Odkrycie penicyliny w 1929 roku rozpo-częło erę antybiotykoterapii. Wiek dwudzie-sty stał się okresem wprowadzenia do le-czenia kilkuset różnych leków o działaniu przeciwbakteryjnym, charakteryzujących się odmiennymi właściwościami zarówno farmakokinetycznymi, jak i farmakodyna-micznymi. Ta różnorodność antybiotyków, wzbogacona w kolejnych latach nowymi cefalosporynami, fluorochinolonami, peni-cylinami w połączeniu z inhibitorami beta--laktamaz, dała rozległe możliwości leczenia zakażeń. Powszechna dostępność antybio-tyków i wiara w ich nieograniczoną skutecz-ność przyczyniła się jednak do nadużywa-nia leków w terapii, stosowanadużywa-nia preparatów nieodpowiednich do miejsca infekcji, ro-dzaju drobnoustroju i stanu klinicznego pa-cjenta. Obserwowano również dowolność dawkowania i czasu leczenia antybiotykiem. W konsekwencji te działania doprowadziły do znacznego obniżenia skuteczności tera-pii zakażeń. Po ponad 70 latach stosowania antybiotyków leczenie zakażeń stało się pra-wie tak trudne, jak w czasach przed penicy-liną, szczególnie u najciężej chorych, takich jak pacjenci oddziałów intensywnej tera-pii, hematologicznych, po przeszczepach. Obecnie na świecie podejmowane są wie-lorakie działania mające na celu przywróce-nie aktywności antybiotykom i skuteczności leczenia infekcji. Podstawą tych działań jest: • powrót do podstawowej wiedzy
o an-tybiotykach i drobnoustrojach; • śledzenie zmian we wrażliwości
szcze-pów bakterii na antybiotyki i pojawia-nia się nowych mechanizmów leko-oporności;
• zrozumienie relacji lek–drobnoustrój− gospodarz; 3U]\GRERU]HDQW\ELRW\NX GRWHUDSLLQDOHú\Z]LþĀSRG XZDJĆ]DNUHVG]LDÜDQLD OHNXZREHFSRV]F]HJyOQ\FK GUREQRXVWURMyZSRGDWQRĄĀ QDPHFKDQL]P\RSRUQRĄFL EDNWHULL]GROQRĄĀGRLQGXNFML RSRUQRĄFLF]\WHúPRúOLZRĄĀ SHQHWUDFMLGRPLHMVFDLQIHNFML opublikowane w latach 2009 [2] i 2011 [3] nie ograniczyły jej stosowania tylko do za-każeń krwi, zwróciły jednak uwagę na ścisłą korelację pomiędzy penetracją a stopniem stanu zapalnego oraz pomiędzy aktyw-nością antybiotyku a stopniem lekowraż-liwości − MIC [2, 3]. Wielu autorów [4−7] wykazało, że wankomycyna była skuteczna w zakażeniach Staphylococcus aureus, gdy stopień wrażliwości wynosił nie więcej niż 0,5 μg/ ml, mimo tego że wyższe wartości MIC, tj. 1−2 μg/ml, również świadczą
o wraż-liwości szczepu gronkowca. Istnieje więc wskazanie, aby w zakażeniach S. aureus sto-sować wankomycynę tylko przy wysokim stopniu wrażliwości szczepu, natomiast gdy MIC glikopeptydu wynosi 1−2 μg/ ml nale-ży rozwanale-żyć terapię innym antybiotykiem. Badania własne, których wyniki opubliko-wano w 2011 roku [8] wykazały, że jedynie 1,5% szczepów S. aureus charakteryzowała wartość MIC 0,5 μg/ml; tylko więc w mi-nimalnym odsetku przypadków zakażeń gronkowcem złocistym można spodziewać się sukcesu klinicznego po podaniu wanko-mycyny.
Zmianie uległa również wiedza na te-mat zakresu działania takich antybioty-ków jak ciprofloksacyna czy amoksycylina • właściwa ocena stanu chorego;
• określenie miejsca infekcji; • wczesna diagnostyka zakażeń; • tworzenie rekomendacji
antybiotyko-terapii zakażeń, zarówno poszczegól-nych układów, jak i uogólnioposzczegól-nych. Przy doborze antybiotyku do terapii na-leży wziąć pod uwagę zakres działania leku wobec poszczególnych drobnoustrojów, podatność na mechanizmy oporności bak-terii, zdolność do indukcji oporności czy też możliwość penetracji do miejsca infekcji. Informacje na ten temat są dostępne i pro-pagowane wraz z wprowadzeniem antybio-tyków do praktyki lekarskiej. Należy mieć jednak świadomość, że wiedza o lekach ulega modyfikacji. Wieloletnie stosowa-nie antybiotyków, liczne badania kliniczne i doświadczenia in vitro przynoszą nowe informacje o antybiotykach. Nowoczesne metody badawcze pozwalają lepiej poznać, co dzieje się z lekiem w ustroju, czy ma on zdolność penetracji do określonych narzą-dów, a także w jakim stopniu działa na dany drobnoustrój. Długotrwałe stosowanie an-tybiotyków sprzyja narastaniu oporności wśród bakterii, a to z kolei przyczynia się do utraty aktywności leków wobec określo-nych patogenów.
