulinemiaandotherplas- mocyticdyscrasias.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

TabelaI–KlasyfikacjaWHOnowotworówwywodzącychsięzkomórkiplazmatycznej TableI–WHOclassificationofplasma-cellneoplasms

gammapatia monoklonalna onieustalonym znaczeniu(MGUS)

szpiczakplazmatyczno- -komórkowy

guzplazmatyczno- -komórkowy

chorobyzodkładania immunoglobulin

szpiczak zosteosklerozą (zespółPOEMS)

szpiczakbezobjawowy(tlący)

szpiczakniewydzielający

białaczkaplazmatyczno- -komórkowa

izolowanyszpiczakkości

pozakostny(pozaszpikowy) guzplazmatyczno-komórkowy

amyloidozapierwotna

chorobyłańcuchówlekkich iłańcuchówciężkich

Izolowanyszpiczakkościwystępujeuok. 3–5%chorych, w 65% przypadków u mężczyzn, mediana wieku 55 lat.

Podobne cechydemograficzne wykazuje postaćpozakostna szpiczaka.

Pierwotna amyloidoza występuje najczęściej w przy- padkach MGUS, ale rozwija się u ok. 10% chorych na szpiczaka.Mediana wieku 64 lat, 65–70% chorychstanowią mężczyźni. Choroba łańcuchów lekkich lub ciężkich towa- rzyszy rozpoznaniu szpiczaka – w 65% przypadków, lub MGUS.Zespół POEMSstanowi 1–2% przypadkówrozrostów plazmocytów[3].

Najnowsze badania populacyjne chorych na szpiczaka, oparte na danych rejestrów europejskich i USA, wskazują, że od połowy lat 90. ubiegłego stulecia do początków obecnego względne przeżycie 5-letnie u chorych w wieku

 65. rż. wzrosło z niespełna 30% do blisko 60%. [4–6]. WedługaktualnychdanychAmericanCancerSociety,mediana przeżycia chorych na szpiczaka w stadium (ISS) I, II i III wynosiodpowiednio:62,44i29miesięcy[7].

Rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego

Pierwszeobjawyszpiczakasąnieswoisteisątonajczęściej:

bóle w okolicy krzyżowej lub w innych częściach układu kostnego, osłabienie związanez niedokrwistością,poczucie pogorszeniastanuogólnego.Stosunkowoczęstopodejrzenie szpiczakajest wysuwane w związku z przyspieszonym OB wykrytym przyokazji badaniawykonanego z innychprzy- czyn. Rzadziej są to zaburzenia świadomości związane zzespołemnadlepkościlubhiperkalcemią,obrzękizwiązane zrozwijającąsięniewydolnościąnerek.Niekiedypierwszym objawemjestzłamaniekręgulubkościdługiej.

Wzaawansowanym szpiczaku objawy klinicznedotyczą najczęściej:

1) złamań patologicznych,zmianostelitycznych lubciężkiej osteoporozy(80%),

2) zespołunadlepkości(76%), 3) niedokrwistości(72%), 4) niewydolnościnerek(19%), 5) hiperkalcemii(13%).

W wielu przypadkach podejrzenie szpiczaka nasuwają także nawracające infekcje. Podczas diagnostyki należy

wykonać badania wymienione w tabeli III. W przypadku niewykrycia białka monoklonalnego zaleca się wykonanie badań czulszychodklasycznejelektroforezyczyliimmuno- fiksacji,zarównosurowicyjakimoczu,orazpomiarsFLC.

Rozpoznanie

Dla potwierdzenia rozpoznania szpiczakaplazmocytowego, przy stwierdzeniu piku białka monoklonalnego w wyniku badaniaelektroforezy,należy wykonaćbadanie immunofik- sacji surowicy i/lub moczu w celu określenia typu białka M[8–10].

Zaleca się ilościową ocenę białka monoklonalnego wsurowicy,wykonanąmetodądensytometryczną.Ilościowa ocenabiałkaMpowinnastanowićpodstawęmonitorowania choroby. Zaleca się również, zwłaszcza uchorych ze szpi- czakiemIgAorazIgD,ocenęstężeniaimmunoglobulin[11].

Ryc.1–Standaryzowanewspółczynnikizachorowańna szpiczakaplazmocytowegowgrupachwiekowychwgpłci (KrajowyRejestrNowotworów,Polska2010)

Fig.1–Standardizedmorbidityratesformultiplemyeloma accordingtoageandsex(NationalCancerRegistry,Poland 2010)

TabelaII–Nowotworyukładulimfoidalnego–struktura zachorowań.KrajowyRejestrNowotworów,Polska2010 TableII–Neoplasmsoflymphoidorigin–morbidityrates.

NationalCancerRegistry,Poland2010

RozpoznaniewgICD-10 %

Przewlekłabiałaczkalimfocytowa/chłoniak zmałychlimfocytówB

25%

ChłoniakrozlanyzdużychkomórekB 24%

Szpiczakplazmocytowy 19%

ChłoniakHodgkina 11%

Chłoniakgrudkowy 5%

ChłoniakzobwodowychkomórekT 4%

Inneinieokreślone 9%

N=6437

Ryc.2–Współczynnikistandaryzowanezgonówzpowodu szpiczakaplazmocytowegowgrupachwiekowychwgpłci (KrajowyRejestrNowotworów,Polska2010)

Fig.2–Standardizedmortalityratesformultiplemyeloma accordingtoageandsex(NationalCancerRegistry,Poland 2010)

Ilościowa ocena białka monoklonalnego w moczu powinna być wykonana na podstawie analizy moczu z24-godzinnejzbiórki.

PomiarstężeniasFLCorazwyliczeniewskaźnikawolnych łańcuchów (FLCr) jest badaniem zalecanym zwłaszcza uchorychz chorobąłańcucha lekkiegoorazzeszpiczakiem niewydzielającym lub skąpo wydzielającym, gdzie może służyćdomonitorowaniachoroby[12].

Rozpoznanieszpiczakapowinno być potwierdzoneoceną klonalności plazmocytów oraz stopnia nacieczenia szpiku.

Zalecasięilościoweoznaczeniełańcuchówlekkichwsurowicy krwiistosowanie wskaźnika k/ldomonitorowanialeczenia szpiczaka plazmocytowego, MGUS oraz amyloidozy. Klonal- ność białka można także określić metodą z zastosowaniem testówHeavylite(HLC;immunoglobulinheavychain/lightchains analysis), dzięki której można jednocześnie określić klonal- ność łańcuchów lekkich,jak i łańcuchów ciężkich. Testy te dają możliwość pomiaru stężenia kompletnych cząsteczek immunoglobulin w trzech klasach (IgG, IgA, IgM) z jedno- czesnąidentyfikacjąparłańcuchówlekkichiciężkich,umoż- liwiając ocenęproporcjiparłańcuchów,np. IgGk/IgGl, która wskaże, czy immunoglobuliny są pochodzeniamonoklonal- nego,czypoliklonalnego.

Zaleca się, obok oceny cytologicznej szpiku, także wykonanietrepanobiopsji(conajmniej20mm),zimmunohi- stochemicznąocenąodsetkakomórekwykazującychekspre- sjęCD138[13,14].Klonalnośćmożnapotwierdzićcytometrią

przepływową,cododatkowoumożliwiokreślenienieprawid- łowegofenotypukomórkiszpiczakowej[15].

Uszkodzenie narządowe związane ze szpiczakiem plaz- mocytowym(Related Organ orTissueImpairment;ROTI/CRAB) stanowiące podstawę rozpoznania szpiczaka objawowego stwierdza się w przypadku obecności co najmniej jednego z wymienionych objawów (Tab. IV), który jest skutkiem klonalnego rozrostu plazmocytów i tym samym nie może być tłumaczony innym zaburzeniem lub chorobą towarzy- szącą[9].

Badania obrazowe powinny obejmować klasyczną ocenę radiologiczną kręgosłupa szyjnego, piersiowego, lędźwio- wego, kości udowych, ramiennych, czaszki oraz miednicy, a także zdjęcie przeglądowe klatkipiersiowej (PA iboczne) orazmiejsc,wktórychchoryzgłaszadolegliwości.

Tomografia komputerowa (TK) lub rezonans magne- tyczny(NMR)powinnybyćwykonanewsytuacjidwuznacz- nychwynikówklasycznychrentgenogramów,zwłaszczagdy dotyczy to miejsc trudnych do obrazowania klasycznymi metodami,czylimostka,łopatekiżeber.

Wsytuacjachpodejrzeniauciskurdzeniabadaniemobra- zowym z wyboru jest NMR wykonany w trybie pilnym.

WprzypadkubrakumożliwościwykonaniapilnegoNMRlub przeciwwskazań do jego przeprowadzenia alternatywą jest badanie TK. NMR lub TK są także zalecane w przypadku podejrzeniaszpiczakaodosobnionego,celemocenyzaawan- sowaniazmian.

