Artur Redlin´ski
WPŁYW PŁYNNYCH SKŁADNIKO
´
W DIETY
NA DOSTE˛PNOS
´
C
´
FARMACEUTYCZNA˛ IBUPROFENU*
) Zakład Farmacji Aptecznej Katedry Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w ŁodziKierownik: dr hab. n. farm. prof. nadzw. UM K.H. Bodek
Oceniono ryzyko wysta˛pienia interakcji lek-pokarm. Zbadano wpływ napojo´w bezalko-holowych: wody, soku owocowego, Coca-Coli, herbaty i kawy na doste˛pnos´c´ farmaceu-tyczna˛ ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Zaobserwowano zalez˙nos´c´ mie˛dzy rodzajem i obje˛tos´cia˛ napoju, a ilos´cia˛ uwolnionego leku. S
´
redni spadek doste˛pnos´ci, zalez˙nie od rodzaju i obje˛tos´ci napoju, wynosił od 1 do 35%. Jako napo´j najbardziej włas´ciwy przy ro´wnoczesnym przyjmowaniu preparato´w ibuprofenu nalez˙y wskazac´ wode˛.Hasła kluczowe: interakcja lek-pokarm, napoje, dieta, ibuprofen, doste˛pnos´c´
farmaceutyczna.
Key words: drug-foods interactions, soft drinks, diet, ibuprofen, pharmaceutical
availability.
Składniki diety moga˛ byc´ niekiedy przyczyna˛ groz´nych powikłan´ farmakoterapii.
Ro´wnoczesne spoz˙ywanie pokarmo´w i przyjmowanie leko´w moz˙e prowadzic´ do
ich wzajemnego oddziaływania i w rezultacie zmieniac´ działanie leko´w (1, 2).
Pokarmy moga˛ powodowac´ nasilenie lub osłabienie działania leku, moga˛ zmieniac´
czas, po kto´rym wysta˛pi jego działanie ba˛dz´ wpływac´ na intensywnos´c´ działan´
niepoz˙a˛danych. Tego typu interakcje wyste˛puja˛ gło´wnie w fazie
farmakokinetycz-nej, gdy podczas proceso´w: uwalniania, wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji
i wydalania dochodzi do ustalenia sie˛ ste˛z˙enia leku w tkankach i płynach
ustrojowych. Pokarm moz˙e zmieniac´ kinetyke˛ tych proceso´w i prowadzic´ do
zmniejszenia lub zwie˛kszenia ste˛z˙enia leku w organizmie. Praktycznie kaz˙dy z ok.
60 składniko´w pokarmowych moz˙e zaburzac´ jeden lub kilka etapo´w
farmakokine-tyki leko´w w organizmie (3 – 6). Cze˛stos´c´ wyste˛powania interakcji lek-pokarm
w poszczego´lnych fazach LADME jest bardzo ro´z˙na. Najwie˛kszy wpływ
pokar-mo´w na substancje lecznicze wyste˛puje w fazie wchłaniania (60%) i w fazie
metabolizmu leko´w (27,14%). Najmniej interakcji (12,86%) zachodzi w fazie
wydalania leku z ustroju. Najwie˛cej interakcji z lekami wywołuja˛ pokarmy stałe
(59,32%) i napoje (29,8%). Na pozostałe 10,88% interakcji maja˛ wpływ witaminy
i mikroelementy obecne w pokarmach, napoje alkoholowe, niekto´re przyprawy
oraz palenie tytoniu (1, 7).
*)
Napoje sa˛ niezwykle waz˙nym składnikiem diety (8 – 13), jednak podobnie jak
pokarmy stałe moga˛ niekiedy osłabiac´ lub wzmacniac´ działanie niekto´rych leko´w.
W pewnych sytuacjach nalez˙y ograniczyc´ spoz˙ycie wybranych napojo´w. Ła˛cza˛c
leki z kawa˛, herbata˛ czy sokami moz˙na spodziewac´ sie˛ problemo´w z absorpcja˛
i stabilnos´cia˛ substancji labilnych w s´rodowisku kwas´nym. Wchłanianie moz˙e byc´
wo´wczas obniz˙one, a lek moz˙e ulec inaktywacji (1, 2, 5, 15). Powszechnym
zjawiskiem jest popijanie leko´w sokiem lub mlekiem, podawanie dzieciom słodkich
napojo´w i nektaro´w celem złagodzenia nieprzyjemnego smaku leku, pospieszne
przyjmowanie s´rodko´w przeciwbo´lowych lub innych leko´w z mocna˛ herbata˛ lub
kawa˛. Przyjmuja˛c lek, pacjenci zdecydowanie najcze˛s´ciej sie˛gaja˛ po herbate˛
(49,2%), wode˛ (33,3%) i ro´z˙nego rodzaju soki owocowe (9,6%) (15).