Wiele zmian dotyczy choćby wanko-mycyny. Okazało się, że postrzegana przez wszystkich jako antybiotyk o dobrej pene-tracji do tkanek i narządów tak naprawdę wysokie stężenia osiąga jedynie w surowicy. Natomiast stężenie wankomycyny w skórze, tkankach miękkich oraz w kościach wynosi jedynie 9−12% stężeń osiąganych w su-rowicy, w tkance płucnej 5−40%, mięśniu sercowym 12% [1, 2]. Mimo tych danych, rekomendacje dotyczące wankomycyny
Obecne możliwości leczenia
ciężkich zakażeń z udziałem
antybiotyków
1DMQRZV]HHXURSHMVNLH ]DOHFHQLDZ\ÜþF]\Ü\ GRGDWNRZRRERN FLSURïRNVDF\Q\ZV]\VWNLH LQQHïXRURFKLQRORQ\ ]WHUDSLL]DNDúHĂV]F]HSDPL (QWHURFRFFXVVSS
z klawulanianem potasu. Oba antybiotyki powszechnie uważane są za leki o szerokim spektrum aktywności. Jednak najnowsze dane dowodzą, że ciprofloksacyna ma słabą aktywność wobec gronkowców, nikłą wobec bakterii beztlenowych oraz brak aktywności wobec Streptococcus pneumoniae i
Entero-coccus spp. [9]. Obniżeniu uległa także
wraż-liwość Gram-ujemnych pałeczek jelitowych na amoksycylinę z klawulanianem. Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów pałeczki jelitowe izolowane w Polsce wykazują oporność lub zmniejszo-ną wrażliwość na ten antybiotyk (wyjątek sta-nowią wrażliwe szczepy Escherichia coli
i Pro-teus mirabilis z moczu) [10]. To też tłumaczy
wprowadzenie ograniczenia w empirycznym stosowaniu amoksycyliny z klawulanianem w zakażeniach innych niż układu moczo-wego. Najnowsze europejskie zalecenia [9] wyłączyły dodatkowo, obok ciprofloksacyny, wszystkie inne fluorochinolony z terapii zaka-żeń szczepami Enterococcus spp.
Wybór antybiotyku do terapii powinien być jak najczęściej wspierany wynikami ba-dań mikrobiologicznych. Dane z tych baba-dań coraz częściej wskazują na mieszaną etio-logię zakażeń z udziałem drobnoustrojów wieloopornych. Udział w infekcjach gron-kowców metycylinoopornych, enteroko-ków opornych na wysokie stężenia amino-glikozydów i/lub glikopeptydów, pałeczek jelitowych wytwarzających betalaktamazy o szerokim spektrum, w tym najnowsze karbapenemazy typu KPC, NDM-1 oraz wie-loopornych pałeczek niefermentujących znacznie utrudnia lub wręcz uniemożliwia
dobór aktywnego antybiotyku. W takich przypadkach w ostatnim czasie sugerowa-na jest terapia skojarzosugerowa-na. Nie jest to nowa koncepcja leczenia, przez wiele lat nie było jednak potrzeby jej stosowania, z uwa-gi na skuteczność monoterapii. Obecnie, przy braku innych opcji, jest sugerowana szczególnie w zakażeniach mieszanych i wywołanych wieloopornymi pałeczkami
Gram-ujemnymi. Wymaga jednak dużej ostrożności przy doborze leków, tak aby nie doprowadzić do efektu antagonizmu, gdzie suma działania leków w skojarzeniu jest niższa niż każdego z osobna (Ryc. 1A). An-tybiotyki wybrane do tego rodzaju leczenia powinny dać efekt synergizmu (Ryc. 1B) lub addycji (Ryc. 1C). Dopuszczone jest kojarze-nie różnych antybiotyków ze sobą, w tym bakteriostatycznych, jak klindamycyna, ma-krolidy, tetracykliny, tygecyklina z bakterio-bójczymi, np. beta-laktamami czy fluorochi-nolonami), jak też określonych preparatów z grupy bakteriobójczych. W terapii skojarzo-nej stosowane są też na nowo odkryte, choć dawno wprowadzone do praktyki klinicznej kolistyna, fosfomycyna czy rifampicyna.
Makrolidy stanowią niezwykle cenną grupę antybiotyków stosowanych zarów-no w mozarów-noterapii, jak i leczeniu
skojarzo-nym. Ich skuteczność, poza aktywnością wobec gronkowców, paciorkowców, pa-łeczek krztuśca, bakterii spiralnych
(Cam-pylobacter spp., Helicobacter spp., Trepo-nema spp., Borrelia spp., Rickettsia spp.),
bakterii atypowych (Chlamydia spp.,
My-coplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma
spp.) oraz wobec Neisseria gonorrhoeae i Moraxella catarhallis, tłumaczona jest wie-loma innymi cechami:
• osiąganiem wysokich stężeń we-wnątrzkomórkowych;
• właściwościami immunomodulujący-mi; zahamowanie procesów chemo-taksji, aktywności żernej fagocytów, wpływ na obniżenie wytwarzania me-diatorów procesów zapalnych; • działaniem mukoregulatorowym;
zmniej-szenie ilości, gęstości i upłynnienie wy-dzieliny dolnych dróg oddechowych;
0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Log10 CFU/ml czas (h) Lek A A+B Lek B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Log10 CFU/ml czas (h) Lek A A+B Lek B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Log10 CFU/ml czas (h) Lek A A+B Lek B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Log10 CFU/ml czas (h) Lek A A+B Lek B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Lo g 10 CFU/m l czas (h) Lek A A+B Lek B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Lo g 10 CFU/m l czas (h) Lek A A+B Lek B
Ryc. 1. Efekty działania antybiotyków w skojarzeniu: antagonizm
(Ryc. 1A), synergizm (Ryc. 1B), addycja (Ryc. 1C).
