Urszula Nawrot
Echinokandyny – aktywność mikrobiologiczna,
znaczenie w leczeniu i profilaktyce grzybic
Echinocandins – microbiological activity, importance in the treatment
and prophylaxis of fungal infections
} Katedra i Zakład Mikrobiologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, ul. Chałubińskiego 4, 50-368 Wrocław, Tel.: (71) 784 00 77, Fax: (71) 784 01 17, e-mail: urszula.nawrot@umed.wroc.pl
Wpłynęło: 28.02.2013 Zaakceptowano: 12.04.2013
Streszczenie: Echinokandyny to najmłodsza grupa leków prze-ciwgrzybiczych, której aktywność mikrobiologiczna i skuteczność kliniczna są wciąż zbyt mało znane. W pracy scharakteryzowano właściwości farmakokinetyczne i przeciwgrzybicze echinokandyn, przedstawiono aktualne rekomendacje dotyczące wykonania i in-terpretacji testów lekowrażliwości oraz zalecenia stosowania echi-nokandyn w leczeniu kandydozy i aspergilozy.
Słowa kluczowe: anidulafungina | echinokandyny | fungemia | kandydoza | kaspofungina | mykafungina
Abstract: Echinocandins represent the newest group of anti-fungals, which activity and clinical effectiveness are still poorly known. In this paper was presented described pharmacokinetics and antifungal activity of echinocandins as well as present recent on the antifungal susceptibility testing and the use of echinocan-dins in the therapy of candidosis and aspergillosis.
Key words: anidulafungin | candidosis | caspofungin | echinokan-din | fungaemia | micafungin
(FK-463, Mycamine®), wywodzącą się z metabolitów Cole-ophoma empedri (zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w 2005, a w Europie w 2008 roku) [1].
Echinokandyny to pierwsze antybiotyki, których miej-scem docelowego działania jest ściana komórkowa grzybów. Związki te łączą się z syntetazą glukanu, która jest białkiem błonowym odpowiedzialnym za syntezę beta-1,3 D gluka-nów – głównego składnika ściany komórkowej najważniej-szych patogenów grzybiczych. Brak odpowiednika beta-glukanów w organizmach wyższych decyduje o ich niskiej toksyczności. Możliwe działania niepożądane w przypadku stosowania echinokandyn są łagodne i występują rzadko. Najczęstsze efekty uboczne pojawiają się ze strony ukła-du pokarmowego (mdłości, biegunka, wymioty), możliwa jest również gorączka lub zaburzenia stężenia elektrolitów. Do najpoważniejszych powikłań należą zaburzenia czyn-ności wątroby (stosunkowo silniejsze przy kaspofunginie) i reakcje nadwrażliwości. Wszystkie echinokandyny są po-dawane drogą dożylną, osiągają wysokie stężenia w tkan-kach i słabo penetrują do ośrodkowego układu nerwowe-go. Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne, niektóre z działań niepożądanych oraz interakcje z lekami zostały wyszczególnione w Tabeli 1 [1–3].
Najistotniejsze zastrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania zostało umieszczone przez EMA (ang. Euro-pean Medicines Agency) w dokumencie rejestracyjnym mykafunginy. Komitet – powołując się na wyniki badań przeprowadzonych na szczurach, u których po podaniu wysokich dawek mykafunginy obserwowano nowotwory wątroby – zalecił ograniczenie stosowania tego leku z uwagi na możliwość rozwoju nowotworów u ludzi. Według opu-blikowanych ostatnio doniesień grupy eksperckiej EFISG (ang. ESCMID Fungal Infection Study Group), powyższe zastrzeżenie nie znalazło potwierdzenia w żadnym przy-padku klinicznym, pomimo iż mykafungina jest stosowana na całym świecie od wielu lat. Opisane zalecenia komitetu EMA dotyczą tylko Europy i wciąż są obowiązujące.
Wstęp
Echinokandyny – półsyntetyczne lipopeptydy, pochod-ne metabolitów różnych drobnoustrojów – są najmłodszą grupą leków przeciwgrzybiczych, która znalazła zastoso-wanie głównie w leczeniu inwazyjnych postaci kandydozy i w mniejszym stopniu aspergilozy. Pierwsze kandyny zo-stały opisane w latach 70. XX wieku, jednak do lecznictwa wprowadzono je dopiero z początkiem obecnego stulecia. Dotychczas w Europie i Stanach Zjednoczonych zarejestro-wano trzy leki z tej grupy: kaspofunginę (MK-0991, Can-cidas®) – pochodną metabolitów Glarea lozoyenisi (od 2001 roku), anidulafunginę (VER-002, LY303366, Ecalta®) – po-chodną metabolitów Aspergillus nidulans, zarejestrowaną w USA w 2006, a w Europie w 2007 roku oraz mykafunginę
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
wane przy następujących schorzeniach: t "OJEVMBGVOHJOB
– leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych pacjen-tów bez neutropenii;
t ,BTQPGVOHJOB
– leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych i dzieci, – terapia empiryczna u chorych z neutropenią
i po-dejrzeniem inwazyjnej grzybicy,
– leczenie alternatywne inwazyjnej aspergilozy u do-rosłych i dzieci;
t .ZLBGVOHJOB
– leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych i dzieci, – leczenie kandydozy przełyku u chorych
wymagają-cych terapii parenteralnej,
– profilaktyka przeciwgrzybicza u chorych z allo-HSCT lub neutropenią powyżej 10 dni u dorosłych i dzieci.