Celem pracy była jakos´ciowa i ilos´ciowa ocena wpływu wybranych napojo´w
bezalkoholowych: wody z´ro´dlanej, soku jabłkowego, Coca-Coli oraz herbaty
i kawy na doste˛pnos´c´ farmaceutyczna˛ ibuprofenu z preparato´w: Ibuprom
®,
Nuro-fen
®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno).
MATERIAŁY I METODY
Materiał badawczy stanowiły tabletki ibuprofenu (dawka 200 mg) czterech wioda˛cych producento´w: Nurofen®(Boots Healthcare, s.25M), Ibuprom®(US Pharmacia, s.1695730), Ibuprofen (Polfa Pabianice S.A., s.131006) – I(Pa), Ibuprofen (Polfarmex Kutno S.A., s.021006) – I(Px) oraz napoje bezalkoholowe: niegazowana naturalna woda z´ro´dlana – Kropla Beskidu, sok jabłkowy- Jabłko sok 100% Tymbark, napo´j gazowany – Coca-Cola, herbata czarna ekspresowa – Lipton Yellow Label Tea, kawa rozpuszczal-na – Nescafé Classic. Napary z herbaty i kawy przygotowywano zgodnie z zaleceniami producenta umieszczonymi na opakowaniach produkto´w.
Badanie doste˛pnos´ci farmaceutycznej ibuprofenu wykonano zgodnie z wymogami farmakopealnymi (aparat łopatkowy, temp. 37°C, czas 60 min., 50 obroto´w mieszadła/min.). Jako medium do uwalniania zastosowano buforowy roztwo´r fosforanowy o pH 7,2 (16 – 18). Celem okres´lenia wpływu wybranych napojo´w na doste˛pnos´c´ farmaceutyczna˛ ibuprofenu, do medium podstawowego wprowadzano od-powiednio 100 lub 250 cm3napoju. Pro´bki roztworo´w do analizy pobierano w okres´lonych odste˛pach czasu, od 5 do 60 min. pomiaru, sa˛czono celem usunie˛cia nie rozpuszczonych cza˛stek preparatu, rozcien´czano (1:100) i poddawano analizie spektrofotometrycznej UV w zakresie 200 – 250 nm. Badanie przeprowadzono za pomoca˛ spektrofotometru Nicole Evolution 300. Doste˛pnos´c´ farmaceutyczna˛ ibuprofenu opisano zgodnie z wymogami FP, okres´laja˛c tzw. wspo´łczynnik uwalniania Q (18, 19).
Zakres badan´ analitycznych obejmował ponadto oznaczenie wartos´ci pH poszczego´lnych mieszanin akceptorowych stosowanych w badaniach doste˛pnos´ci oraz okres´lenie zawartos´ci ibuprofenu w bada-nych tabletkach w oparciu o monografie˛ szczego´łowa˛ (19).
Wszystkie uz˙yte w pracy odczynniki chemiczne i rozpuszczalniki odpowiadały wymogom analitycz-nym stosowanych metod.
WYNIKI I ICH OMO
´
WIENIEZawartos´c´ ibuprofenu w badanych tabletkach Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) zestawiono w tab. I.
Stwierdzono, z˙e badane serie tabletek spełniały wymo´g zawartos´ci substancji czynnej okres´lony norma˛ farmakopealna˛ (16 – 18).
Oceniano doste˛pnos´c´ farmaceutyczna˛ ibuprofenu z czterech badanych preparato´w. Wykres´lono zalez˙nos´c´ mie˛dzy wartos´cia˛ Q a czasem (Q = f (t)), okres´laja˛c profil uwalniania substancji leczniczej z tabletek (ryc. 1).
Stwierdzono podobien´stwo w profilu uwalniania ibuprofenu z tabletek Nurofen®i Ibuprofen (Px) oraz Ibuprom® i Ibuprofen (Pa). Ro´z˙na doste˛pnos´c´ ibuprofenu z badanych preparato´w mogła byc´ spowodowana inna˛ budowa˛ tabletek, innym składem substancji pomocniczych zastosowanych w
pro-T a b e l a I
S´rednia zawartos´c´ ibuprofenu w badanych tabletkach
T a b l e I
Mean contents of ibuprofen in studied tablets
Ibuprom® Nurofen® Ibuprofen (Px) Ibuprofen (Pa)
(mg)*) (%) (mg)*) (%) (mg)*) (%) (mg)*) (%)
193,04±0,025 96,52 201,0±0,05 100,5 190,92±0,035 95,46 208,48±0,02 104,24
*) x±SD – s´rednia arytmetyczna±odchylenie standardowe, dla n = 6.