• hamowaniem adherencji Streptococ-cus pneumoniae do komórek nabłonka
dróg oddechowych;
• zdolnością do hamowania syntezy czynników wirulencji szczepów bak-teryjnych, w tym produkowanych przez Pseudomonas aeruginosa toksyn: pyocjaniny, egzotoksyny A, flageliny, a także enzymów jak laktaza, lecytyna-za, DNA-zy, proteazy;
• możliwością blokowania tworzenia biofilmu bakteryjnego poprzez ha-mowanie autoinduktorów biorących udział w Quorum Sensing [11−13]. Zakres aktywności, jak i powyższe cechy sprawiają, że makrolidy mają szczególne znaczenie w zakażeniach dróg oddecho-wych, a także w zakażeniach skóry i tka-nek miękkich, dróg moczowo-płciowych, przewodu pokarmowego. Te właściwości przyczyniają się również do wykorzystywa-nia antybiotyków w terapii skojarzonej nie tylko w zakażeniach z udziałem bakterii, które mieszczą się w spektrum aktywność makrolidów, ale również w infekcjach wie-loopornymi Gram-ujemnymi pałeczkami jelitowymi i niefermentującymi. Opisano ich synergistyczne działanie z:
• metronidazolem − poszerzenie zakre-su działania w zakażeniach mieszanych z beztlenowcami,
• beta-laktamem – w ciężkich zapale-niach płuc,
• rifampicyną w atypowych zapaleniach płuc,
• kolistyną (+ azytromycyna) – w zaka-żeniach wieloopornymi pałeczkami Gram-ujemnymi, szczególnie
Acineto-bacter spp., Pseudomonas spp. [14−17].
Skojarzona terapia makrolidem z beta--laktamem jest często wymienianą opcją terapeutyczną, zwłaszcza u chorych z cięż-ką postacią pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community acquired pneumo-nia − CAP). Niemieccy autorzy wykazali, że kombinacja makrolidu z cefalosporyną (cefotaksym/ceftriakson) lub z amoksy-cyliną z klawulanianem przyczyniła się do znacznie niższej śmiertelności w ciągu 14-dniowego leczenia niż monoterapia be-ta-laktamem (2% vs. 6,6%) [14]. Przewagę terapii skojarzonej z udziałem makrolidu u pacjentów z CAP potwierdzili również Lodise i wsp. [15] oraz Loeches i wsp. [16]. Pierwsza grupa autorów stwierdziła 8,2% przypadków śmiertelnych po 14-dniowej terapii makrolidem w kombinacji z
cefa-losporyną III/ IV generacji w porównaniu do 26,8% w grupie leczonych fluorochino-lonem. Druga grupa autorów zaś na pod-stawie wieloośrodkowych badań w Europie wykazała, że dodatek makrolidu do terapii skojarzonej przyczyniał się do znacznie niż-szej śmiertelniości niż w przypadku terapii skojarzonej z udziałem fluorochinolonu (26,1% vs. 46,3%). W literaturze wskazuje się również na fakt, iż należy unikać w zakaże-niach paciorkowcowych połączenia makro-lidu z penicyliną z uwagi na obserwowany efekt antagonizmu [18, 19].
W terapii wielolekowej dużą rolę od-grywa klindamycyna, antybiotyk o wąskim zakresie działania, aktywny przede wszyst-kim wobec Gram-dodatnich ziarniaków
z rodzaju Staphylococcus i Streptococcus, jak i wobec bakterii beztlenowych. Podobnie jak makrolidy, jest ona powszechnie stoso-wana w lecznictwie otwartym oraz w zaka-żeniach chirurgicznych, dermatologicznych i w stomatologii. W terapii skojarzonej zna-ne jest jej podawanie z metronidazolem dla wzmocnienia aktywności wobec bakterii beztlenowych, w tym szczególnie
Bacte-roides fragilis. Ważna dla skutecznego
le-czenia jest również kombinowana terapia klindamycyną z penicyliną w martwiczym zapaleniu powięzi wywołanym przez
Strep-tococcus pyogeneus czy w połączeniu
z inny-mi beta-laktamaz inny-mi w zakażeniach S. aureus. Skojarzenie klindamycyny z glikopeptydem może dać zróżnicowany efekt, łącznie z an-tagonizmem, szczególnie gdy szczepy cha-rakteryzuje fenotyp jednoczesnej oporności na makrolidy, linkozamidy i streptograminę B (MLSB) [20]. Wykorzystywanie klindamy-cyny w terapii skojarzonej wynika nie tylko
z przeciwbakteryjnej aktywności linkozami-dów, ale również, co wymaga podkreślenia, ze zdolności tych antybiotyków do hamo-wania syntezy białek, w tym również toksyn odpowiedzialnych za ciężkie, rozległe kon-sekwencje zakażeń. Klindamycyna ma także dłuższy niż beta-laktamy efekt poantybio-tykowy, co również może sprzyjać wzmoc-nieniu terapii. Zdolność hamowania syntezy białek stała się jedną z przyczyn wykorzy-stania klindamycyny w terapii skojarzonej w zakażeniach Gram-ujemnymi pałeczkami, mimo tego, że antybiotyk ten nie ma w swo-im spektrum działania pałeczek jelitowych i niefermentujących. Cenną właściwością linkozamidu jest możliwość hamowania produkcji toksyn bakteryjnych, w tym tych wytwarzanych przez P. aeruginosa, derepresji indukowanych enzymów AmpC, wytwarza-nych w dużych ilościach przez szczepy z ro-dzaju Enterobacter, Serratia, P. aeruginosa, do-datkowo, podobnie jak makrolidy, wykazuje działanie immunomodulujące, ograniczające proces zapalny [11, 12, 21]. Skojarzona te-rapia z klindamycyną daje więc np. szansę na przywrócenie cefalosporynom aktywno-ści zahamowanej w wyniku działania enzy-mów AmpC. Klindamycyna może również zwiększyć skuteczność terapii aztreonamem lub aminoglikozydami (gentamicyną), szcze-gólnie w zakażeniach mieszanych z udziałem wieloopornych pałeczek Gram-ujemnych i beztlenowców [22].