Aktywność przeciwgrzybicza
Obecnie stosowane echinokandyny nie różnią się swo-im spektrum aktywności, obejmującym rodzaje Candi-da i Aspergillus, ale nie zawierającym Cryptococcus, Tri-chosporon, Fusarium, Scedosporium oraz Zygomycetes [1, 3–5]. Naturalna oporność na echinokandyny jest związana ze strukturą syntetazy glukanu (Fusarium, Scedosporium) i/lub jest wynikiem znikomego udziału beta-1,3 D glu-kanów w budowie ich ściany komórkowej (Cryptococcus, Zygomycetes) [4, 5]. Jak wykazały badania in vitro, echi-nokandyny hamują wzrost Pneumocystis, jednak ich sku-teczność w leczeniu pneumocystozy nie została dotąd po-twierdzona [6]. Ważną cechą echinokandyn jest ich wysoka aktywność zarówno wobec form planktonowych, jak i wo-bec biofilmu tworzonego przez wrażliwe gatunki Candida i Aspergillus [7].
W obrębie rodzaju Candida obserwuje się zróżnicowa-nie w podatności na działazróżnicowa-nie echinokandyn. Największą wrażliwość wykazują C. albicans, C. tropicalis, C. krusei oraz C. glabrata, wśród których oporność wtórna (mutacyj-na) w praktyce klinicznej jest niezmiernie rzadka. Gatunki C. parapsilosis, C. guilliermondi oraz C. lusitaniae cechują podwyższone wartości MIC (ang. Minimal Inhibitory Con-centration) dla wszystkich echinokandyn [8, 9]. Kliniczne znaczenie mniejszej podatności C. parapsilosis na echino-kandyny wciąż jest dyskutowane. Badania kliniczne wykaza-ły większą liczbę niepowodzeń terapeutycznych (przetrwała kandydemia) w terapii kaspofunginą niż amfoterycyną B oraz anidulafunginą w porównaniu do flukonazolu, jednak nie były to różnice statystycznie istotne [10].
Długotrwała terapia echinokandynami (>15 dni) niesie ryzyko selekcji szczepów opornych i rozwoju tzw. zakażeń
powodowane są najczęściej przez gatunki naturalnie oporne (Zygomycetes, Blastoschizomyces, Trichosporon) [5, 11–13], lecz opisano również przypadki rozwoju oporności wtórnej wśród naturalnie wrażliwych gatunków Candida [14].
Syntetaza glukanu – miejsce docelowego działania echi-nokandyn – jest białkiem zbudowanym z 16 transbłonowych domen, tworzących podjednostkę aktywną (Fksp), kodowa-ną przez geny FKS1, FKS2 oraz FKS3 i regulowakodowa-ną przez GTP-azę Rho1p [15]. Mechanizm inhibicji syntetazy przez echinokandyny nie jest do końca wyjaśniony, jednak wia-domo, że jest to inhibicja niekompetycyjna. Brak beta- 1,3 D glukanów uniemożliwia uformowanie się prawidłowej ściany komórkowej, a tym samym prowadzi do powstania komórek wrażliwych na ciśnienie osmotyczne środowiska, łatwo ulegających lizie. Na działanie echinokandyn najbar-dziej podatne są szybko namnażające się drożdżaki z rodza-ju Candida, wobec których leki te działają grzybobójczo. Na modelu zwierzęcym wykazano, że niskie, subinhibitoro-we dawki kaspofunginy zwiększają skuteczność odpowiedzi immunologicznej wobec Candida, a tym samym działają terapeutycznie in vivo [16]. Efekt ten jest wynikiem zmian w strukturze ściany komórkowej, polegających na ekspo-zycji na powierzchni komórki betaglukanów. Związki te są silnymi stymulatorami odpowiedzi prozapalnej, które w prawidłowo rozwijającej się komórce są umiejscowione wewnątrz ściany komórkowej i skutecznie maskowane przez powierzchniowo usytuowane mannoproteiny.