TabelaIII–Badaniazalecanepodczasdiagnostykiszpiczakaplazmocytowego TableIII–Testsrecommendedfordiagnosisofplasmacellmyeloma

Badaniaprzesiewowe Badaniapotwierdzającerozpoznanie

Morfologiakrwi

OB

kreatynina,wapń,albumina

Elektroforezabiałeksurowicyizagęszczonegomoczu
Immunofiksacja

Ilościowaocenabiałkamonoklonalnegowsurowicyi/lubmoczu

Stężenieimmunoglobulin

Stężeniewolnychłańcuchówlekkichwsurowicy(zalecanezwłaszcza uchorychzchorobąłańcuchalekkiegoiszpiczakaskąpowydzielającego)

RTGobszarów,którychdotycządolegliwości
RTGkośćca

NMR/KTwsytuacjachwątpliwych

NMRcałegociała(opcjonalnie)

PET(opcjonalnie)

Biopsjaaspiracyjnaszpiku

TrepanobiopsjazocenąodsetkaCD138orazklonalnościplazmocytów

Immunofenotypszpikupotwierdzającyklonalnośćplazmocytów inieprawidłowyfenotyp(opcjonalnie)

TabelaIV–Kryterianarządowegouszkodzeniazwiązanegozeszpiczakiemplazmocytowym(ROTI/CRAB) TableIV–Organimpairmentcriteriaforplasmacellmyeloma(ROTI/CRAB)

Hipercalcemia(Calcium) Skorygowanestężeniewapniawsurowicy>0,25mmol/lpowyżejgórnej granicywartościreferencyjnejlub>2,75mmol/l

Niewydolnośćnerek(Renalinsuficiency) Stężeniekreatyninywsurowicy>173mmol/l(2mg/dl)

Niedokrwistość(Anemia) Stężeniehemoglobiny2g/dlponiżejdolnejwartościreferencyjnej lub<10g/dl

Zmianykostne(Bones) Ogniskaosteolityczne,osteoporozazezłamaniamikompresyjnymi

Inne Nawracająceinfekcjebakteryjne(>2wciąguostatnich12miesięcy),

zespółnadlepkości,amyloidoza

Badanie obrazowe, którym jest pozytonowa tomografia emisyjna (PET), charakteryzuje się wysoką czułością w ocenie nacieczenia kości, jednak nie jest zalecane jako rutynowe.BadanieNMRcałegociała(wholebody)wykazujące wysoką czułość zarówno w chwili rozpoznania, jak imonitorowania aktywnościchoroby, jestbadaniem opcjo- nalnym.

Badanie scyntygraficzne kości nie jest metodą zalecaną wdiagnostyceszpiczakaplazmocytowego[16].

Rozpoznanieszpiczakaobjawowego,tlącego (bezobjawo- wego)orazMGUSpowinnoopieraćsięnakryteriachMiędzy- narodowejGrupyRoboczejds.SzpiczakaMnogiego(Interna- tionalMyelomaWorkingGroup;IMWG)(Tab.V).

Chorzy,uktórychobserwujesięjedynieFLCw surowicy (idiopatyczna proteinuria) lub nieprawidłowy sFLCr, nie powinni być kwalifikowani do grupy MGUS i powinni być zbadanipodkątemwspółistnieniaamyloidozy.

Szpiczaka odosobnionego rozpoznaje się na podstawie brakuobecnościinnych(pozamiejscempierwotnym)ognisk szpiczaka[17].

Białaczkę plazmatycznokomórkową zarówno w postaci pierwotnej,jakiwtórnejrozpoznajesięwprzypadkustwier- dzenia co najmniej 20% krążących plazmocytów we krwi obwodowejlubichbezwzględnejliczbyconajmniej210⁹/l [18,19].

Czynniki prognostyczne w szpiczaku plazmocytowym

Określenie czynników prognostycznych jest nieodzowną częścią racjonalnego postępowania diagnostycznegoi tera- peutycznegouchorychnaszpiczakaplazmocytowego.Mar- kery prognostyczne służą do identyfikacji pacjentów, u którychwystępuje ryzyko niekorzystnego przebiegu cho- roby i skróconego całkowitego czasu przeżycia. Pozwala to naocenęnietylkoprzypuszczalnegoprzebieguchoroby,ale i na wybranie odpowiedniej strategii postępowania leczni- czego,dziękiktórejchorymożeodnieśćnajwiększekorzyści terapeutyczne.

TabelaVI–Niekorzystneczynnikirokowniczewszpiczakuplazmocytowym TableVI–Adverseprognosticfactorsinplasmacellmyeloma

Ogólne Histologiczne Biochemiczne Immunologiczne

Wiek>65lat Plazmoblastyczny iniedojrzałytyprozrostu

Dużestężenieb₂-mikroglobuliny wsurowicy(>3mg/l,po uwzględnieniuniewydolności nerek)

MałaekspresjareceptorówCD49e (VLA-5)iCD11a(LFA-1)na

powierzchnikomórekszpiczakowych

IIIstadiumklinicznewg Duriego-SalmonalubISS

Zajęcieszpikukostnego wpostacilitegonacieku

Dużestężeniewolnychłańcuchó wlekkich(sFLC)

DużaekspresjaantygenówCD40 iCD28napowierzchnikomórek szpiczakowych

Złystanogólnyprzedleczeniem PodwyższonestężenieLDH wsurowicy

ObniżenieliczbylimfocytówCD4⁺

Niewydolnośćnerek PodwyższonestężenieIL6

wsurowicy

ZwiększenieliczbysubpopulacjiCD8⁺

KlasaIgAłańcuchaciężkiego PodwyższonestężenieCRP

wsurowicy>6mg/l

Krążąceplazmocyty

Łańcuchlekkilambda Dużestężenierozpuszczalnej

postaciCD56(NCAM)wsurowicy

TabelaV–KryteriarozpoznaniaMGUS,szpiczakabezobjawowego,objawowegoorazodosobnionego TableV–DiagnosticcriteriaforMGUS,smolderingmyeloma,symptomaticmyelomaandsolitaremyeloma

MGUS Szpiczakbezobjawowy Szpiczakobjawowy Szpiczakodosobniony

Białkomonoklonalne<30g/l Białkomonoklonalne30g/l Obecnebiałkomonoklonalne wsurowicyi/lubmoczu^yy

Odosobnionynaciektkanek miękkichlubkościklonalnymi plazmocytami

ORAZ LUB ORAZ ORAZ

Odsetekklonalnychplazmocytów wszpiku<10%lubniewielkie nacieczeniewtrepanobiopsji^y

Odsetekklonalnychplazmocytów wszpiku10%

Obecneklonalneplazmocyty wszpikulubbiopsjitankowej

Braknaciekuszpiku

Prawidłowebadaniaobrazowe (pozamiejscempierwotnego nacieku)^yyy

BrakCRAB BrakCRAB CRAB BrakCRAB

MGUS(MonoclonalGammopathyofUndeterminedSignificance)–gammapatiaomonoklonalnaonieokreślonymznaczeniu.

CRAB akronim od pierwszych angielskich liter objawów wynikających z narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem plazmocytowym,synonimROTI(RelatedOrganorTissueImpairment).

y wprzypadkubrakuobjawówCRABorazniewielkiegostężeniabiałkaM(<15g/l)ocenaszpikumożebyćpominięta.

yy uokoło5%chorychniemożnastwierdzićbiałkamonoklonalnegoiutychchorychprzyobecnościpozostałychkryteriówrozpoznajesię szpiczakaniewydzielającego.

yyy RTGkośćaorazMRIkręgosłupaorazmiednicy.

Wocenierokowaniawszpiczakuplazmocytowymwyko- rzystujesięwieleklinicznychilaboratoryjnychwskaźników o różnej wartości prognostycznej, najważniejsze z nich przedstawionowtabeliVI.

Zespół badaczy związanych z Międzynarodową Grupą Robocząds.Szpiczaka(IMWG; InternationalMyelomaWorking Group) nadal zaleca stosowanie w codziennej praktyce klinicznej, jako kryterium prognostycznego, klasyfikacji zaawansowania szpiczaka plazmocytowego wg Duriego iSalmonazroku1975[9,20,21].Klasyfikacjataoceniamasę nowotworu, w oparciu o badanie stężenia hemoglobiny, wapnia,białkamonoklonalnegowsurowicyizmianyosteo- litycznewkościach(Tab.VII).

IMWG zaleca równieżstosowanie MiędzynarodowejKla- syfikacji Prognostycznej (ISS; International Staging System) wprowadzonej w roku 2003 [9]. Klasyfikacja uwzględnia stężenie b2-mikroglobuliny (b2-M) i albuminy w surowicy (Tab.VIII).

W ostatnich latach za mającą największe znaczenie rokownicze w szpiczaku plazmocytowym uważa się ocenę zaburzeń cytogenetycznych. Podstawowy podział szpiczaka definiuje dwie jego główne postacie: hiperdiploidalną iniehiperdiploidalną.Postaćhiperdiploidalna,cechującasię obecnością trisomii niektórych chromosomów, wykazuje bardziej indolentny przebieg. Postać niehiperdiploidalna obejmuje przypadki charakteryzujące się zwykle agresyw- niejszymprzebiegiemchorobyiobecnościątranslokacjiIGH.

Do najważniejszych translokacji z zaangażowaniem genu IGH należą: t(11;14), t(4;14) i t(14;16). Progresja szpiczaka w obu postaciach wiąże się z pojawianiem się nowych aberracji genetycznych, takich jak delecje chromosomów 13q i 17p oraz zaburzenia chromosomu 1 (delecja 1p iamplifikacja1q).Woparciuostwierdzane zmianycytoge- netyczne grupa francuskich badaczy przy Intergroupe Fran- cophone du Myélome (IFM) podzieliła chorych na MM na 3grupyryzyka:dużego,pośredniegoimałego(Tab.IX)[22].

Podobnie badacze amerykańscy z Mayo Clinic wprowadzili trzy grypy ryzyka: wysokie, pośrednie i standardowe (Tab.IX)[23].

TabelaIX–GrupyryzykacytogenetycznegowszpiczakuplazmocytowymwgIntergroupeFrancophoneduMyéloma(IFM) iMayoClinic(mSMART)

TableIX–Cytogeneticriskgroupsinplasmacellmyelomaacc.toIntergroupeFrancophoneduMyéloma(IFM)andMayoClinic (mSMART)

Dużeryzyko Pośrednieryzyko Małeryzyko

niekorzystnasygnaturawmet.GEP^*del17p;

t(14;16)met.FISH;

t(14;20)

del(13)met.cytogenetycznąhipodiploidia;

t(4;14)met.FISH PCLI3%^**

t(11;14);***

t(6;14)hiperdiploidia

* GEP–badanieprofiluekspresjigenów.