Tetracykliny to grupa antybiotyków o zróżnicowanym obecnie znaczeniu na świecie, determinowanym szczególnie odsetkiem oporności wśród bakterii. W Pol-sce liczba szczepów opornych na doksy-cyklinę jest zależna od rodzaju patogenu, i tak, zgodnie z danymi Programu Aleksan-der [23], oporność wśród pneumokoków wynosiła w 2008 roku około 30%. Antybio-tyk ten wykazuje obecnie słabą aktywność wobec Gram-ujemnych pałeczek jelitowych izolowanych w Europie w przeciwieństwie do dobrej aktywności wobec szczepów w Stanach Zjednoczonych. Tetracykliny nadal jednak stanowią jedną z ważnych i nielicznych opcji terapeutycznych w zaka-żeniach bakteriami atypowymi, mogą być skuteczne w leczeniu boreliozy, zakażeń wywołanych gronkowcami, paciorkowcami A, B, C, G i wrażliwymi pneumokokami,
Mo-raxella catarhallis, Haemophilus influenzae
oraz bakteriami beztlenowymi [9]. Wykaza-no synergistyczne działanie doksycykliny z innymi antybiotykami, takimi jak:
0DNUROLG\VWDQRZLþQLH]Z\NOH FHQQþJUXSĆDQW\ELRW\NyZ 6þVNXWHF]QH]DVWRVRZDQH ]DUyZQRZPRQRWHUDSLLMDN LWHUDSLLVNRMDU]RQHMZREHF JURQNRZFyZSDFLRUNRZFyZ SDÜHF]HNNU]WXĄFDEDNWHULL VSLUDOQ\FK &DPS\OREDFWHU VSS+HOLFREDFWHUVSS 7UHSRQHPDVSS%RUUHOLD VSS5LFNHWWVLDVSS EDNWHULL DW\SRZ\FK &KODP\GLDVSS 0\FRSODVPDVSS/HJLRQHOOD VSS8UHDSODVPDVSS RUD] 1HLVVHULDJRQRUUKRHDH L0RUD[HOODFDWDUKDOOLV
• amoksycylina z klawulanianem w po-zaszpitalnym zapaleniu płuc; polscy autorzy oceniając skuteczność mono-terapii amoksycyliną z klawulanianem w porównaniu z kombinacją tego be-ta-laktamu z doksycykliną u pacjentów z CAP, stwierdzili przewagę leczenia skojarzonego; taka kombinowana tera-pia empiryczna była efektywna w 85%, podczas gdy terapia jednym antybioty-kiem w 45% [24];
• rifampicyna w zakażeniach protez sta-wowych [25];
• amikacyna w zapaleniach płuc wywo-łanych Acinetobacter baumannii; ocena na podstawie badań na szczurach [26]. Znaczenie tetracyklin, a zwłaszcza do-ksycykliny, w leczeniu zakażeń wzmacniają również silne właściwości przeciwzapalne, w tym zdolność do hamowania czynników prozapalnych układu odpornościowego (komórki żerne, cytokiny), wpływ na ogra-niczenie syntezy tlenku azotu i wolnych rodników w granulocytach, hamowanie aktywności kolagenazy, elastazy, żelatynazy syntetyzowanej w neutrofilach [27].
Niezwy-kle ważne wydają się również nowe dane o przeciwnowotworowych właściwościach doksycykliny. Zgodnie z dotychczasowymi badaniami [28] doksycyklina hamuje meta-loproteinazy (MMPs) − mediatory rozrostu nowotworowego i przerzutów komórek ra-kowych, szczególnie w kościach, piersiach, prostacie. Antybiotyk hamuje proliferację, MMPs, produkcję tych białek przez komórki nowotworowe i osteoklasty, indukuje
apop-tozę osteoklastów. Jest to nowa, równoległa do właściwości przeciwdrobnoustrojowych, cecha tetracyklin, która może mieć znacze-nie w leczeniu zakażeń u pacjentów onko-logicznych.
Jednym z nielicznych nowych antybio-tyków jest bakteriostatyczna tygecyklina. Charakteryzuje ją szeroki zakres działania obejmujący zarówno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne bakterie, w tym tlenowe i beztlenowe oraz brak aktywności wobec
P. aeruginosa oraz Proteus spp., Providen-cia spp. i Morganella spp. Z uwagi na
dzia-łanie wobec różnych bakterii antybiotyk ten stosowany jest zazwyczaj w monoterapii. Wskazaniem do terapii skojarzonej mogą być jednak zakażenia mieszane z udzia-łem szczepów, wobec których tygecyklina ma słabszą aktywność lub wykazuje brak aktywności. W badaniach in vitro Petersen i wsp. [29] wykazali synergizm tygecykli-ny z intygecykli-nymi antybiotykami w 24% i addy-cję w 76% oraz brak antagonizmu wobec Gram-ujemnych pałeczek. Najbardziej sy-nergistyczne działanie odnotowano przy skojarzeniu tygecykliny z amikacyną (56%), z piperacyliną z tazobaktamem (50%) oraz z rifampicyną (33%). Wykazano również korzystne połączenie z kotrymoksazolem wobec Enterobacter spp., Proteus spp. i
Ste-notrophomonas spp., imipenemem − Aci-netobacter spp., P. aeruginosa oraz
z kolisty-ną − pałeczki jelitowe, Acinetobacter spp.,
P. aeruginosa.
W leczeniu ciężkich zakażeń więcej moż-liwości dają antybiotyki bakteriobójcze, również wtedy, gdy są stosowane w skoja-rzeniu. Łączenie tych antybiotyków ze sobą wiąże się z mniejszym ryzykiem efektu anta-gonizmu, wzmocnieniem działania bójcze-go wobec bakterii, poszerzeniem zakresu działania antybiotyków, obniżeniem ryzyka selekcji szczepów opornych, a nawet tok-syczności leków. Należy jednak pamiętać, że nie wolno kojarzyć ze sobą silnych induk-torów beta-laktamaz, takich jak imipenem czy niedostępny w Polsce moksalaktam, z dobrymi substratami dla enzymów bakte-ryjnych, czyli z cefalosporynami, monobak-tamami, penicylinami.