Oporność nabyta jest zwykle związana z mutacjami w genie FKS1, które najczęściej prowadzą do całkowitej krzyżowej oporności na wszystkie preparaty z tej grupy. W obrębie syntetazy Fks1 C. albicans wykazano istnienie dwóch tzw. „gorących miejsc”, których mutacja prowadzi do utraty wrażliwości na echinokandyny (aminokwasy w pozycjach 641–649 (hot spot 1) oraz 1345–1365 (hot spot 2)). Zmiany decydujące o podatności na echinokan-dyny są najczęściej wynikiem substytucji pojedynczych aminokwasów, np. Fks1: S645P/S645F/S645Y (substytu-cja seryny na fenyloalaninę, prolinę lub tyrozynę w po-zycji 645) [17, 18]. Mutacje w genach syntetazy glukanu występują również u innych gatunków Candida, w tym u C. glabrata, gdzie dotyczą zmian w Fks2 (S663P) [14]. Jak ustalono, C. parapsilosis, C. orthopsilosis i C. metapsilo-sis wykazują naturalny polimorfizm w obrębie HS1/FKS1 (Fks1: P660A), co tłumaczy wysokie wartości MIC [19]. Zmiany w miejscu docelowym są uważane za najważniej-szy mechanizm oporności Candida na echinokandyny, jednak z pewnością nie jest to mechanizm jedyny. Świad-czą o tym izolaty fenotypowo oporne, u których nie stwier-dzono mutacji w genach syntetazy. Nie zawsze oporność w jednakowym stopniu dotyczy wszystkich echinokandyn. Niekiedy obserwuje się zróżnicowanie stopnia oporności szczepów z tymi samymi mutacjami FKS, co wskazuje
na nakładanie się dodatkowych czynników alternujących. Opisano mutanty C. glabrata wrażliwe na mykafunginę ze zmniejszoną wrażliwością na kaspofunginę, o mecha-nizmie oporności niezależnym od mutacji syntetazy. Jak wykazali Singh-Babak i wsp., którzy analizowali oporne izolaty C. glabrata, przyczyny takiego zróżnicowania mogą leżeć w zmianach szlaków regulatorowych odpowiedzial-nych za reakcję na stres [14]. Innym możliwym, choć prawdopodobnie rzadkim mechanizmem jest transport aktywny. Echinokandyny nie są dobrym substratem dla większości transporterów, o czym może świadczyć brak krzyżowej oporności z flukonazolem. Chociaż większość szczepów wykazujących CDR lub MDR zależną oporność na azole jest wrażliwa na kandyny, to jednak opisano też
szczepy z nadekspersją cdr2p, o podwyższonej wartości MIC dla kaspofunginy (MIC 0,5 mg/L) [20].
Echinokandyny wykazują silną aktywność w stosunku do grzybów strzępkowych z rodzaju Aspergillus, na które działają grzybostatycznie. Gatunki A. fumigatus, A. ter-reus i A. flavus wykazują podobny stopień wrażliwości na wszystkie preparaty z grupy echinokandyn. Podobnie jak w przypadku Candida, notuje się występowanie opornych izolatów, które są wynikiem mutacji w genach kodujących syntetazę glukanu, najczęściej Fks1 (S678P) [21]. Zostały opisane szczepy A. fumigatus oporne na echinokandyny i nie wykazujące zmian w genach syntetazy, za to zdolne do nadekspresji syntetazy glukanu lub posiadające ścianę komórkową o mniejszej zawartości glukanów [22, 23].
Kaspofungina Mykafungina Anidulafungina
Sposób podania Dożylny Dożylny Dożylny
Degradacja W wątrobie (hydroliza, N-acetylacja,
nieznacznie CYP3A)
W wątrobie (z udziałem arylosulfa-tazy, metyltransferazy, nieznacznie CYP3A)
W osoczu
Wydalanie Kał
Mocz
Kał Kał
Maksymalne stężenie w osoczu* 9,9 10,1 7,2
Okres półtrwania w osoczu (godziny) 9–11 15–17 26,5
Wiązanie z białkami osocza 97% 99% 99%
Stężenie w organach wewnętrznych Najwyższe w wątrobie i nerkach 2–3 razy wyższe niż w osoczu w wą-trobie, nerkach, śledzionie, płucach
9–12 razy wyższe niż w osoczu, jed-nakowo w wątrobie, nerkach, śledzio-nie, płucach
Stężenie w płynie mózgowo- -rdzeniowym, moczu, gałce ocznej
Poniżej terapeutycznego Poniżej terapeutycznego Poniżej terapeutycznego Najczęstsze działania niepożądane
(2–5% leczonych) Gorączka Zapalenie żył Wymioty Gorączka Nudności Wymioty Zaburzenia krzepnięcia Biegunka
Istotne interakcje z lekami Takrolimus Cyklosporyna A Rifampicyna Sirolimus Cyklosporyna A Nifedipina Brak
* – stężenia osiągane przy standardowym dawkowaniu.