cesie formulacji, jak i ro´z˙na˛ zawartos´cia˛ substancji czynnej w preparacie. Najwyz˙szy wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu stwierdzono dla tabletek Ibuprofen (Pa) i wynosił on 103,65%. Dla kolejnych preparato´w przyja˛ł on odpowiednio naste˛puja˛ce wartos´ci: 102,85% – Nurofen®, 97,5% – Ibuprom®, 96,25% – Ibuprofen (Px). Uzyskane wartos´ci wspo´łczynnika Q dla Ibuprofenu (Pa) i Nurofenu®moz˙na wia˛zac´ z wysoka˛ zawartos´cia˛ substancji leczniczej w tabletkach (odpowiednio 104,24% i 100,5%). Wszystkie badane preparaty zapewniały włas´ciwa˛ doste˛pnos´c´ s´rodka leczniczego. Wspo´łczynnik Q w 60 min. przyja˛ł ustalona˛ farmakopealnymi wymogami wartos´c´ nie mniejsza˛ niz˙ 80% (17, 18).
Ryc. 1. Profile uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) w buforowym roztworze fosforanowym pH 7, 2.
Fig. 1. Release profiles of ibuprofen from Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) and Ibuprofen (Pa) tablets in pH 7, 2 phosphate buffer.
Na ryc. 2 – 3 zestawiono wspo´łczynniki uwalniania ze wszystkich badanych preparato´w, poro´wnuja˛c doste˛pnos´c´ ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym (pH 7,2) z dodatkiem 100 lub 250 cm3 wybranego napoju.
Stwierdzono zdecydowanie lepsza˛ doste˛pnos´c´ ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) w roztworach zawieraja˛cych dodatek jedynie 100 cm3
wybranego napoju. Wzrost udziału badanego napoju w mieszaninie do uwalniania (do 250 cm3
) prawie zawsze powodował istotny spadek doste˛pnos´ci. W przypadku kawy i Coca-Coli doste˛pnos´c´ farmaceutyczna ibuprofenu spadła o ok. 9 – 10%, soku jabłkowego 11 – 12%, a herbaty 18 – 20%. Jedynie zwie˛kszenie obje˛tos´ci wody z´ro´dlanej nie miało istotnego wpływu na proces uwalniania substancji leczniczej z tabletek, bowiem ro´z˙nica w doste˛pnos´ci wynosiła ok. 1 – 2%.
Wykazano, z˙e rodzaj napoju moz˙e miec´ ogromne znaczenie dla doste˛pnos´ci farmaceutycznej ibuprofenu. Najwie˛kszy wpływ na uwalnianie miały: sok jabłkowy, Coca-Cola i napar z kawy,
Ryc. 2. Wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu (100 cm3 napoju). Fig. 2. The diffusion coefficient of the ibuprofen (100 cm3beverage).
a najmniejszy woda z´ro´dlana i napar z herbaty. Wspo´łczynnik uwalniania z tabletek Ibuprom® przy 100 cm3udziału napoju w medium wynosił ok. 74, 75, 77, 90 i 95% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3udziału napoju w medium przyja˛ł wartos´ci: 63, 65, 67, 70 i 94%. Bardzo zbliz˙one wartos´ci wspo´łczynnika Q oznaczono dla pozostałych tabletek. Wspo´łczyn-nik uwalniania z tabletek Nurofen®przy 100 cm3
udziału napoju w medium wynosił ok. 75, 77, 80, 95 i 101% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3udziału napoju w medium przyja˛ł wartos´ci: 67, 69, 71, 73 i 99%. Wspo´łczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen (Px) przy 100 cm3
udziału napoju w medium wynosił ok. 73, 75, 78, 88 i 94% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3
udziału napoju w medium przyja˛ł wartos´ci: 62, 64, 67, 69 i 92%. Wspo´łczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen (Pa) przy 100 cm3udziału napoju w medium wynosił około 75, 77, 80, 92 i 102% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3 udziału napoju w medium przyja˛ł wartos´ci: 64, 67, 68, 71 i 100% (ryc. 2 – 3).
Ryc. 3. Wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu (250 cm3 napoju). Fig. 3. The diffusion coefficient of the ibuprofen (250 cm3beverage).