Klasycznym przykładem terapii skoja-rzonej z udziałem antybiotyków bakte-riobójczych jest połączenie antybiotyku z grupy penicylin z inhibitorami beta-lakta-maz. Wprowadzenie preparatów zawiera-jących oba składniki, jak np. amoksycylina z klawulanianem potasu, ampicylina
z sul-baktamem, piperacylina z tazobaktamem znacznie ułatwiło stosowanie tych leków i sprawiło, że częściej myślimy o tych an-tybiotykach w kategorii monoterapii niż terapii skojarzonej. Na uwagę zasługuje ampicylina z sulbaktamem, gdzie nie tylko aminopenicylina, ale i inhibitor beta-lak-tamaz mają działanie przeciwbakteryjne, a sam sulbaktam silną aktywność wobec
Acinetobacter spp. Preparat ten jest więc
wskazany w wielu schematach terapii empirycznych jako lek I rzutu, jeśli istnieje
podejrzenie zakażenia pałeczkami
Acine-tobacter spp. Właściwości tego
antybio-tyku dostrzegł również Zespół Roboczy ds. wprowadzania zaleceń EUCAST pod kierunkiem prof. Walerii Hryniewicz, który utrzymał możliwość stosowania ampicyli-ny z sulbaktamem w zakażeniach ww. ro-dzajem bakterii, mimo wycofania go przez EUCAST; podobne wskazania do stosowa-nia zgodnie z zalecestosowa-niami Zespołu Robo-czego utrzymały również doksycyklina, piperacylina i cefalosporyny III/IV genera-cji [30].
Wśród korzystnych dla skutecznej terapii skojarzeń antybiotyków beta-laktamowych wyróżnia się również połączenia:
• kloksacylina + ceftriakson lub cefotak-sym − w ciężkich pozaszpitalnych za-paleniach płuc [23];
• ampicylina + cefotaksym w zakaże-niach okołoporodowych noworod-ków [31];
• ampicylina + ceftriakson lub cefotak-sym w infekcyjnym zapaleniu wsier-dzia o etiologii Enterococcus faecalis o wysokiej oporności na aminogliko-zydy (ang. high level aminoglicoside resistance – HLAR) lub w przypadku przeciwwskazania do podania amino-glikozydu [32]. =QDF]HQLHGRNV\F\NOLQ\ ZOHF]HQLX]DNDúHĂ Z]PDFQLDMþUyZQLHúVLOQH ZÜDĄFLZRĄFLSU]HFLZ]DSDOQH ZW\P]GROQRĄĀ GRKDPRZDQLDF]\QQLNyZ SUR]DSDOQ\FKXNÜDGX RGSRUQRĄFLRZHJR NRPyUNL úHUQHF\WRNLQ\ ZSÜ\Z QDRJUDQLF]HQLHV\QWH]\ WOHQNXD]RWXLZROQ\FK URGQLNyZZJUDQXORF\WDFK KDPRZDQLHDNW\ZQRĄFL NRODJHQD]\HODVWD]\ úHODW\QD]\V\QWHW\]RZDQHM ZQHXWURîODFK>@ 1LH]Z\NOHZDúQHZ\GDMþ VLĆUyZQLHúQRZHGDQH RSU]HFLZQRZRWZRURZ\FK ZÜDĄFLZRĄFLDFKGRNV\F\NOLQ\ .ODV\F]Q\PSU]\NÜDGHP WHUDSLLVNRMDU]RQHM ]XG]LDÜHPDQW\ELRW\NyZ EDNWHULREyMF]\FKMHVW SRÜþF]HQLHDQW\ELRW\NX ]JUXS\SHQLF\OLQ ]LQKLELWRUDPLEHWDODNWDPD] 1DXZDJĆ]DVÜXJXMH DPSLF\OLQD]VXOEDNWDPHP JG]LHQLHW\ONR DPLQRSHQLF\OLQDDOHLLQKLELWRU EHWDODNWDPD]PDMþG]LDÜDQLH SU]HFLZEDNWHU\MQH
Inne kombinacje w obrębie beta-lak-tamów rzadko kiedy mają uzasadnienie, zwłaszcza wobec Gram-ujemnych pałeczek. Wynika to z faktu, iż większość beta-lakta-mów ma to samo miejsce uchwytu w ko-mórce bakteryjnej, tj. PBP2, łączenie ich więc w terapii przyczynia się do konkurowania o receptor i hamowania aktywności jedne-go leku przez drugi. Można jednak kojarzyć ze sobą beta-laktamy, gdy oddziaływują na różne białka, np. z aztreonamem, który wiąże się z białkiem PBP3, lub piperacyliną, która oprócz białka PBP2 ma powinowac-two również do PBP3 [11, 17, 22]. W ostat-nim czasie w publikacji Bulik i Nicolau [33] pojawiła się sugestia o skuteczności skoja-rzenia dwóch karbapenemów ze sobą, tj. ertapenemu z doripenemem w przypadku infekcji wywołanej szczepami karbapene-mazo-dodatnimi Klebsiella pneumoniae
(KPC+). Według autorów enzymy KPC mają większe powinowactwo do ertapenemu, w czasie więc, gdy aktywność hydrolityczna enzymów skoncentrowana jest na tym an-tybiotyku, doripenem może zadziałać bak-teriobójczo na Klebsiella spp.