MIC (mg/L)
Anidulafungina Mykafungina Kaspofungina EUCAST CLSI EUCAST CLSI EUCAST CLSI S≤ R> S≤ I R≥ S≤ R> S≤ I R≥ S R S≤ I R≥ C. albicans 0,03 0,03 0,25 0,5 1 0,016 0,016 0,25 0,5 1 × × 0,25 0,5 1 C. glabrata 0,06 0,06 0,12 0,25 0,5 0,03 0,03 0,06 0,12 0,25 × × 0,12 0,25 0,5 C. krusei 0,06 0,06 0,25 0,5 1 IE IE 0,25 0,5 1 × × 0,25 0,5 1 C. parapsilosis 0,002 4 2 4 8 0,002 2 2 4 8 2 4 8 C. tropicalis 0,06 0,06 0,25 0,5 1 IE IE 0,25 0,5 1 × × 0,25 0,5 1 C. guilliermondii IE IE 2 4 8 IE IE 2 4 8 IE IE 2 4 8
Tabela 2. Interpretacja testów wrażliwości na echinokandyny według EUCAST i CLS [8, 26].
IE – brak wystarczających danych do uznania populacji dzikiej (WT) za podatną na działanie leku;
na echinokandyny
Zgodnie z wytycznymi EFISG referencyjnymi metodami oceny lekowrażliwości grzybów (zarówno drożdżaków, jak i pleśni) są metody mikrorozcieńczeniowe z zastosowaniem podłoża RPMI 1640 z 2% glukozą buforowanego MOPS [24, 25]. Końcowe inokulum badanych drobnoustrojów wynosi 0,5–2,5×105 CFU/ml dla drożdży i 1–2,5×105 CFU/ml dla
pleśni; a temperatura i czas inkubacji – 35±2°C i 24±2 godz. Testy są odczytywane w spektrofotometrze przy długości fali 530 nm. Najmniejsze stężenie leku, przy którym
obser-niu do próbek bez antybiotyku, wyznacza MIC (najmniejsze stężenie hamujące). Przedstawiony sposób odczytu testów wrażliwości na echinokandyny ma zastosowanie tylko w odniesieniu do grzybów drożdżopodobnych. Grzyby pleśniowe wrażliwe na echinokandyny tworzą w ich obec-ności nietypową grzybnię, o krótkich, rozgałęziających się strzępkach. Jest to związane z apikalnym charakterem wzro-stu i lizą obwodowych fragmentów grzybni, podczas gdy starsze, centralnie położone strzępki zachowują żywotność. W celu oceny działania echinokandyn na Aspergillus i inne grzyby strzępkowe oznaczane jest tzw. najmniejsze stężenie
Rodzaj zakażenia Populacja chorych
Anidulafungina Kaspofungina Mykafungina Dawka Rekomen-dacja Dawka Rekomen-dacja Dawka Rekomen-dacja Terapia inwazyjnej kandydozy i kandy-demii
Dorośli bez neutropenii 200 mg/100 mg AI 70/50 mg AI 100 mg AI
Dorośli z nowotworami i
neutro-penią BII AII AII
Dzieci 3 mg/kg, a następnie 1,5 mg/kg/dzień BII 70 mg/m2/dzień, a następnie 50 mg/m2/dzień AI 2–4 mg/kg/dzień AI
Noworodki 25 mg/m2/dzień CII 4–10 mg/kg/
dzień BII
Terapia empiryczna i wyprzedzająca
Dorośli z neutropenią, włączając
allo-HSCT NR/ND 70/50 mg AI 100 mg BII Dzieci 70 mg/m2/dzień, a następnie 50 mg/m2/dzień AI Profilaktyka pier-wotna inwazyjnej kandydozy
Dorośli z Allo-HSCT, neutropenią NR/ND 70/50 mg CII/CIII1 50 mg AI/CI1
Dzieci z Allo–HSCT, Auto-HSCT 1 mg/kg AI
Dzieci AML 1 mg/kg AII
Profilaktyka zakażeń wewnątrzbrzusz-nych Candida
OIOM, niedawno przebyte zabiegi chirurgiczne w jamie brzusznej, perforacja przewodu pokarmo-wego
70/50 mg CII
Profilaktyka inwa-zyjnej kandydozy/ kandydemii
Chorzy z OIOM, wentylowani, hospitalizowani >3 dni, CVC, antybiotyki oraz >1 z następu-jących czynników: duży zabieg chirurgiczny, steroidy, dializa, zapalenie trzustki
50 mg CII
Leczenie ciężkich przypadków kan-dydozy jamy ustnej gardła, przełyku
Dorośli z nowotworami BIII BIII BIII
Leczenie
kandydozy przełyku/ przypadki oporne
Pacjenci z HIV i AIDS CI/AII CI/AII CI/AII
Tabela 3. Echinokandyny w leczeniu kandydozy – według rekomendacji EFISG [10, 32–34].