Wykazano, z˙e ro´z˙nica w doste˛pnos´ci ibuprofenu (poza czynnikami zwia˛zanymi z sama˛ postacia˛ leku, czy obje˛tos´cia˛ płynu przyje˛ta˛ celem zaz˙ycia leku) moz˙e wynikac´ ro´wniez˙ z charakteru chemicznego okres´lonego napoju i jego składu jakos´ciowego. Przeanalizowano zalez˙nos´c´ pomie˛dzy wspo´łczynnikiem uwalniania ibuprofenu z badanych tabletek a wartos´cia˛ pH poszczego´lnych mieszanin akceptorowych. Jej graficzna˛ interpretacje˛ przedstawiono na ryc. 4.
Stwierdzono, z˙e w miare˛ obniz˙enia wartos´ci pH maleje wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu z tabletek. Analogiczne wyniki uzyskano dla wszystkich badanych preparato´w – Ibupromu®, Nurofenu®, Ibuprofenu (Px) i Ibuprofenu (Pa). W płynach akceptorowych o kran´cowo ro´z˙nych wartos´ciach pH – najniz˙sza 6,85 dla soku jabłkowego i najwyz˙sza 7,66 dla wody, wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom®wynosił 74 i 95%, z tabletek Nurofen®75 i 101%, z tabletek Ibuprofen (Px) 73 i 94%, a z tabletek Ibuprofen (Pa) 75 i 102%. Czynnikiem, maja˛cym istotny wpływ na doste˛pnos´c´ ibuprofenu z badanych tabletek był bez wa˛tpienia skład jakos´ciowy samego napoju. Wykorzystany w badaniach Sok jabłkowy 100% Tymbark to produkt nie w pełni klarowny, odznaczaja˛cy sie˛
Ryc. 4. Wpływ pH mieszaniny akceptorowej (100 cm3
napoju) na wspo´łczynnik uwalniania Q. Fig. 4. The effect of pH of the dissolution medium (100 cm3beverage) on diffusion coefficient Q.
obecnos´cia˛ naturalnych zawiesin oraz substancji o charakterze koloidowym. Zawiera on znaczne ilos´ci zwia˛zko´w pektynowych i białkowych. Z cała˛ pewnos´cia˛ moz˙e to tłumaczyc´ tak słaba˛ doste˛pnos´c´ ibuprofenu w roztworach medium z jego dodatkiem. Przy 100 cm3udziału soku jabłkowego w miesza-ninie akceptorowej wspo´łczynnik uwalniania ibuprofenu ze wszystkich badanych preparato´w wynosił ok. 73 – 75%, przy 250 cm3
udziału obniz˙ył sie˛ do ok. 62 – 67%.
Przyjmuja˛c wartos´ci wspo´łczynnika uwalniania Q jako farmakopealna˛ miare˛ doste˛pnos´ci farmaceu-tycznej substancji leczniczej, wyliczono ubytek ibuprofenu powstały w wyniku uwalniania bez udziału
Ryc. 5. Spadek wartos´ci wspo´łczynnika uwalniania ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym pH 7,2 z dodatkiem soku jabłkowego.
Fig. 5. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values in pH 7,2 phosphate buffer with apple juice.
wybranych napojo´w, jak i w ich obecnos´ci. W obliczeniach uwzgle˛dniono wartos´c´ wspo´łczynnika Q oznaczona˛ w 60 min. pomiaru doste˛pnos´ci. Najwie˛kszy ubytek w ilos´ci uwolnionego ibuprofenu stwierdzono w obecnos´ci soku jabłkowego (ryc. 5), najmniejszy wody z´ro´dlanej (ryc. 6). Dla Ibupromu® przy 100 cm3
udziału napoju w medium akceptorowym ubytek wynosił 2% w przypadku wody i 23% soku jabłkowego, dla Nurofenu®1 i 27%, dla Ibuprofenu (Px) 2 i 22%, dla Ibuprofenu (Pa) 1 i 28%. Przy 250 cm3udziału napoju w medium akceptorowym ubytek w ilos´ci uwolnionej substancji leczniczej był jeszcze wie˛kszy. Dla Ibupromu®wynosił ok. 3 i 34% odpowiednio w obecnos´ci wody i soku jabłkowego, dla Nurofenu®ok. 3 i 35%, dla Ibuprofenu (Px) ok. 4 i 34%, dla Ibuprofenu (Pa) ok. 3 i 38%.
Ryc. 6. Spadek wartos´ci wspo´łczynnika uwalniania ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym pH 7,2 z dodatkiem wody z´ro´dlanej. Fig. 6. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values in pH 7,2 phosphate
buffer with spring water.