** PCLI–(plasmacelllabelingindex)indeksznakowaniaplazmocytów(tylkowmodelumSMART).

***t(11,14)występujeczęściejwbiałaczceplazmocytowej.

TabelaVII–KlasyfikacjaDuriegoiSalmona TableVII–Durie-Salmonstagingsystem

StadiumI(małamasanowotworu) stężenieHb>10g/dl(6,205mmol/l)

stężeniebiałkamonoklonalnegoM:IgG<50g/l stężeniebiałkamonoklonalnegoM:IgA<30g/l stężeniewapniawsurowicy11mg/dl(2,75mmol/l) dobowewydalaniewapniazmoczem<150mg(4mmol/l) dobowewydalaniemonoklonalnychłańcuchówlekkich<4g bezzmiankostnychlubpojedynczeogniskaosteolityczne StadiumII(pośredniamasanowotworu) ParametrynieodpowiadającestadiumIiIII

StadiumIII(dużamasanowotworu)obecny przynajmniejjedenznastępującychparametrów

stężenieHb<8,5g/dl(5,27mmol/l)

stężeniebiałkamonoklonalnegoM:IgG>70g/l stężeniebiałkamonoklonalnegoM:IgA>50g/l stężeniewapniawsurowicy>11mg/dl(2,75mmol/l) dobowewydalaniewapniazmoczem>150mg(4mmol/l) dobowewydalaniemonoklonalnychłańcuchówlekkich>12g licznezmianyosteolityczne

Wydolnośćnerek

A stężeniekreatyninywsurowicy<2mg/dl(176,9mmol/l)

B stężeniekreatyninywsurowicy>2mg/dl(176,9mmol/l)

TabelaVIII–Międzynarodowaklasyfikacjaprognostycz- naszpiczakaplazmocytowego(ISS)

TableVIII–Internationalstagingsystemforplasmacell myeloma(ISS)

Stadium Parametr Medianaczasu

przeżycia ISS1 b₂-M<3,5mg/l 62miesiące

alb>3,5g/dl

ISS2 b₂-M<3,5mg/l 44miesiące alb<3,5g/dl

lubb₂-M3,5–5,5mg/l

ISS3 b2-M>5,5mg/l 29miesiący

W ostatnim okresie Międzynarodowa Grupa Robocza ds.

Szpiczaka połączyła rokowanie związane z ISS z badaniem FISHi zaproponowano nowy systemrokowniczy iFISH [24].

Badacze francuscy zaproponowali też nowy model progno- stycznyuwzględniający4parametry:obecnośćdel17p,t(4;14), 1q oraz wartość b2-mikroglobuliny. Pacjenci, którzy mają prawidłowe wartości b₂-mikroglobuliny, nie mają zaburzeń del17p lub t(4;14)oraz 1q, żyją najdłużej;4-letnie przeżycie wtejgrupiechorychwynosi77%.Wgrupienajgorzejrokują- cej, tj.: u chorych, którzy mają wartości b2-mikroglobuliny powyżej5,5mg/liobecnośćdel17plubt(4;14)lub1q,przeży- cie4-letnieprzeżyciewynosijedynie18%.

Wchwiliobecnejdostandardupostępowaniawszpiczaku plazmocytowymnależyocenawskaźnikówprognostycznych biochemicznych,fenotypowych icytogenetycznych.Najważ- niejszymklinicznymczynnikiemprognostycznymjestodpo- wiedźpoleczeniuindukcyjnym[25].

Ocena odpowiedzi na leczenie

Podstawądostwierdzeniareakcjinaleczeniejestustępowa- nieobjawówchorobyzwiązanychzeszpiczakiem(CRAB):

hiperkalcemia([C]Calciumelevation) –normalizacja

niewydolnośćnerek([R]

Renalinsufficiency)

–normalizacja/poprawa

niedokrwistość([A]Anemia) –normalizacja/poprawa

chorobakostna([B]Bonedisease) –brakprogresji,

oraz redukcja monoklonalnych plazmocytów w szpiku/

zmniejszenierozmiarówguzaplazmocytomaztowarzyszącą redukcjąilościbiałkaMwsurowicyimoczu(podwarunkiem możliwości pomiaruilościowegobiałkaM metodąelektrofo- rezylubimmunofiksacji,gdywsurowicypoczątkowestężenie

10g/l, a w moczu wydalanie 200mg/24h obliczane na podstawie próbki z moczu zagęszczonego). W codziennej praktyce stosuje się powszechnie następujące kryteria kli- niczneremisjicałkowitej(,,CRkliniczna’’):

<5%plazmocytówwszpiku,

całkowite zniknięcie guzów plazmocytoma w tkankach miękkich,

normalizacja stężeń poliklonalnych immunoglobulin i łańcuchów lekkich oraz białek surowicy, jeżeli były zaburzone(hipogamamglobulinemia).

Zaostrzone kryteriaCRwprowadziłypojęcierygorystycz- nejremisjicałkowitej(sCR;stringentCR).

Dlaułatwieniaprecyzyjnejocenyskutecznościprowadzo- nej terapiizaleca się dokonywanieoceny odpowiedzi szpi- czaka mnogiego na leczenie wg ujednoliconych kryteriów przyjętychprzezInternationalMyelomaWorkingGroup(IMWG) opisującychnastępującekategorieodpowiedzi[10,26]:

remisjacałkowita(CR),

rygorystycznaremisjacałkowita(sCR),

bardzodobraremisjaczęściowa(VGPR),

remisjaczęściowa(PR),

stabilizacjachoroby(SD),

progresjachoroby(PD),

nawrót(relapse)zCR.

TabelaX–DefinicjeodpowiedzinaleczeniewgIMWGdlapostaciwydzielającychszpiczaka TableX–Responsetotherapyacc.toIMWGforsecretorymyeloma

Remisjacałkowita (CR;completeremission)

ujemnaimmunofiksacjawsurowicyimoczu(2x),

<5%plazmocytówwszpiku(niewymaganepowtarzaniebiopsjiszpiku)

całkowitezniknięcieguzówplazmocytomawtkankachmiękkich Rygorystycznaremisjacałkowita

(sCRstringentCR) –jakwCRoraz:

prawidłowywspółczynnikFLC

nieobecnośćklonalnychkomórekwszpikubadanaimmunofluorescencją lubimmunohistochemicznie(klonalność:proporcjakomórekk[+]/l[+]>4:1 albo<1:2,ocenamin.100plazmocytów)

Bardzodobraremisjaczęściowa (VGPR;verygoodpartialremission)

białkoMwykrywalnewsurowicyimoczuimmunofiksacją,aleniewidoczne welektroforezielub>90%redukcjibiałkaMwsurowicy

białkoMwmoczu<100mg/24h Remisjaczęściowa

(PR;partialremission)

>50%redukcjibiałkaMwsurowicy

>90%redukcjibiałkaMwmoczu24-h,lubponiżej<200mg/24-h

jeżeliprzyrozpoznaniubyłyobecneguzyplazmocytomawtk.miękkich, dodatkowodoww.kryteriówwymagasię>50%redukcjiichrozmiaru Stabilizacjachoroby

(SD;stabledisease)

niespełnionekryteriaCR,VGPR,PRlubprogresjichoroby(PD)

Progresjachoroby (PDprogressivedisease)

–wymaganeprzynajmniejjedno wporównaniudonajlepszejodpowiedzi

>25%wzrostubiałkaMwsurowicy,podwarunkiemżeabsolutnywzrost wynosiconajmniej0,5g/dl

jeżelibiałkoMniespadłoponiżej5g/dl,PDdefiniujewzrosto>1g/dl

>25%wzrostubiałkaMwmoczudobowym,podwarunkiemżeabsolutny wzrostwynosipowyżej>200mg/24h

gdybrakmierzalnegobiałkaMwsurowicyimoczu:>25%wzrostu różnicystężeńpomiędzyklonalnymłańcuchemwFLCałańcuchem nieklonalnym(wartośćabsolutnawzrostuominimum>10mg/dl)

>25%wzrostuodsetkaplazmocytówwszpiku(absolutny%wzrostu>10%)

nowezmianykostnelubplazmocytomawtk.miękkichalboudokumentowane powiększenierozmiaruzmiankostnychlubwtk.miękkich

hiperkalcemia(skorygowanyCa2+wsurowicy>11,5mg/dllub2,65mmol/l) jednoznaczniezwiązanazproliferacją

SzczegółowekryteriaodpowiedziwgIMWGumieszczono wtabeliX.

Zastosowanie kryteriów IMWG odpowiedzi na leczenie wymaga potwierdzenia dwoma kolejnymi oznaczeniami białka M, w dowolnym odstępie czasu przed sklasyfikowa- niem odpowiedzi i rozpoczęciem nowej linii leczenia. Nie wymaga się natomiast powtarzania badań szpiku, a także badań RTG za wyjątkiem konieczności potwierdzenia pro- gresji(PD) przezwykazanie radiologicznej progresji kostnej wporównaniuzestanemwyjściowymwRTG.

Wpostaciach szpiczaka,w którychmierzalne sąjedynie wolne łańcuchylekkie w surowicy(choroba łańcuchów lek- kich;FLC>10mg/l),stosujesiękryteriaodpowiedziwgIMWG dlakategoriiodpowiedziPR,VGPRorazCRjakwtabeliXI.