NR – nierekomendowane; ND – brak danych; 1 – rekomendacje dotyczą skuteczności w redukcji zachorowań/zwiększeniu przeżycia; A–C – stopnie rekomendacji (wg ESCMID EFISG): A – zdecydowanie popiera zalecenie dotyczące stosowania; B – umiarkowanie popiera zalecenie dotyczące stosowania; C – marginalnie popiera zalecenie dotyczące stosowania. I–III – ocena jakości dowodów (wg ESCMID EFISG): I – dowody z co najmniej jednego, prawidłowo zaprojektowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania; II – dowody z co najmniej jednego dobrze zaprojektowanego badania klinicznego bez randomizacji, z badań kohortowych lub badań typu case-controlled (najlepiej wieloośrodkowych) lub znamiennych wyników niekontrolowanych badań eksperymentalnych; III – dowód z opinii uznanych autorytetów, na podstawie doświadczenia klinicznego, opisów przypadków lub raportów komisji ekspertów.
czyli najmniejsze stężenie antybiotyku w obecności które-go powstaje zmieniona morfologicznie grzybnia. Wartość MEC jest wyznaczana na podstawie odczytu mikroskopo-wego testu mikrorozcieńczeniomikroskopo-wego.
Interpretacja wyników testów dokonuje się poprzez po-równanie do wartości klinicznych stężeń granicznych CBP (ang. clinical breakpoints). Do stycznia 2013 roku EUCAST określił wartości gatunkowo-specyficznych CBP czterech gatunków Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis) jedynie dla anidulafunginy, która była przy-jęta za marker wyznaczający wrażliwość na wszystkie echi-nokandyny [26]. W marcu 2013 roku opublikowano CBP dla mykafunginy oraz po raz pierwszy podano CBP dla C. parapsilosis (gatunek do tej pory uznawano za zły cel dla te-rapii echinokandynami i nie zalecano wykonywania testów wrażliwości) (Tabela 2). W dalszym ciągu nie ustalono CBP dla kaspofunginy. W najbliższym czasie powinny zakończyć się prace nad ustaleniem CBP dla mykafunginy. Candida pa-rapsilosis jest uznawana za zły cel dla terapii echinokandy-nami, dlatego nie zaleca się wykonywania testów lekowraż-liwości Candida parapsilosis na wszystkie echinokandyny. Nie wyznaczono dotąd CBP niezależnego od gatunku dla rodzajów Candida oraz Aspergillus.
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute w Sta-nach Zjednoczonych) opracował dla echinokandyn metodę mikrorozcieńczeniową, nieznacznie różniącą się od euro-pejskiej (podłoże RPMI z 0,2% glukozą, mniejsze inokulum, dłuższa 48-godzinna inkubacja, odczyt wizualny) oraz me-todę krążkowo-dyfuzyjną [8, 9]. Pierwsze wytyczne CLSI dotyczące interpretacji testów wrażliwości na kaspofunginę, z czasem przyjęte również dla pozostałych echinokandyn, dzieliły rodzaj Candida na szczepy wrażliwe z MIC ≤2 mg/L oraz niewrażliwe (ang. non-susceptible – NS) z MIC >2 [8]. Wieloletnia obserwacja wartości MIC szczepów klinicz-nie opornych na terapię echinokandynami oraz poznaklinicz-nie molekularnych mechanizmów oporności jasno wykazały konieczność zmian tych kryteriów. Obecnie proponowane CBP zostały przedstawione w Tabeli 3. Ze względu na więk-szą pracochłonność metody rozcieńczeniowe są wykony-wane głównie w laboratoriach referencyjnych, podczas gdy w rutynowej diagnostyce stosuje się zwykle testy komercyj-ne, najczęściej paski nasycone antybiotykiem w gradiencie stężenia. W codziennej diagnostyce należy pamiętać o na-stępujących zasadach:
t #BEBOJBNJ MFLPXSB˃MJXPʯDJ QPXJOOZ [PTUBʉ PCKʒUF przede wszystkim izolaty uzyskiwane z krwi oraz z in-nych materiałów pierwotnie jałowych (płyny z jam ciała, bioptaty);
t "OUZNJLPHSBNOBMF˃ZXZLPOZXBʉʯDJʯMFXFEVHPCP-wiązującej procedury/instrukcji producenta;
t 8T[FMLJF PETUʒQTUXB PEڀ QS[ZKʒUFHP TUBOEBSEV UBLJF jak zmiana składu podłoża, wielkości inokulum czy
nią go niewiarygodnym;
t /BMF˃ZSFHVMBSOJFLPOUSPMPXBʉKBLPʯʉCBEBOJB[ڀ[BTUP-sowaniem wyznaczonych szczepów wzorcowych; t %PڀOBKD[ʒTUT[ZDICʒEØXMBCPSBUPSZKOZDIOBMF˃ʇ
– nieprawidłowy odczyt (w przypadku echinokandyn ocenia się 80% zahamowania wzrostu, ignorując podrost w obrębie strefy);
– błędy w identyfikacji badanego drobnoustroju lub hodowla mieszana (nieprawidłowa interpretacja wyników).