Niekwestionowaną pozycję w leczeniu ciężkich zakażeń zajmuje terapia skojarzona z aminoglikozydem. Ta grupa antybioty-ków wzmacnia bakteriobójczość podanych antybiotyków, poszerza ich zakres działa-nia, obniża selekcję szczepów opornych, nadaje terapii skojarzonej przedłużenie działania poprzez efekt PAE (ang. postan-tibiotic efect). Od lat leczenie z udziałem piperacyliny czy też jej połączenia z tazo-baktamem w skojarzeniu z amikacyną lub innym aminoglikozydem jest standardem u chorych z gorączką neutropeniczną. Ampicylina z aminoglikozydem to terapia pierwszego wyboru w zapaleniu wsierdzia. Ampicylina niszcząc ścianę komórkową
Enterococcus spp., umożliwia penetrację
aminoglikozydu do podjednostki ryboso-mu. Podanie samej penicyliny w zakaże-niach paciorkowcowych skutkuje jedynie działaniem bakteriostatycznym, skojarzona terapia ma więc decydujące znaczenie dla wyleczenia. Innym uznanym i skutecznym połączeniem jest ampicylina z gentamicy-ną w zakażeniach Listeria monocytogenes. Bezpiecznie kojarzone z aminoglikozydem mogą być również cefalosporyny, aztre-onam lub karbapenemy [34]. Zwraca się jednak uwagę, że kojarzenie beta-laktamów o szerokim zakresie działania z aminogli-kozydami jest wskazane tylko u krytycznie
chorych. U większości innych pacjentów dodatek aminoglikozydu zwiększa jedynie ryzyko działań niepożądanych i dysfunkcji narządowych bez wzmocnienia oddziały-wania na patogen [35].
Kolejną grupą antybiotyków podawa-nych w skojarzeniu są fluorochinolony, charakteryzujące się szerokim zakresem działania i wysoką koncentracją tkankową. Te właściwości, jak też dostępność form doustnych sprzyjają nadużywaniu fluoro-chinolonów w leczeniu zakażeń. A to z kolei prowadzi do znacznego narastania oporno-ści wśród bakterii. Selekcję szczepów opor-nych, szczególnie wśród Gram-ujemnych pałeczek, ograniczyć może stosowanie flu-orochinolonów w terapii skojarzonej. Naj-częściej, bo w około 70%, synergizm jest obserwowany przy kombinacji fluorochi-nolonów z beta-laktamami (ciprofloksacyna
+ imipenem wobec P. aeruginosa), rzadziej, w około 30% przypadków, przy połączeniu z aminoglikozydami [22]. Są jednak również i takie doniesienia, w których autorzy dowo-dzą, że skojarzenie fluorochinolonu z beta--laktamem, aminoglikozydem, makrolidem lub wankomycyną pozwala na osiągnięcie jedynie efektu addycji i służy przede wszyst-kim ochronie przed szybką indukcją opor-ności na fluorochinolon w wyniku mutacji punktowych [36].
W ostatnich latach, z powodu wielo-oporności pałeczek Gram-ujemnych i coraz większej liczby niepowodzeń w leczeniu ciężkich zakażeń, powrócono do stoso-wania bakteriobójczej kolistyny, czasami jedynej opcji terapeutycznej. Obecnie koli-styna stosowana jest zazwyczaj w monote-rapii poprzez inhalacje drogą doustną lub w postaci dożylnej. Najnowsze doniesienia z literatury naukowej wskazują na możli-wość jej kojarzenia z innymi antybiotykami, nawet przy oporności szczepów pałeczek Gram-ujemnych na te leki. Wysuwana jest hipoteza, iż stosowanie kolistyny w
skoja-rzonej terapii może wpłynąć na opóźnienie narastania oporności na ten antybiotyk. Opisano korzystny dla procesu leczniczego efekt podawania kolistyny z karbapenema-mi, aztreonamem, piperacyliną i jej połą-czeniem z tazobaktamem, ceftazydymem, ciprofloksacyną czy też z kotrymoksazolem (w zakażeniach Stenotrophomonas
malto-philia) [37−39]. Wykazano wpływ kolistyny
na przywrócenie aktywności karbapene-mom, gdy oporność na te beta-laktamy wy-nika z zaburzenia przepuszczalności. Kolisty-na zaburzając półprzepuszczalność błony komórkowej, otwiera karbapenemom dro-gę do miejsca docelowego działania, jakim są białka wiążące penicyliny (PBP) [39]. Pod-kreślana jest również możliwość terapii koli-styną z rifampicyną wobec wieloopornych pałeczek niefermentujących [38]. W dobie zakażeń tak niebezpiecznymi szczepami jak
Pseudomonas spp., Acinetobacter czy KPC(+)
kolistyna wydaje się jedną z ostatnich szans na eradykację patogenów.