Wszpiczaku niewytwarzajacym,ze względu naniemie- rzalne białko M w surowicy i moczu i niemierzalne FLC (<10mg/l),IMWGniesformułowałodefinicjiodpowiadającej kategoriom CR, sCR iVGPR, możliwe jest więcstosowanie jedyniepojęciaodpowiedziczęściowejPR:

50% redukcji plazmocytów w szpiku (przy założeniu, że rozpoznanie oparto na obecności >30% plazmocytów wszpiku),

jeżeli przy rozpoznaniu były obecne guzy plazmocytoma w tkankach miękkich, dodatkowo do ww. kryteriów wymagasię>50%redukcjiichrozmiaru.

Rozpoznanie nawrotuszpiczakadotyczysytuacjiklinicz- nej chorego inie jest stosowane wprost doobliczania TTP i PFS (do obliczania TTP i PFS obowiązują kryteria PD).

Wymaga 2-krotnego pomiaru (głównie pomiaru białka M) wykonanego w dowolnym odstępie czasu przed sklasyfiko- waniem jakonawrótiwprowadzeniemnowejliniileczenia.

Zdefiniowane przez IMWG kategorie nawrotu szpiczaka ujętezostaływtabeliXII.

Leczenie szpiczaka plazmocytowego

Postęp, który obserwujemy w ostatnich kilkunastu latach wleczeniuszpiczakaplazmocytowego,zawdzięczamyzarów- no wprowadzeniu nowych leków,jak i lepszemu poznaniu biologii tejchoroby i zidentyfikowaniu czynników rokowni- czych. Mimo tych znaczących postępów choroba ta nadal pozostaje nieuleczalna, chociaż mediana czasu przeżycia wydłużyła się i u chorych poniżej 55. roku życia i wynosi powyżej 50 miesięcy (w zależności od czynników ryzyka istadiumzaawansowania).Szpiczakwykazujewspólnącha- rakterystykę histologiczną, ale niezwykłą złożoność geno- mową. Wprowadzenie nowych metod diagnostycznych, jak TabelaXI–DefinicjeodpowiedzinaleczeniewgIMWGdlachorobyłańcuchówlekkich

TableXI–Responsetotherapyacc.toIMWGforlightchaindisease Remisjacałkowita

(CR;completeremission)

prawidłowywspółczynnikFLC0,26–1,65

<5%plazmocytówwszpiku(biopsja1x)

całkowitezniknięcieguzówplazmocytomawtk.miękkich Bardzodobraremisjaczęściowa

(VGPR;verygoodpartialremission)

>90%zmniejszenieróżnicystężeńpomiędzyklonalnymłańcuchem wFLCałańcuchemnieklonalnym

<5%plazmocytówwszpiku(biopsja1x)

całkowitezniknięcieguzówplazmocytomawtk.miękkich Remisjaczęściowa

(PR;partialremission)

>50%zmniejszenieróżnicystężeńpomiędzyklonalnymłańcuchem wFLCałańcuchemnieklonalnym

redukcja>50%rozmiaruguzówplazmocytomawtk.miękkich

TabelaXII–DefinicjenawrotuszpiczakawgIMWG TableXII–Myelomarelapseacc.toIMWG

Nawrót(relapse)
wystąpienieprogresji(PD)uchorego,któryuzyskałuprzednio odpowiedźnaleczenie(nawrotowyszpiczak),gdybrakkryteriów nawrotowegoiopornegoszpiczaka(relapsedandrefractorymyeloma) NawrótzCR

(relapsefromCR)

–pojęciestosowanewyłączniedoobliczaniaDFS;

wystąpienieconajmniej1znastępującychobjawów

pojawieniesiębiałkaMwsurowicylubmoczu,wimmunofiksacji alboelektroforezie(np.,,ślad’’)

zwiększenieplazmocytówwszpiku>5%(dlainnychkategorii nawrotuwymaganeminimum10%,podobniejakwprogresji)

wystąpieniejakiegokolwiekinnegoobjawuprogresji(np.nowy plazmocytoma,noweogniskoosteolizy,hiperkalcemia)

nawrotowyiopornyszpiczak(relapsedandrefractorymyeloma)

nawrótchorobywczasieterapiiratunkowej

progresjawciągu60dniodostatniegoleczenia Nawrótkliniczny

–definiowanytylkodlacelówklinicznych,niestosowany doanalizystatystycznej;

min.1jedenobjawklinicznychoroby+/-obj.CRAB

nowezmianykostnelubguzyplazmocytowe

znamiennepowiększenierozmiarówistniejącychplazmocytomalub zmiankostnych,tj.powiększenieo50%(alemin.o1cm)łącznejsumy iloczynówprzekątnychmierzalnychzmian

hiperkalcemia(>11,5mg/dl)[2,65mmol/l]

obniżeniehemoglobinyo>2g/dl[1,25mmol/l]

zwiększeniekreatyninyo>2mg/dl[177mmol/l+]

FISH,spektralnefenotypowanie, porównawcza hybrydyzacja genomowaczypolimorfizmpojedynczychgenówiekspresja profilu genów umożliwiło zbadanie molekularnej różnorod- nościwszpiczaku.Jednakopracowanewpodkątemokreślo- negocelumolekularnegonowelekidotychczasnieprzyniosły spektakularnych wyników leczenia w postaci znacznego wydłużeniacałkowitegoprzeżycia(OS;overallsurvival).Wyni- kać tomożez efektuniestabilnościgenetycznejcharaktery- stycznej dla komórki nowotworowej, która często znajduje obejście zablokowanego szlaku przeżycia. Poza tym istnieją ogromnetrudnościw skoordynowaniuw zintegrowanysys- tem wielu informacji o różnym patomechanizmie, dlatego wydaje się nieprawdopodobne, aby zablokowanie pojedyn- czego szlaku mogło doprowadzić do sukcesu terapeutycz- nego. Wykrycie w ostatnim okresie subklonów komórek szpiczakowychoróżnejwrażliwościnachemioterapiębędzie wymagałozmianystrategiiterapeutycznej[27].

Jednymznajważniejszychzagadnieńzwiązanychzopty- malizacjąleczeniachorychnaszpiczaka,zwłaszczawwieku powyżej70lat,jestnietylkowybórodpowiedniegoleczenia, ale także właściwych do stanu wydolności chorego dawek leków.

Kategoryzacjachorych

Obserwacją, która w zasadniczy sposób zmieniła standard leczeniaszpiczaka,byłostwierdzenie,żemelfalanwdużych dawkach (100mg/m² i więcej – obecnie najczęściej 200mg/m²) przełamujeoporność szpiczaka na małe dawki melfalanu, bardzo skutecznie zmniejsza liczbę komórek szpiczakowych i wydłuża przeżycie. Melfalan w tych daw- kach niszczy również zdrowe komórki krwiotwórcze, więc takieleczeniewymagawcześniejszegopobraniatychkomó- rekodchorego (zwyklezekrwi obwodowej), przechowania iprzeszczepieniapopodaniumelfalanu(autoSCT;autologous stem cell transplantation). Terapia ta wiąże się z istotną toksycznością(śmiertelność1–3%)iztegopowodumożebyć zastosowana tylko u młodszych (poniżej 70. rż.) chorych, nieobarczonych istotnymi schorzeniami towarzyszącymi, którepogarszająstanogólny.Tymsamymmożliwośćzasto- sowaniatego leczeniastała siępodstawą podziału chorych nadwiegłównekategorie:

chorychkwalifikującychsiędomelfalanuw dużychdaw- kach i przeszczepienia własnych komórek krwiotwór- czych,

chorychniekwalifikującychsiędotakiegoleczenia.

Dla tych chorych oddzielnie opracowywane są różne strategieleczenia, przyczymgłównaróżnicapoleganatym, żeuchorychzdrugiejkategoriimożnaodpoczątkustosować melfalan w małych dawkach. Jest on przeciwwskazany u chorych z pierwszej kategorii nie tylko dlatego, że może selekcjonować komórki oporne na melfalan, ale głównie dlatego, że również w małych dawkach melfalan uszkadza normalnekomórkikrwiotwórczeiutrudnialubuniemożliwia pozyskanieichwwystarczającejliczbiedoprzeszczepienia.

Można spodziewać się, że na bazie nowych leków zo- stanie wypracowana strategia leczenia, która również upierwszejkategoriichorychzaowocujelepszymiwynikami niż strategie obejmujące melfalan w dużych dawkach iautoSCT,co wprzyszłoscidoprowadzidoograniczeniatej

metody leczenia. Obecnie jednak nowe leki są stosowane komplementarnie, a nie zastępczo w stosunku do dużych dawekmelfalanuiautoSCT.

Wśród nowych leków o wielokierunkowym działaniu, wprowadzonychdoleczeniaszpiczaka,sąlekiwpływającena procesy apoptozy komórek nowotworowych i angiogenezy mikrośrodowiska szpiku, które mają istotne znaczenie dla rozrostu komórek szpiczakowych.Do lekówtych zalicza się lekiimmunomodulujące:talidomidilenalidomidorazinhibi- toryproteasomu–bortezomibikarfilzomib.

Tenowe leki,które doleczeniaszpiczakawprowadzono w drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku i na początku obecnego stulecia,wykazują innymechanizm działanianiż dotychczas stosowane i mogą byćkojarzone zarównomię- dzy sobą, jak i ze stosowanymi od dawna lekami cytosta- tycznymi.

Talidomid(TAL)

Pierwszymlekiem,któregozastosowaniedokonałopoprawy wleczeniuopornej/nawrotowejpostaciszpiczakabyłtalido- mid(pochodnakwasua-Nftalimidoglutarimidonowego).

Poza efektem antyangiogennym talidomid moduluje cząsteczki adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórekmikrośrodowiska szpiku. Zwiększatakże odsetki komórek T, NK i NKT. Wykazano, że talidomid indukuje apoptozę komórekszpiczakai zatrzymuje komórkiw fazie G1.Jednakmimowieluprac,mechanizmdziałaniaprzeciw- szpiczakowego talidomidu nie jest do końca poznany.