Należy pamiętać, że obecnie główną przyczyną pomy-łek diagnostycznych jest dokonywanie identyfikacji jedynie na podstawie morfologii drożdżaków na podłożach chro-mogennych, co szczególnie w przypadku gatunków Candida „non-albicans” jest obarczone dużym błędem [27, 28]. Naj-poważniejsze nieprawidłowości to raportowane C. parapsi-losis i C. quilliermondii jako C. glabrata oraz Blastoschizo-myces capitatus (syn. Geotrichum capitatum) jako C. krusei.
Odczyt wyników może utrudniać również tzw. efekt paradoksalny [3, 4, 15, 29]. Zjawisko to jest obserwowane u około 15% szczepów Candida oraz Aspergillus i polega na wzroście szczepu w zakresie stężeń 8–32 μg/ml, przy jego zahamowaniu w stężeniach niskich oraz przy stęże-niach przewyższających 32 μg/ml. Szczepy zdolne do wzro-stu paradoksalnego nie wykazują mechanizmów oporności i obecnie brak jest wystarczających dowodów, że efekt ten nie jest istotny klinicznie. Z tego względu przy odczycie te-stów lekowrażliwości wzrost paradoksalny jest ignorowany. Zdolność namnażania się niektórych szczepów w okre-ślonym tylko zakresie wysokich stężeń echinokandyn jest związana ze zmianą składu ściany komórkowej i dominacją chityny.
Rola echinokandyn w leczeniu grzybic
Najważniejszym wskazaniem do stosowania echinokan-dyn jest leczenie inwazyjnej kandydozy (IK) i kandyde-mii. Obecnie zakażenia te najczęściej występują u chorych z oddziałów intensywnej terapii (6,9 przypadków na 1000 leczonych na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej), zarówno dorosłych, jak i dzieci, w tym noworodków i wcze-śniaków, u których kandydemii często towarzyszy infekcja ośrodkowego układu nerwowego [10]. Nieco rzadziej kan-dydemia występuje na oddziałach hematologicznych i onko-logicznych, na których pacjenci będący szczególnie podatni na rozwój grzybic (neutropenia, allo-HSCT, terapia konso-lidacyjna) otrzymują profilaktyczne leczenie przeciwgrzy-bicze. U chorych z grup podwyższonego ryzyka i z klinicz-nymi objawami infekcji (gorączka, neutropenia) stosowane są terapia empiryczna lub wyprzedzająca, których zadaniem jest powstrzymanie infekcji we wczesnym stadium. Dobór
żenia nie może być przypadkowy, lecz powinien opierać się na wynikach wiarygodnych badań klinicznych. W ostatnich latach wiele organizacji naukowych opracowało wytyczne terapii grzybic. Do najczęściej cytowanych należą rekomen-dacje IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America) oraz ECIL (ang. European Conference for Infections in Leu-kaemia) [30, 31]. W 2012 roku po raz pierwszy ukazały się wskazania opracowane przez europejski zespół ekspertów EFISG, które obejmują diagnostykę i terapię kandydozy u dorosłych bez neutropenii, chorych onkohematologicz-nych, pediatrycznych oraz u pacjentów z HIV/AIDS [10, 32–34]. Szczegółowa analiza opublikowanych wytycznych przekracza ramy niniejszego opracowania. W pracy wybiór-czo przedstawiono najważniejsze zalecenia EFISG dotyczą-ce zastosowania echinokandyn (Tabela 3). Rekomendacje są wyrażone siłą rekomendacji A–D (silna, umiarkowana, marginalna, przeciwko stosowaniu) i poziomem jakości do-wodów I–III (zależnie od jakości udokumentowanych da-nych kliniczda-nych).