Następnym antybiotykiem, który coraz częściej wymieniany jest jako lek ostatniego wyboru w zakażeniach typowymi bakteria-mi jest rifampicyna. Przez lata, bakteria-mimo bardzo dobrej penetracji do wielu narządów, lek ten ograniczony był w stosowaniu jedynie do zakażeń Mycobacterium. Aktualnie co-raz częściej rifampicyna jest wskazywana jako opcja lecznicza wobec wieloopornych gronkowców w skojarzeniu z wankomycy-ną czy fluorochinolonem, a także wobec wieloopornych Acinetobacter spp. i
Pseu-domonas spp. w połączeniu z ampicyliną
z sulbaktamem, karbapenemami, kolistyną, aminoglikozydami czy azytromycyną [40, 41]. W przeciwieństwie do wszystkich in-nych antybiotyków rifampicyna nigdy nie może być podawana w monoterapii, z uwa-gi na szybką selekcję szczepów opornych. Jej kojarzenie z innymi antybiotykami jest więc konieczne, choć efekt działania wielu kombi-nacji znany jest często tylko z badań in vitro. :RVWDWQLFKODWDFK]SRZRGXZLHORRSRUQRĄFLSDÜHF]HN*UDP XMHPQ\FKLFRUD]ZLĆNV]HMOLF]E\QLHSRZRG]HĂZOHF]HQLXFLĆúNLFK ]DNDúHĂSRZUyFRQRGRVWRVRZDQLDEDNWHULREyMF]HMNROLVW\Q\ F]DVDPLMHG\QHMRSFMLWHUDSHXW\F]QHM2EHFQLHNROLVW\QDVWRVRZDQD MHVW]D]Z\F]DMZPRQRWHUDSLLSRSU]H]LQKDODFMHGURJþGRXVWQþOXE ZSRVWDFLGRú\OQHM1DMQRZV]HGRQLHVLHQLD]OLWHUDWXU\QDXNRZHM ZVND]XMþQDPRúOLZRĄĀMHMNRMDU]HQLD]LQQ\PLDQW\ELRW\NDPL QDZHWSU]\RSRUQRĄFLV]F]HSyZSDÜHF]HN*UDPXMHPQ\FKQDWHOHNL :\VXZDQDMHVWKLSRWH]DLúVWRVRZDQLHNROLVW\Q\ZVNRMDU]RQHMWHUDSLL PRúHZSÜ\QþĀQDRSyüQLHQLHQDUDVWDQLDRSRUQRĄFLQDWHQDQW\ELRW\N
Wzrosło również zainteresowanie fos-fomycyną, wykorzystywaną dotąd tylko w zakażeniach dróg moczowych. Jest to antybiotyk o szerokim zakresie działania, w tym wobec pałeczek Gram-ujemnych. W literaturze wskazuje się na synergizm przy kojarzeniu fosfomycyny z beta-lakta-mami (aztreonam, cefepim, ceftazydym, imipenem), aminoglikozydami (gentamicy-na, amikacyna), fluorochinolonami (cipro-floksacyna, lewofloksacyna) [42, 43]. Ważne jest jednak, iż do tej terapii wykorzystywana jest, niedostępna w Polsce, dożylna postać antybiotyku.
Powrót do niedoskonałej, obarczonej ry-zykiem antagonizmu i jak dotąd w małym stopniu popartej badaniami klinicznymi, te-rapii skojarzonej jednoznacznie wskazuje, iż medycyna dysponuje coraz mniejszą gamą możliwości skutecznej eradykacji drobno-ustrojów. Leczenie wielolekowe jest jednak coraz częściej podejmowane z powodu nieskuteczności monoterapii. Niezależnie jednak od tego, czy terapia prowadzona jest jednym czy kilkoma antybiotykami, należy zawsze wybór kierunku leczenia poprzeć dogłębną wiedzą o pacjencie, drobnoustro-jach i lekach.
Opracowano na podstawie artykułu źródłowego: Beata Kowalska-Krochmal: Obecne możliwości le-czenia ciężkich zakażeń z udziałem antybiotyków, Forum Zakażeń 2012, tom 3, nr 3.
© Evereth Publishing, 2012
Piśmiennictwo
1. Cruciani M, Gatti G, Lazzarini L et al. Penetra-tion of vancomycin into human lung tissue. J Antimicrob Chemother 1996;38(5):865−869. 2. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC.
Thera-peutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus reviev of the American Society of Health-System Pharmacist, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacist. AM J Health Syst Pharm 2009;66(1):82−98 3. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical
practice guidelines by the Infectious Dise-ases Society of America for the treatment of methicillresistant Staphylococcus aureus in-fections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52:1−38.
4. Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J, Forrest A, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus bacte-remia. J Clin Microbiol 2004;42(6):2398−2402. 5. Moise PA, Sakoulas G, Forrest A, Schentag JJ.
Vancomycin in vitro bactericidal activity and its relationship to efficacy in clearance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2582−2586.
6. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong- -Beringer A. High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch Intern Med 2006;166(19):2138−2144.
7. Soriano A, Marco F, Martínez JA et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concen-tration on the treatment of methicillin-resi-stant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46(2):193−200.
8. Kowalska-Krochmal B, Dolna I, Szpala M. Oce-na wrażliwości Staphylococcus aureus Oce- na anty-biotyki na podstawie nowych rekomendacji EUCAST. Zakażenia 2011;12(6):40−48. 9. European Committee on Antimicrobial
Su-sceptibility Testing (EUCAST). Clinical break-points; http://www.eucast.org/fileadmin/src/ media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/ Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf 10. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds.
Lekowraż-liwości Drobnoustrojów. Rekomendacje EU-CAST; http://www.korld.edu.pl/pdf/eucast/EU-CAST_breakpoints_tlumaczenie_v2–2012.pdf 11. Eliopoulos GM. Eliopoulos CT. Antibiotic
com-binations: should they be tested? Clin Micro-biol Rev 1988;1(2):139−156.
12. Tauber SC, Nau R. Immunomodulatory pro-perties of antibiotics. Curr Mol Pharmacol 2008;1(1):68−79.
13. Kumar A, Zarychanski R, Light B et al. Early combination antibiotic therapy yields impro-ved survival compared to monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis. Crit Care Med 2010;38(9):1773−1785. 14. Tessmer A, Welte T, Martus P, Schnoor M, Marre
R, Suttorp N. Impact of intravenous β-lactam/ macrolide versus β-lactam monotherapy on mortality in hospitalized patients with com-munity-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2009;63(5):1025−1033.
15. Lodise TP, Kwa A, Cosler L, Gupta R, Smith RP. Comparison of beta-lactam and macrolide combination therapy versus fluoroquinolo-ne monotherapy in hospitalized Veterans Affairs patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(11):3977−3982.
16. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriquez A, Puten-sen C, Annane D, Garnacho-Montero J, Restre-po MH, Rello J. Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumo-nia. Intensive Care Med 2010;36(4):612−620. 17. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia
Prak-tyczna. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2009. 18. Johansen HK, Jensen TG, Dessau RB, Lundgren
B, Frimodt-Moller N. Antagonism between pe-nicillin and erythromycin against Streptococcus
pneumoniae in vitro and in vivo. J Antimicrob
Chemother 2000;46(6):973−980.