Wroku2010badaczejapońscyzidentyfikowalibiałkoodpo- wiedzialne za teratogenne działanie talidomidu, o nazwie cereblon (CRBN) [28]. Białko to tworzy kompleks z innymi cząsteczkami (DDB, Cu14A i Roc 1). Utworzony kompleks o aktywności E3 ubikwitynowej ligazy jest konieczny dla ekspresji fibroblastycznego czynnikawzrostu (FGF8),a ten z kolei jest kluczowym regulatorem wzrostu kończyn w życiu płodowym. Talidomid, łącząc się z dzikim typem cereblonu, hamuje tworzenie E3 ubiquitynowej ligazy i rozregulowuje FGF 8, co powoduje zatrzymanie wzrostu kończyn. W tabeli XIII przedstawiono opisane dotychczas mechanizmydziałania.

Sześć randomizowanych, prospektywnych badań wyka- zało,żetalidomidwpołączeniuzmelfalanemiprednizonem (MPT – melfalan, prednizon, talidomid) wydłuża znacząco czas do progresji choroby (PSF; progression free survival),

TabelaXIII–Mechanizmdziałaniatalidomidu TableXIII–Mechanismsodthalidomideaction

zmniejszenieekspresjicząsteczekadhezyjnychnakomórkach szpiczakowychikomórkachpodścieliskaszpiku

immunomodulacyjnywpływnasekrecjęcytokinwydzielonych przezlimfocytyT(Il-1b,Il-6,Il-2,IFNg)

zwiększeniewytwarzaniaIl-4,Il-5,Il-8

hamowaniewytwarzaniaIl-12iTNF

synergistycznedziałaniezCD28wprzewodzeniusygnałów komórkowych

hamowanieangiogenezy(obniżaVEGF,bFGF)

zwiększenieliczbylimfocytówTCD8+

zwiększenieekspresjimarkerówaktywacjilimfocytówT

a 3z tych badań wykazały również wydłużenieOS [29–34].

SchematMPTstałsięstandardemleczeniechorychniebędą- cychkandydatamidoautoSCT.W tabeliXIVprzedstawiono najczęściejwystępująceobjawyniepożądanewczasieterapii talidomidem.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennymuludzi,powodującaciężkie,zagrażająceżyciu wadywrodzone.Abyuniknąćteratogennegoefektunapłód, lek ten nie może być przyjmowany przezkobiety w ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia wykonać test ciążowy, który należy powtarzać co 4tygodnie, mimo koniecznościrównoległego stosowanialekówantykoncepcyjnych.Jeślikobietadeklaruje pisemnie całkowitą abstynencję seksualną, to stosowanie leków antykoncepcyjnych nie jest konieczne. Należy pod- kreślić, że nawet 1 tabletka może powodować ciężkie defekty rozwojowe u płodu. Lekarz ordynujący talidomid musistosowaćsiędoprogramu bezpieczeństwapodawania tegoleku. Niemożna stosowaćtalidomidu (i lenalidomidu) uchorych w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkiezponiższychwarunków:

pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonegodziecka,

pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcjibezprzerwyprzez4tygodnie przedrozpo- częciemleczenia,przezcałyokrestrwanialeczeniaiprzez 4tygodniepozakończeniuleczenia,

nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczącychskutecznejantykoncepcji,

pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecz- nychmetodantykoncepcji,

pacjentka została poinformowana i zrozumiała poten- cjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiasto- wejkonsultacjiwprzypadkupodejrzeniazajściawciążę,

pacjentkarozumiepotrzebęrozpoczęcialeczeniazarazpo wydaniu talidomidu, poprzedzonym uzyskaniem ujem- negowynikutestuciążowego,

pacjentkarozumie potrzebęizgadzasięnawykonywanie testówciążowychco4tygodnie,zwyjątkiemprzypadków potwierdzonejsterylizacjiprzezpodwiązaniejajowodów,

pacjentka potwierdza,żerozumie zagrożenia iniezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem talidomidu lublenalidomidu.

Z uwagi na to, że talidomid przechodzi do nasienia, mężczyźni zażywający ten lek musząużywać prezerwatyw lubstosowaćcałkowitąabstynencjęseksualną.

Lenalidomid

Lenalidomidjestnowszymanalogiemtalidomidu,którywyka- zuje silniejsze działanie przeciwszpiczakowe od leku macie- rzystego,przyznaczniemniejszym działaniu toksycznymniż talidomid.Jednakzuwaginazbliżonąbudowędotalidomidu ma również działanie toksyczne na płód u małp, dlatego koniecznejest zachowaniezasadbezpieczeństwastosowania lenalidomidu opisanych szczegółowow charakterystyce pro- duktuleczniczego.Wszystkiepacjentkimusząspełniaćpowy- żejwymienionedlatalidomiduwarunkiprogramuzapobiega- niaciąży,chybażeistniejąwiarygodnedowody,żepacjentka niemożezajśćwciążę.

W przypadkumężczyznzażywających lenalidomiddane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcieleczenia oraz, że jest niewykrywalnyw nasieniu ludzkim po 3 dniach od zakończenia podawania leku zdrowemumężczyźnie.

Lenalidomid wodróżnieniuodtalidomiduibortezomibu niewywołujepolineuropatiiidlategojestlekiemzalecanym przy wystąpieniu takiego powikłania. Możebyć onrównież stosowany u chorych z niewydolnością nerek, wymagana jestwtedyjednakredukcjadawki.

Lenalidomid wywołuje apoptozę komórek szpiczaka iprzełamuje zależnąodcytokinopornośćnaleczenie.Wyka- zujedziałanietakżehamująceangiogenezępodścieliskaszpiku istymulujeantyszpiczakowąodpowiedźlimfocytówTikomó- rek NK.Podwójny mechanizmdziałania lenalidomidu powo- duje, że lek ten nie tylko jest skuteczny w przełamywaniu oporności na leczenia, ale także w przypadku kontynuacji leczeniapoprawiaznaczącojakośćodpowiedziiprzedłużaczas wolnyodobjawówchorobyicałkowityczasprzeżyciachorych.

Wroku2006FDAiwroku2007EMAdopuściłylenalido- mid do leczenia nawrotowych/opornych na wcześniejsze leczenie postaci szpiczaka. W Polsce lenalidomid dostępny jestdlachorychwramachtzw.chemioterapiiniestandardo- wejrefundowanejprzezNFZuchorychzoporną/nawrotową postacią szpiczaka.W lutymtego roku został dopuszczony TabelaXIV–Najczęściejwystępująceobjawyniepożą-

danewystępującewczasieleczeniatalidomidem wpołączeniuzdeksametazonem

TableXIV–Mostcommonadversereactionsobservedin patientstreatedbythalidomideplusdexamethasone Objawyniepożądane 0dsetekwystępowania

wgWHOstopień3.–4.

Szpik/krew

Hg# 30

WBC# 1

PLT# 4

Przewódpokarmowy

zaparcia 8

nudności 5

wymioty 2

biegunka 1

Układnerwowy

neuropatiasensoryczna 4

splątanie 9

drżenie 1

depresja 2

neuropatiamotoryczna 8

Układkrążenia

obrzęk 6

zakrzepy/zatory 20

niedociśnienie/nadciśnienie 10

Zaburzeniaelektrolitowe 39

hiperglikemia 18

hipokalcemia 15

hiponatremia 12

hipokaliemia 5

hiperkaliemia 3

Innerzadziejwystępująceobjawytobólekostne,bóległowy,bóle mięśni,wysypkaskórna,uszkodzeniewątroby,zwiększeniestęże- niakreatyniny,infekcje.

do leczenia chorych z oporną postacią choroby, którzy otrzymywali wczesniej lenalidomid i bortezomib, nowy analogtalidomidu–pomaildomid.

Wszystkie wyżej wymienione leki immunomodulujące wymagają do swej czynności ekspresji celebronu. Wydaje się,żeekspresjategobiałkawiążesięz dobrąodpowiedzią naleczenia, podczas gdy braklub śladową ekspesjęobser- wujesięuchorychopornychnalekiimmunomodulujące.

Bortezomib

Bortezomibjestsilnym,wybiórczym, odwracalnym inhibito- rem proteasomu, który został zarejestrowany przez FDA w roku 2003 do leczenia opornych/nawrotowych postaci szpiczaka,aodroku2009równieżdoleczeniapierwszejlinii.

Proteasomjestkompleksembiałkowym,wktórymbiałka znakowaneubikwitynąpodlegająhydrolizie przezproteazy.

Zahamowanie proteasomu prowadzi do śmierci komórki (apoptozy). Bortezomib wśród innych inhibitorów protea- somu wyróżnia się wysoką selektywnością i, jak stwier- dzono w wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych, wykazujesilnedziałanieprzeciwszpiczakowe.

Bortezomib jest stosowany zarówno u chorych młod- szych przed planowaną chemioterapią dużymi dawkami melfalanu i autologicznym przeszczepieniem krwiotwór- czych komórek macierzystych, jak i u starszych chorych niekwalifikującychsię dotejprocedury. W przeciwieństwie do talidomidu i lenalidomidu stosowanie bortezomibu nie jestzwiązanezryzykiempowikłańzakrzepowych.

Polineuropatia obwodowa, która jest jednym z naj- częstszych powikłań po zastosowaniu leku, jest zwykle odwracalna iustępujepozaprzestaniu leczenia lub zmniej- szeniudawki.

Wnajwiększym randomizowanymbadaniu VISTA(Velcade AsInitialStandardTherapyInMultipleMyeloma)obejmującym655 chorych w starszym wieku, którzy nie kwalifikowali się do autoSCT,zastosowanobortezomibwskojarzeniuzmelfalanem i prednizonem (VMP – Velcade, melfalan, prednizon) [35].