Echinokandyny są rekomendowane jako terapia pierw-szego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów z kandydemią (wszystkie preparaty jednakowo, AI). Wskazanie to dotyczy chorych z dodatnimi posiewami krwi, podczas gdy w terapii empirycznej u pacjentów OIOM (chorzy z gorączką, ujemne posiewy krwi) podawanie echinokandyn, podobnie jak i flu-konazolu, otrzymało rekomendację CII. Eksperci podkre-ślają, że lek powinien być dostosowany do indywidualnego pacjenta i musi uwzględniać interakcje międzylekowe oraz znajomość lokalnej epidemiologii. Jedyną echinokandyną – wymienianą przez EFISG jako alternatywa dla flukona-zolu w profilaktyce wewnątrzbrzusznych zakażeń Candida u chorych chirurgicznych oraz w profilaktyce IK u chorych z Oddziałów Intensywnej Opieki Medycznej – jest kaspo-fungina (rekomendacja CII). W leczeniu celowanym kandy-dozy lub kandydemii u chorych z neutropenią, kaspofungi-na i mykafungikaspofungi-na uzyskały rekomendację AII, podczas gdy anidulafungina – BII. Słabsza siła rekomendacji dla anidu-lafunginy wynika z niedostatecznych danych klinicznych (mniejsza grupa chorych z neutropenią leczonych anidu-lafunginą). W terapii empirycznej u chorych z długotrwałą neutropenią bardzo dobrze udokumentowaną skuteczność kliniczną ma kaspofungina, która jest zalecana na równi z liposomalną formą amfoterycyny B (AI). Mykafungina była do tej pory stosowana w terapii empirycznej w dwóch badaniach (rekomendacja umiarkowana BII), podczas gdy anidulafungina w żadnym (brak rekomendacji). Podobnie w profilaktyce kandydozy u chorych z neutropenią i allo-HSCT wymieniane są tylko kaspofungina (CII/CIII) i my-kafungina (AI/CI). Najwyższą siłę rekomendacji zachował flukonazol – AI.
Aktywność i bezpieczeństwo mykafunginy i kaspofun-giny dobrze zbadano na grupie chorych pediatrycznych.
ponadto zalecana w terapii empirycznej u dzieci z neutro-penią (AI), a mykafungina w profilaktyce pierwotnej u cho-rych z HSCT i neutropenią. Ze względu na ograniczone dane odnośnie optymalnego dawkowania i bezpieczeństwa u dzieci, anidulafungina pozostaje lekiem alternatywnym (BII) w leczeniu kandydozy u pacjentów pediatrycznych.
Wszystkie echinokandyny są w równym stopniu reko-mendowane do leczenia opornych przypadków kandydozy jamy ustnej, gardła i przełyku u chorych z HIV/AIDS oraz u chorych z nowotworami.
Znaczenie echinokandyn w leczeniu zakażeń wywoła-nych przez grzyby z rodzaju Aspergillus jest mniejsze. Zgod-nie z zaleceniami ECIL-4 (4th European Conference on
In-fections in Leukaemia), kaspofungina jest rekomendowana głównie w terapii ratunkowej jako monoterapia (BII) lub w skojarzeniu z worykonazolem/liposomalną amfoterycy-ną B (rekomendacja CII). Należy podkreślić, że w terapii pierwszego rzutu terapia kombinowana nie jest rekomen-dowana (DIII), a rekomendacja dla kaspofunginy jest słaba (CII).
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Kim R, Khachikian D, Reboli AC. A comparative evaluation of properties and clinical efficacy of the echinocandins. Expert Opin Pharmacother 2007;8(10):1479–1492.
2. Girmenia C, Iori AP. Safety and interactions of new antifungals in stem cell transplant recipients. Expert Opin Drug Saf 2012;11(5):803–818. 3. Glöckner A, Steinbach A, Vehreschild JJ, Cornely OA. Treatment of
invasi-ve candidiasis with echinocandins. Mycoses 2009;52(6):476–486. 4. Bal AM. The echinocandins: three useful choices or three too many? Int J
Antimicrob Agents 2010;35(1):13–18.
5. Walker LA, Gow NA, Munro CA. Fungal echinocandin resistance. Fungal Genet Biol 2010;47(2):117–126.
6. Hof H. Pneumocystis jirovecii: a peculiar fungus posing particular
pro-blems for therapy and prophylaxis. Mycoses 2012;55(Suppl. 1):S1–S7. 7. Kuhn DM, George T, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoum MA.
Antifun-gal susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(6):1773–1780.
8. Pfaller MA, Diekema DJ, Andes D et al. Clinical breakpoints for the echi-nocandins and Candida revisited: integration of molecular, clinical, and microbiological data to arrive at species-specific interpretive criteria. Drug Resist Updat 2011;14(3):164–176.
9. Pfaller MA, Castanheira M, Diekema DJ, Messer SA, Jones RN. Triazole and echinocandin MIC distributions with epidemiological cutoff values for differentiation of wild-type strains from non-wild-type strains of six uncommon species of Candida. J Clin Microbiol 2011;49(11):3800–3804. 10. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID guideline for the dia-gnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19–S37. 11. Pang KA, Godet C, Fekkar A et al. Breakthrough invasive mould infections
in patients treated with caspofungin. J Infect 2012;64(4):424–429. 12. Bayramoglu G, Sonmez M, Tosun I, Aydin K, Aydin F. Breakthrough
Tri-chosporon asahii fungemia in neutropenic patient with acute leukemia
while receiving caspofungin. Infection 2008;36(1):68–70.