19. Waterer GW. Monotherapy versus combination antimicrobial therapy for pneumococcal pneu-monia. Curr Opin Infect Dis 2005;18:157−163. 20. Hagihara M, Crandon JI, Nicolau DP. The efficacy
and safety of antibiotic combination therapy for infections caused by Gram-positive and Gram- -negative organisms. Expert Opin Drug Saf 2011;11(22):1−13; informahealthcare.com/doi/ abs/10.1517/14740338.2012.632631
21. Sanders CC, Sanders WE Jr, Goering RV. Influen-ce of clindamycin on derepression of beta-lac-tamases in Enterobacter spp. and Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
1983;24(1):48−53.
22. Pillai SK, Moellering RC, Eliopoulos GM. Antimi-crobial combinations. In: Lorian V (ed.). Antibio-tics in Laboratory Medicine. 5th edn. Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 365−440; books.google.pl/books/Antibiotics_in_labora- tory_medicine.html?id=HdA4dl8m_T4C&re-dir_esc=y
23. Rekomendacje postępowania w pozaszpi-talnych zakażeniach układu oddechowego; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Rekomen-dacjeA42009.pdf
24. Kozera-Ptaszyńska U, Fornal M, Grodzicki T. Porównanie leczenia empirycznego pozasz-pitalnego zapalenia płuc z zastosowaniem monoterapii (amoksycylina z kwasem kla-wulanowym) i leczenia skojarzonego (amok-sycylina z kwasem klawulanowym w połą-czeniu z doksycykliną). Gerontologia Polska 2006;14(4):190–194.
25. Moran E, Byren I, Atkins BL. The diagnosis and management of prosthetic joint infections the diagnosis and management of prosthe-tic joint infections. J Antimicrob Chemother 2010;65(Suppl. 3):iii45–iii54.
26. Rodríguez-Hernández MJ, Pachón J, Pichardo C et al. Imipenem, doxycycline and amikacin in monotherapy and in combination in
Acine-tobacter baumannii experimental pneumonia.
J Antimicrob Chemother 2000;45(4):493−501. 27. Guz K, Bugla-Płoskońska G.
Immunomodula-cyjne i przeciwzapalne właściwości wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków. Postępy Hig Med Dośw 2007;61:828−837.
28. Saikali Z, Singh G. Doxycycline and other tetra-cyclines in the treatment of bone metastasis. Anticancer Drugs 2003;14(10):773–778. 29. Petersen PJ, Labthavikul P, Jones CH, Bradford
PA. In vitro antibacterial activities of tigecycli-ne in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and ti-me-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemo-ther 2006;57(3):573−576.
30. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekow-rażliwości Drobnoustrojów. Stanowisko Ze-społu Roboczego ds. wprowadzania zaleceń Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Le-kowrażliwosci EUCAST w sprawie najczęściej zgłaszanych pytań dotyczących stosowania rekomendacji EUCAST; http://www.korld.edu. pl/pdf/eucast/Stanowisko-Zespolu-Robocze-go-06–20110707.pdf
31. Rekomendacje postępowania w zakażeniach bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowe-go; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/reko-mendacje-ukl-nerwowy_2011.pdf
32. Pasticci MB, Mencacci A, Moretti A et al. In vitro Antimicrobial Activity of Ampicillin-Ceftria-xone and Ampicillin-Ertapenem Combina-tions Against Clinical Isolates of Enterococcus
faecalis with High Levels of Aminoglycoside
Resistance. The Open Microbiology Journal 2008;2:79−84.
33. Bulik CC, Nicolau DP. Double-carbapenem the-rapy for carbapenemase-producing Klebsiella
pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother
2011;55(6):3002–3004.
34. Micek ST, Welch EC, Khan J et al. Empiric combination antibiotic therapy is associa-ted with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: a retrospec-tive analysis. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(5):1742−1748.
35. Martínez JA, Cobos-Trigueros N, Soriano A et al. Influence of empiric therapy with a beta-lac-tam alone or combined with an aminoglyco-side on prognosis of bacteremia due to Gram--negative microorganisms. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(9):3590−3596.
36. Gradelski E, Kolek B, Bonner DP, Valera L, Mi-nassian B, Fung-Tomc J. Activity of gatifloxacin and ciprofloxacin in combination with other antimicrobial agents. Int J Antimicrob Agents 2001;17(2):103−107.
37. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug--resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005;40(9):1333−1341. 38. Petrosillo N, Ioannidou E, Falagas ME.
Co-listin monotherapy vs. combination thera-py: evidence from microbiological, animal and clinical studies. Clin Microbiol Infect 2008;14(9):816−827.
39. Rahal JJ. Novel antibiotic combinations against infections with almost completely resistant
Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter
species. Clin Infect Dis 2006;43(Suppl. 2):S95− S99.
40. Forrest GN, Tamura K. Rifampin combination therapy for nonmycobacterial infections. Clin Microbiol Rev 2010;23(1):14−34.
41. Tripodi MF, Durante-Mangoni E, Fortunato R, Utili R, Zarrilli R. Comparative activities of co-listin, rifampicin, imipenem and sulbactam-ampicillin alone or in combination against epi-demic multiresistant Acinetobacter baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases. Int J Antimicrob Agents 2007;30(6):537−540. 42. Kastoris AC, Rafailidis PI,
Voulouma-nou EK, Gkegkes ID, Falagas ME. Sy-nergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram- -negative bacteria. Eur J Clin Pharmacol 2010;66(4):359−368.
43. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karage-orgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spec-trum β-lactamase producing,
Enterobacteriace-ae infections: a systematic review. Lancet Infect