Wykonana po 5 latach aktualizacja tego badania wykazała wydłużeniemedianyOSo13,3miesiącawporównaniuzgrupą leczonąMP.SchematVMPjestobokMPTstandardemleczenia chorychniekwalifikującychsiędoautoSCT.

W Polsce leczenie bortezomibem jest finansowane wramachprogramuterapeutycznegoNFZdlachorychnowo zdiagnozowanychniekwalifikującychsiędoautoSCT,którzy spełniająprzynajmniej jedno z trzechkryteriów: niewydol- ność nerek z klirensem kreatyniny <60ml/min, przynaj- mniejjedenzniekorzystnychczynnikówcytogenetycznych:

t(4;14),t(14;16),delecja17p,wiek75lat.Bortezomibmoże być również stosowany u chorych, u których wystąpiła oporność na leczenie bądź nawrót choroby wg warunków opisanych w programie lekowym NFZ. Możliwe jest także powtórne zastosowanie bortezomibu, jeśli we wcześniej- szym podaniu bortezomibu chorzy uzyskali co najmniej częściowąodpowiedźnatenlek.

Karfilzomib

Karfilzomib jest nowym, drugiej generacji, selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem proteasomu, który został

dopuszczony do leczenia opornych/nawrotowych postaci szpiczaka przez amerykańską agencję FDA (Food and Drug Administration)wlipcu2012r.Lektenprzełamujeczęściowo opornośćnaleczeniebortezomibem,wykazujerównieżdużą aktywnośćwleczeniupierwszoliniowym[36].

Karfilzomib blokuje trzy główne aktywności kataliczne proteasomu:chymotrypsyno-,trypsyno-ikaspazopodobną.

Karfilzomib, tak jak bortezomib, hamuje aktywność jądrowegoczynnikatranskrypcyjnegoNF-kBprzezzahamo- wanie degradacji jego inhibitora i-kB. Inhibitory protea- somu stabilizują białko supresorowe nowotworu p53 i wpływają stymulująco na proapoptyczne białka rodziny BCL2. Wykazująrównież hamujący wpływna cyklkomór- kowy.Nowotworowe plazmocytywytwarzająwieleniepra- widłowozłożonychbiałek,któreniemogąbyćdegradowane w wyniku zahamowania czynności proteasomu przez inhibitory proteasomu, co prowadzi w konsekwencji do stresu wewnątrz cytokomórkowego, a następnie śmierci komórki.

Karfilzomib był zaprojektowany w celu zmniejszenia toksycznościbortezomibu, przede wszystkimneurotoksycz- nościorazprzełamaniaopornościnaleczeniebortezomibem [37].

W pierwszym badaniu PX-171-001 chorzy otrzymywali karfilzomib dożylnie w dawce 1,2 do 20mg/m², w dniach 1.–5.w 14-dniowymcyklu.Następniezmodyfikowanosche- mat, podając lek w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16. w cyklu 28-dniowym w dawkach 1,2 do 27mg/m². W kolejnym badaniu PX-171-003 oceniono skuteczność karfilzomibu uchorych, którzynie odpowiedzieli naleczeniebortezomi- bemileczenibyliprzynajmniejjednymlekiemimmunomo- dulującym. Karfilzomib podawano jako monoterapię w dawce 20mg/m² w dniach 1., 2., 8., 9., 15. i 16. cyklu 28-dniowego.Popierwszym cykluodpowiedź częściowąlub lepszą uzyskano u 13%, a dalsze 13% uzyskało minimalną odpowiedź. Badanie PX-171-003-A objęło 257 chorych, u którychzwiększono dawkę karfilzomibu do 27mg/m²po pierwszymcyklu[38].Chorzyuprzedniootrzymalikilkalinii terapii (mediana5),w tymleczeniebortezomibemilekami immunomodulującymi. Całkowitą odpowiedź obserwowano u24%chorych,au12%minimalną.Odpowiedzibyłytrwałe iczasdonastępnejkuracjiwyniósł7,4miesiąca.Tobadanie stało się podstawą rejestracji karfilzomibu w lipcu 2012 r.

przezFDA[39].

W podgrupach analizowano wpływ leczenia karfilzomi- bemuchorychzniekorzystnymi czynnikamigenetycznymi i nie obserwowano wyraźnej różnicy wobec grup bez tych czynników. Podobnie jak bortezomib, karfilzomib nie wymaga redukcji dawki uchorychz niewydolnościąnerek.

Karfizomib w schematach skojarzonych z lenalidomidem i deksametazonem wykazuje skuteczność u 75% chorych, niezależnie od czynników cytogenetycznych, stadium ISS iuprzednichterapii.

Leczeniepierwszolinioweindukcyjne

Celem leczenia pierwszej linii, zwanego też indukującym, jestuzyskaniecałkowitejremisjichoroby,ajeżeliniejestto możliwe,touzyskanieprzynajmniejremisjiczęściowejoraz redukcji białkamonoklonalnego(białkoM)wsurowicykrwi

i w moczu o co najmniej 50%, przy jednoczesnym braku progresjizmiankostnych.

ChorzyniekwalifikującysiędoautoSCT

Leczeniewtejgrupiechorychbazujenadwóchschematach leczniczych MPT i VMP, które zestawiono w tabeli XV.

Kryteria do leczenia chorych układem VMP w programie NFZpodano wyżej, apozostali chorzy kwalifikowani są do leczenia MPT. Jeśli są przeciwwskazania do talidomidu, to możnapodawaćsamschematMP.

ChorzykwalifikującysiędoautoSCT

W grupiechorych standardowego ryzykacytogenetycznego (75% chorych), którzy są kandydatami do melfalanu w dużych dawkach, zalecanym protokołem indukcyjnym wPolscejestukładCTD(cyklofosfamid,talidomid,deksame- tazon)(Tab.XVI).

Większy odsetek odpowiedzi, w tym CR i VGPR,można uzyskać, stosując schematy skojarzone z bortezomibem, takie jak VCD (Velcade, cyklofosfamid, deksametazon) czy VTD(Velcade,talidomid,deksametazon).

Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych. Terapia mieloablacyjna (HDT) połączona z transplantacją komórek

krwiotwórczych (SCT)

Terapia mieloablacyjna (HDT) połączona z transplantacją autologicznychkomórekkrwiotwórczych (autoSCT)pozostaje

metodąleczeniazwyboruuchorychspełniającychokreślone kryteriakwalifikacji[39–41].

Zasadyogólne:

1. Kwalifikacjachorych:

wiekdo65.–70. rż.zuwzględnieniem,,wiekubiologicz- nego’’,

dobry stan biologiczny, z zachowaną zdolnością do samodzielnegożycia(go-go),

wrażliwość nachemioterapię(wleczeniuindukującym osiągniętoconajmniejodpowiedźczęściową).

2. Chorzy w wieku 65.–70. rż. oraz młodsi z istotnymi obciążeniamipowinni być kwalifikowani dokondycjono- wania średnimi dawkami melfalanu 100–140mg/m² ozredukowanejtoksyczności.

3. Transplantacja ,,tandemowa’’  powtórzenie autoSCT w okresie do 6 miesięcy – kwalifikuje się chorych, uktórychpopierwszym autoSCT nie uzyskanoCR(tyko wtejgrupiewpływanawydłużenieczasuprzeżycia).

4. KwalifikacjachorychznawrotempoautoSCT–wgzasad jakwyżej.

Mobilizacja

Celem procedurymobilizacjijestuzyskaniekrwiotwórczych komórek macierzystychw ilości przynajmniej210⁶ kom.

CD34⁺/kgmc.pluspreparatratunkowy,optymalnie4–610⁶ kom. CD34⁺/kg mc.na jednoprzeszczepienie.Pozyskiwanie autologicznych komórek macierzystych do autoSCT po- winno odbyć się przed podawaniem melfalanu, który upo- śledzazdolnośćmobilizacjikomórekkrwiotwórczych.

TabelaXV–Schematyleczeniaosóbniekwalifikującychsiędotransplantacji TableXV–Regimensfortransplantineligiblepatients

Dawka Drogapodania Dzieńpodania Uwagi

MPT

Melfalan 4mg/m² p.o. 1-7 Cyklepowtarzaneco

4tygodnie(6–12cykli)

Prednizon 40mg/m² p.o. 1-7

Talidomid 100mg/d. p.o. álalongue

VMP

Melfalan 9mg/m² p.o. 1-4 Cyklepowtarzaneco

4tygodnie(6–12cykli)

Prednizon 60mg/m² p.o. 1-4

Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1.,4.,8.,11.,22.,25.,29.,32.(wcyklach1–4) 1.,8.,22.,29.(wcyklach5–9)

TabelaXVI–SchemattrójlekowyCTDwgPolskiejGrupySzpiczakowej TableXVI–CTDschemebyPolishMyelomaStudyGroup

Lek Dawkowanie Drogapodania Dzieńpodania Uwagi

Cyklofosfamid 500mg/m²/d lub625mg/m²/d

i.v.

p.o.

1.lubpodzielić1.–4. Cyklepowtarzaneco3tygodnie

Talidomid^* 100mg/d p.o. àlalongue

Deksametazon 20mg/d p.o. 1.–4.,9.–12.

*zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75–150mg/d p.o. lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznejs.c.

Uchorychleczonychkrótko(3–4cykli)ibezcechosłabie- niaczynnościszpikuwczasieleczeniamożnapodjąćpróbę mobilizacjisamymG-CSFwdawce10mg/kgmc.