13. Kabbara N, Lacroix C, Peffault de Latour R, Socié G, Ghannoum M, Ribaud P. Breakthrough C. parapsilosis and C. guilliermondii blood stream infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients receiving long-term caspofungin therapy. Haematologica 2008;93(4):639–640.
PLoS Pathog 2012;8(5):e1002718.
15. Akins RA, Sobel JD. Antifungal Targets, Mechanisms of Action, and stance in Candida albicans. In: Mayers DL (ed.). Antimicrobial Drug Resi-stance. Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC, New York, 2009, pp. 372–378.
16. Wheeler RT, Fink GR. A drug-sensitive genetic network masks fungi from the immune system. PLoS Pathog 2006;2(4):e35.
17. Perlin DS. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Drug Resist Updat 2007;10(3):121–130.
18. Park S, Kelly R, Kahn JN et al. Specific substitutions in the echinocan-din target Fks1p account for reduced susceptibility of rare laborato-ry and clinical Candida sp. isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(8):3264–3273.
19. Garcia-Effron G, Katiyar SK, Park S, Edlind TD, Perlin DS. A naturally oc-curring proline-to-alanine amino acid change in Fks1p in Candida
pa-rapsilosis, Candida orthopsilosis, and Candida metapsilosis accounts for
reduced echinocandin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(7):2305–2312.
20. Schuetzer-Muehlbauer M, Willinger B, Krapf G, Enzinger S, Presterl E, Ku-chler K. The Candida albicans Cdr2p ATP-binding cassette (ABC) transpor-ter confers resistance to caspofungin. Mol Microbiol 2003;48(1):225–235. 21. Rocha EM, Garcia-Effron G, Park S, Perlin DS. A Ser678Pro substitution in
Fks1p confers resistance to echinocandin drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(11):4174–4176.
22. Arendrup MC, Garcia-Effron G, Buzina W. Breakthrough Aspergillus
fu-migatus and Candida albicans double infection during caspofungin
treatment: laboratory characteristics and implication for susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(3):1185–1193. 23. Gardiner RE, Souteropoulos P, Park S, Perlin DS. Characterization of
Asper-gillus fumigatus mutants with reduced susceptibility to caspofungin.
Med Mycol 2005;43(Suppl. 1):S299–S305.
24. Arendrup MC, Cuenca-Estrella M, Lass-Flörl C, Hope W; EUCAST-AFST. EUCAST technical note on the EUCAST definitive document EDef 7.2: method for the determination of broth dilution minimum inhibitory concentrations of antifungal agents for yeasts EDef 7.2 (EUCAST-AFST). Clin Microbiol Infect 2012;18(7):E246–E247.
nical Note on the method for the determination of broth dilution mini-mum inhibitory concentrations of antifungal agents for conidia-forming moulds. Clin Microbiol Infect 2008;14(10):982–984.
26. Arendrup MC, Rodriguez-Tudela JL, Lass-Flörl C et al. EUCAST technical note on anidulafungin. Clin Microbiol Infect 2011;17(11):E18–E20. 27. Włodarczyk K, Skała J, Nawrot U, Potocka N. Weryfikacja identyfikacji
grzybów drożdżopodobnych wstępnie oznaczonych na podłożu CHRO-Magar Candida (Mast Diagnostica) jako Candida glabrata – identyfikacja testami metabolicznymi i metodą RFLP. Mikol Lek 2006;13(1):29–33. 28. Nawrot U, Włodarczyk K, Skała J, Przondo-Mordarska A, Nolard N. Ocena
przydatności chromogennego podłoża CandiSelect 4 (BioRad) do izo-lacji i wstępnej identyfikacji grzybów z rodzaju Candida. Mikol Lek 2005;12(4):267–272.
29. Wiederhold NP. Paradoxical echinocandin activity: a limited in vitro phe-nomenon? Med Mycol 2009;47(Suppl. 1):S369–S375.
30. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503–535.
31. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for anti-fungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3–2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709–718.
32. Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R et al. ESCMID* guideline for the dia-gnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haema-tological malignancies and after haematopoietic stem cell transplanta-tion (HCT). Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S53–S67.
33. Hope WW, Castagnola E, Groll AH et al. ESCMID* guideline for the dia-gnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S38–S52. 34. Lortholary O, Petrikkos G, Akova M et al. ESCMID guideline for the
dia-gnosis and management of Candida diseases 2012: patients with HIV infection or AIDS. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S68–S77.