Jeżeli w indukcji stosowano cyklofosfamid, preferowane są schematy mobilizacyjne bez tego cytostatyku. Wg doświadczeń ośrodkówPGSz,optymalnąwydajnośćmobili- zacji i bezpieczeństwo uzyskuje się przy zastosowaniu mobilizacji etopozydem, ale należy mieć na uwadze jego potencjalnąleukemogenność.Bardzodobrątolerancjęobser- wuje się również po zastosowaniu arabinozydu cytozyny.

Wtabeli XVII przedstawiono standardowe schematystoso- wanewmobilizacjikrwiotwórczychkomórekmacierzystych.

Alternatywą,zwłaszczadlachorychznieskutecznąmobi- lizacją, jest G-CSF 10mg/kg mc.+pleryksafor 240mg/kg/dz.

(oddnia+4.stosowaniaG-CSF).

Uchorychwymagającychzastosowaniadziałającejsilnie mielosupresyjnie, skojarzonej chemioterapii w celu przeła- mania oporności (np. EDAP, DT-PACE) może być celowe wykonanie aferezykrwiotwórczych komórekmacierzystych po 2. lub 3. cyklu chemioterapii, w okresie regeneracji stymulowanej G-CSF 10mg/kg mc., jeżeli chory uzyskał przynajmniejPR.

Transplantacjaautologiczna(autoSCT)

Uznaje się przewagęautotransplantacji komórekmacierzy- stych izolowanych z krwi nad pochodzącymi ze szpiku (szybsza regeneracja szpiku i mniejsze zanieczyszczenie komórkaminowotworowymi).

Przedprzystąpieniemdoleczeniamieloablacyjnegozaleca się wykonanie oceny choroby resztkowej metodą cytome- trycznąlubmolekularną.Ponownąocenęchorobyresztkowej wykonujesięwdniu+100poautoSCT.WtabeliXVIIIprzed- stawionoschematykondycjonowaniaiprzeszczepieniaauto- logicznychkrwiotwórczychkomórekmacierzystych.

Transplantacjaallogeniczna(alloSCT)

Transplantacja allogeniczna jest jedyną metodą pozwala- jącą na wyleczenie ze szpiczaka plazmocytowego, dzięki istnieniu mechanizmu przeszczep–przeciwko–szpiczakowi (GvM; graft versus myeloma). Podstawowym ograniczeniem metody jest wysoka śmiertelność związana z prze- szczepieniemsięgająca 30%pokondycjonowaniumieloab- lacyjnym. Obecnie proponuje się kondycjonowanie TabelaXVII–Schematymobilizacyjne

TableXVII–Mobilizationprotocols

Lek Dawkowanieidrogapodania Dzieństosowania Uwagi

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid 1,5–4,0g/m²/d i.v. 1 wlew60min,500ml0,9%NaCl

Mesna 1,2–3,2g/m²/d i.v. 1. podzielonena4dawki0,4.,

8.,12.godz.poCPA

G-CSF 10mg/kg/d i.v.lubs.c. od+5.dniadoaferezy

Etopozyd

Etopozyd 0,8g/m²/dwdawkach podzielonych

i.v. 1.,2. łącznie1,6g/m²

Metylprednizolon 40mg/m²/d i.v. 1.,2.

G-CSF 10mg/kg/d i.v.lubs.c. od+5.dniadoaferezy

Arabinozydcytozyny

Ara-C 400mg/m²co12h i.v. 1.,2.,3. łącznie2,4g/m²

G-CSF 5mg/kg/d i.v.lubs.c. od+4.dniadoaferezy

TabelaXVIII–Schematykondycjonowania TableXVIII–Conditioningregimens

Lek Dawkowanie Drogapodania Dzień

Melfalan

Melfalan 140200mg/m² i.v. -2

Przeszczepieniekomórekhematopoetycznych i.v. 0

G-CSF 5mg/kg/d i.v.lubs.c. +2doregeneracji

Busulfan+Melfalan(BuMel)

Busulfan 0,8mg/kgx16dawekco6godzin i.v.wlew2-godz -7do-4

Melfalan 140mg/m² i.v. -2

Przeszczepieniekomórekhematopoetycznych i.v. 0

G-CSF 5mg/kg/d i.v.lubs.c. +2doregeneracji

Bortezomib+Melfalan(BorMel)

Bortezomib 1mg/m² i.v. -6,-3,+1,+4

Melfalan 140200mg/m² i.v. -2

Przeszczepieniekomórekhematopoetycznych i.v. 0

G-CSF 5mg/kg/d i.v.lubs.c. +2doregeneracji

o zredukowanej intensywności (RIC-alloSCT;reduced inten- sity conditioning allogeneic stem cel transplantation) oparte np. na skojarzeniu fludarabiny i melfalanu, poprzedzone konsolidacją autoSCT, niemniej wobec wysokiego ryzyka transplantacja allogeniczna powinna być stosowana

w szczególnych przypadkachi w ramach kontrolowanych próbklinicznych[42].

Kwalifikacjędotransplantacjiallogenicznejmożnarozwa- żyćumającychoptymalnegodawcę,młodszychbiologicznie chorychzponiższymiwskaźnikamiwysokiegoryzyka:

*- schematy dla chorych z niewydolnością nerek lub/i niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi stosowane w Europie

#

- schematy dwulekowe są mniej skuteczne niż trójlekowe , ale mniej toksyczne

*- regimens for patients with renal insuf ficiency and/or adverse prognostic factors recommended in Europe

#

-two -drugs regimens are less effective but less toxic

Schematy oparte na nowych lekach

VTD^*lub VD*^{, #} CTD lub TD^#

REMISJA ≥ PR

TAK NIE TOKSYCZNOŚĆ

konsolidacja

CR - obserwacja lub podtrzymywanie PR - drugie autoSCT

talidomid

schematy oparte na talidomidzie, lenalidomidzie lub bortezomib

remisja

HDT + autoSCT

- obserwacja - podtrzymywanie -druga autoSCT, jako konsolidacja

neurotoksyczność nefrotoksyczność toksyczność hematologiczna

Lenalidomid + Dex Bendamustyna

schemat oparty na bortezomibie

G-CSF, redukcja dawek

remisja ≥ PR

HDT + autoSCT jeśli brak przeciwwskazań HDT + autoSCT

Ryc.3–Algorytmpostępowaniaterapeutycznegouchorychkwalifikującychsiędochemioterapiidużymidawkami(HDT) iautoSCT

Fig.3–Treatmentalgorithmforpatientseligibleforhigh-dosetherapy(HDT)andautoSCT

niekorzystnezmiany genetyczne: t(4;14), t(14;16), t(14;20), del13q,del17p,złożonykariotyp,hipodiploidia,

opornośćnaleczenieindukującelubnaautoSCT,

nawrótchoroby.

Podsumowanie

U chorych <70. rż. należy rozważyć możliwość wysoko- dawkowanejchemioterapiipołączonejzautoSCT (Ryc.3).

W zależności od doświadczeń ośrodka do rozważenia transplantacja tandemowa w przypadku nieuzyskania całkowitejremisji(dot.zarównoVGPR,jakiPR).

Pozyskiwanie autologicznych komórek macierzystych do autoSCTpowinnoodbyćsięprzedleczeniemmelfalanem.

Uznaje się przewagę autotransplantacji komórek macie- rzystychizolowanychzkrwinadpochodzącymizeszpiku

(szybsza regeneracja szpiku i mniejsze zanieczyszczenie komórkaminowotworowymi).

Allogeniczna transplantacja szpiku jest metodąleczniczą zalecaną w szczególnych przypadkach z uwagi na dużą śmiertelnośćokołoprzeszczepowąsięgającą15–30%.

Leczenie indukcyjne chorych niekwalifikujących się do procedury transplantacji

WtabeliXVprzedstawionoschematyleczeniaindukującego chorych,którzyniesąkandydatami dotransplantacji.Algo- rytm postępowania z chorymi niekwalifikującymi się do autoSCTprzedstawiaRyc.4.

U chorych tych możemy stosować również schematy skojarzone zawierające talidomid np.: CTD (Tab. XVI) lub bortezomib (Tab. XIX) np.: VCD, VD [43, 44], a u chorych

* schematy stosowane w Stanach Zjednoczonych

* schemes used in USA

INDUKCJA

Schematy oparte na nowych lekach

MPT,TD; MPV, VD;

REMISJA

TAK NIE TOKSYCZNOŚĆ

-podtrzymywanie -obserwacja

schematy dla opornych postaci szpiczaka

remisja

niewydolność nerek

neurotoksyczność toksyczność hematologiczna

schematy z bortezomibem

lenalidomid + dex bendamustyna

redukcja dawek (G-CSF), glikokortykosteroidy

-podtrzymywanie -obserwacja

MRd*, Rd*

Ryc.4–AlgorytmpostępowanialeczniczegouchorychniekwalifikującychsiędoHDTiautoSCT Fig.4–Treatmentalgorithmforpatientsnoteligibleforhigh-dosetherapy(HDT)andautoSCT

w wieku powyżej 75. roku życia schematy dwulekowe przedstawionewtabeliXX.

Leczenie podtrzymujące remisję

Zastosowanie nowych leków w terapii podtrzymującej uchorychnaszpiczakamnogiegowiążesięzwydłużeniem

przeżycia wolnego od progresji i zwiększeniem odsetka odpowiedzi na leczenie, ale wpływ takiego leczenia na całkowiteprzeżyciepozostajenadalniepewny.Kontrowersje budzi dobór chorych mogących odnieść korzyść z leczenia podtrzymującegowkontekściedziałańniepożądanychzwią- zanych z nowymi lekami. Nie wiadomo, jakie dawki są optymalne i jak długo należy prowadzić podtrzymywanie.

Niewątpliwiepodstawoweznaczeniedlawypracowywanego TabelaXIX–Schematyleczniczeskojarzonezbortezomibem

TableXIX–Treatmentschemesbasedonbortezomib

Dawka Drogapodania Dzieńpodania Uwagi

SchematVD

Bortezomib(V) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,4.,8.,11. Cykle3-tygodniowe,do6–8cykli

Deksametazon 20–40mg/d i.v. 1.–4.,9.–12.,17.–20.

SchematVT

Bortezomib(V) 1mg/m²/d i.v. 1.,4.,8.,11. Cykle3-tygodniowedomomentu

wystąpieniaobjawównietolerancji lubprogresjichoroby

Talidomid 50–200mg/d p.o. àlalongue

SchematPAD

Bortezomib(P) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,4.,8.,11. Cykle3-tygodniowe

Doksorubicyna(A) 4,5–9mg/m² i.v. 1.–4.

Deksametazon 20–40mg/m²/d p.o. 1.–4.,8.–11.,15.–18.

SchematVTD

Bortezomib(V) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,8.,15.,22. Cyklepowtarzaneco28dni

Talidomid 100–200mg/d p.o. àlalongue

Deksametazon 40mg/24h p.o. 1.,8.,15.,22.

SchematVMP

Bortezomib(V) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,4.,8.,11.,15.,

22.,25.,29.,32.

Cykle1.–4.co6tyg.;wkolejnych możnazmodyfikowaćwielkość dawkilubopóźnićdawkowanie leku,zależnieodtoksyczności 1.,8.,22.,29. Cykle5.–9.co6tyg.;wkolejnych

możnazmodyfikowaćwielkość dawkilubopóźnićdawkowanieleku, zależnieodtoksyczności

Melfalan 9mg/m² p.o. 1.–4.

Prednizon 60mg/m² p.o. 1.–4.

SchematCVD

Cyklofosfamid 500mg/m²lub625mg/m² i.v.lubp.o. 1.,15. Cyklepowtarzaneco28dni

Bortezomib(V) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,4,.8.,11.

Deksametazon 20–40mg/d p.o. 1.,8.,15.,22.

Przystosowaniubortezomibuzalecasiępodawanieprofilaktyczne:

Ukotrimoksazolu–1tabl.–480mg Uacyklowiru–200mg1xdziennie UFlukonazolu–100mg

TabelaXX–Schematyzłożoneopartenanowychlekach TableXX–Treatmentschemesbasedonnew-actiondrugs

Dawka Drogapodania Dzieńpodania Uwagi

SchematTD

Talidomid 50–100mg/d p.o. àlalongue Cyklepowtarzanecomiesiąc

Deksametazon 40mg/d i.v. 1.–4.

SchematVD

Bortezomib(V) 1,3mg/m²/d i.v. 1.,8.,15.,22. Cyklepowtarzanecomiesiąc

Deksametazon 40mg/d p.o. 1.,8.,15.,22.

SchematRD^*

Lenalidomid(R) 25mg/d p.o 1.–21. Cykle28-dniowe

Deksametazon 40mg/d p.o. 1.–4.,9.–12.,17.–20. Wpierwszych4cyklach

lub1.,8.,15.,22. Wpozostałychcyklach

* SchematstosowanywIliniileczeniawSt.Zjednoczonych,awPolscewIIlinii.

stanowiskabędąmiały badaniaklinicznez różnymilekami stosowanymiwmonoterapiilubskojarzeniach[45].

Talidomid

Talidomid jest lekiem najlepiej przebadanym w pod- trzymywaniuodpowiedziuchorychnaszpiczaka.Aktualne wynikibadaniagrupybrytyjskiejMRCMyelomaIX trialoraz towarzyszące metaanalizy potwierdzają skuteczność lecze- nia podtrzymującego talidomidem (wydłużenie PFS oraz tendencjadopóźnegowydłużeniaOS),alepodkreślajątakże, że u chorych z niekorzystnymi zmianami genetycznymi wFISH[gain(1q),t(4;14), t(14;16),t(14;20),del(17p),del(1p32)]

obserwuje się negatywny wpływ talidomidu na przeżycie [46].Talidomidjestskutecznyzarównouchorychleczonych intensywnie, jakileczonychstandardowymi dawkamiche- mioterapii. Wg bieżących wytycznych NCCN, stosowanie talidomidu w podtrzymywaniu jest ,,silnym zaleceniem’’

(kategoria1).

Zalecasiępodtrzymywanietalidomidem50–100mg/dála longue p.o. do czasu wystąpienia toksyczności (przeciętnie ok. 1roku),uchorychbez niekorzystnychzmiangenetycz- nychwFISH,zwłaszczajeżelinieosiągniętoCR.

Lenalidomid

Lenalidomidstosowanywpodtrzymywaniuwydłużaprzeży- cie TTP, PFS oraz OS u chorych po autoSCT, jak też iuchorychstarszych[47].

Skuteczność lenalidomidu jest niezależna od głębokości odpowiedzi na autoSCT czy czynników ryzyka związanych z chorobą. Lekjestdobrzetolerowany, nie wykazujeneuro- toksyczności,apewnymograniczeniem wleczeniu podtrzy- mującympoautoSCTjestmielotoksyczność.Ztegopowodu wpodtrzymywaniuzalecasiędawkimniejszeniżwleczeniu indukcyjnym: 10–15mg/d. Dotychczas w badaniach klinicz- nychniestwierdzonoutratykorzyścizestosowaniapodtrzy- mywania lenalidomidem, na skutek wystąpienia kolejnych choróbrozrostowych, uchorych naszpiczakawniecowięk- szym odsetku niż w grupach kontrolnych, także u chorych stosujących lenalidomid >24 miesięcy, niemniej należy wziąćtopoduwagęwprzypadkumłodszychchorych.Euro- pejskaAgencjads.Leków(EMA)uznała,żelenalidomidmoże być stosowany w leczeniu pod warunkiem uwzględnienia 4-krotnie większego ryzyka powstawania drugich pierwot- nychnowotworów, któretoryzykopowinno byćomówione zchorymprzedrozpoczęciemleczenia.Wgbieżacychwytycz- nychNCCN,stosowanielenalidomiduwpodtrzymywaniujest ,,silnymzaleceniem’’(kategoria1).

Bortezomib

Ze względu na istotną toksyczność neurologiczną stoso- waniebortezomibu uchorychuprzednio leczonychtalido- midem lub chemioterapią z bortezomibem napotyka na ograniczenia,z kolei zaletą jest możliwość stosowania go uchorychzniewydolnościąnerek.Wykazanozwiększenie odsetkaodpowiedzipoleczeniupodtrzymującymzawiera- jącym bortezomib, co wskazuje na efekt konsolidujący remisję. W pojedynczym badaniu wykazano poprawę

OS po podtrzymywaniu bortezomibem u chorych po autoSCT.

Skuteczną metodą leczenia o małej toksyczności jest stosowaniebortezomibuwpodtrzymywaniu1xwtygodniu podskórnie. Podtrzymywaniebortezomibem1,3mg/m²/ds.c.

co 1–4 tygodni można rozważać u wybranych chorych wrażliwychnalek.

Wg bieżacych wytycznych NCCN, stosowanie bortezo- mibuwpodtrzymywaniujest,,słabymzaleceniem’’(katego- ria2A).

Konwencjonalneleczeniepodtrzymujące

Klasycznachemioterapianie wykazujeskutecznościwpod- trzymywaniu,stądzalecasięzakończenieterapiipouzyska- niustabilnejodpowiedzi.

Interferon alfa nie jest obecnie zalecany w standardach postępowania dla chorych po autoSCT w podtrzymywaniu odpowiedzi, ponieważ nie potwierdzono jego skuteczności w monoterapii w randomizowanych badaniach. W przy- padkuchorychpokonwencjonalnejchemioterapiikorzystny efekt interferonu alfa 3 x 3 mln IU/tydzień s.c. w pod- trzymywaniu wykazano w 2 metaanalizach i może być rozważany jako opcja leczenia podtrzymującego, ale zuwzględnieniemlicznychobjawówniepożądanych(zalece- nie kategorii 2B – oparte na słabych dowodach i nie- jednolitym stanowisku ekspertów wg NCCN). Pewne nad- zieje budzą badania nad podtrzymywaniem interferonem skojarzonymzlekaminowejgeneracji.

Kortykosteroidywykazująniepewnąskutecznośćwlecze- niu podtrzymującym i w dawce 50mg prednizonu co 2.dzieńmogąbyćzalecanejakoopcjaleczeniapodtrzymu- jącego(kategoria2BwgNCCN)lubpaliatywnego.

Podsumowanie

Wchwiliobecnejleczeniepodtrzymująceniestanowistan- dardowego sposobu postępowaniau chorych naszpiczaka.

U chorych, u których uzyskano mniej niż CR po leczeniu indukującym lub autoSCT, można rozważyć zastosowanie leczeniapodtrzymującegoremisjęjednymzniżejwymienio- nychleków:

talidomid 50–100mg/d á la longue p.o. u chorych bez niekorzystnychzaburzeńgenetycznychwFISH,

bortezomib1,3mg/m²/dco1–4tygodniuwybranychcho- rychwrażliwychnalek,

prednizon50mg/dcodrugidzieńp.o.,

interferona3x3mlnIU/tydzieńs.c.,

małedawkilenalidomidu10–15mg/dmogąbyćstosowane pod warunkiem uwzględnienia ryzyka powstawania dru- gich pierwotnych nowotworów i ryzyko to powinno być omówionezchorymprzedrozpoczęciemleczenia.

Znaczenie choroby resztkowej

Wprowadzenie transplantacji oraz nowych, aktywnych lekówistotniepoprawiłoodsetkiodpowiedziklinicznych.Do oceny głębokości odpowiedzi klinicznej niezbędne jest sto- sowanie odpowiednio czułych metod diagnostycznych.