WNIOSKI
1. Płynne składniki diety wywieraja˛ istotny wpływ na doste˛pnos´c´
farmaceutycz-na˛ ibuprofenu.
2. Spos´ro´d badanych napojo´w bezalkoholowych woda z´ro´dlana Kropla Beskidu
jest napojem, kto´ry moz˙na wskazac´ jako preferowany do spoz˙ycia przy
ro´wnoczes-nym przyjmowaniu preparato´w Ibuprom
®, Nurofen
®, Ibuprofen (Polfa Pabianice),
Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Stosowanie w tym celu herbaty, kawy, Coca-Coli
czy soku jabłkowego jest mniej wskazane. S
´
redni spadek doste˛pnos´ci
farmaceu-tycznej ibuprofenu przy poła˛czeniu jego rynkowych preparato´w ze 100 cm
3wymienionych napojo´w wynosi odpowiednio ok.: 1, 8, 20, 23 i 25%.
3. Zakwaszenie lub neutralizacja s´rodowiska moz˙e istotnie wpływac´ na
szyb-kos´c´ i profil uwalniania substancji leczniczej ze stosowanej postaci leku. Wraz
z obniz˙eniem wartos´ci pH napoju (woda z´ro´dlana, herbata, kawa, Coca-Cola, sok
jabłkowy) maleje szybkos´c´ uwalniania, spada wartos´c´ wspo´łczynnika uwalniania
ibuprofenu z tabletek Ibuprom
®, Nurofen
®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen
(Polfarmex Kutno). Skład jakos´ciowy napoju, w tym gło´wnie soku, ma istotny
wpływ na doste˛pnos´c´ s´rodka leczniczego. Zawarte w soku naturalne substancje
koloidowe, w tym gło´wnie zwia˛zki pektynowe i białkowe, moga˛ istotnie wpływac´
na efektywnos´c´ procesu uwalniania. Im bardziej klarowny napo´j tym doste˛pnos´c´
ibuprofenu lepsza.
4. Obje˛tos´c´ napoju przyje˛ta przez pacjenta celem zaz˙ycia leku nie jest bez
znaczenia. Wzrost obje˛tos´ci tak herbaty, kawy, jak i Coca-Coli czy soku ze 100 do
250 cm
3powoduje spadek doste˛pnos´ci farmaceutycznej ibuprofenu. Takiej
zalez˙-nos´ci nie stwierdzono jedynie w przypadku wody z´ro´dlanej. Moz˙na wie˛c przyja˛c´,
z˙e dla zapewnienia optymalnej doste˛pnos´ci ibuprofenu z tabletek Ibuprom
®,
Nurofen
®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno) preparaty te
nalez˙y popijac´ zawsze szklanka˛ wody.
A. R e d l i n´ s k i
THE EFFECT OF LIQUID DIET COMPONENTS ON THE PHARMACEUTICAL AVAILABILITY OF IBUPROFEN
S u m m a r y
The risk of drug-food interaction was assessed. The effect of soft drinks, such as spring water, fruit juice, Coca-Cola, tea and coffee on the bioavailability of ibuprofen from the following commercially available tablets: Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). A relationship could be noted between drink type and volume, and the amount of the released drug. The mean reduction of the biovailability ranged, depending on drink type and volume, from 1% to 35%. Spring water Kropla Beskidu proved to be the most valuable drink for use with ibuprofen.
PIS
´
MIENNICTWO1. Jarosz M.A.: Interakcje z˙ywnos´c´-lek – waz˙ny problem zdrowia publicznego. Zdr. Publ., 2005; 115(3): 352-358. – 2. Piechal A., Blecharz-Klin K.: Rodzaje interakcji leko´w z poz˙ywieniem. Terapia i Leki, 2002; 52(4): 34-37. – 3. Witek J.: Wpływ czynniko´w s´rodowiskowych na farmakokinetyke˛ leko´w. Farm. Pol., 2004; 60(6): 243-257. – 4. Gertig H.: Interakcje leko´w ze składnikami z˙ywnos´ci. Bromat. Chem. Toksykol., 1997; 30(1): 1-7. – 5. Jarosz M., Dzieniszewski J.: Interakcje leko´w z z˙ywnos´cia˛ i alkoholem. Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa, 2004: 5-42. – 6. Jarosz M., Wolnicka K.: Interakcje pomie˛dzy suplementami diety a lekami. Cz. I. Wpływ składniko´w odz˙ywczych w suplemen-tach diety na działanie leko´w. Z
˙
yw. Człow. Metab., 2005; 32(2): 57-65. – 7. Welk B., Szeligowski M., Trochonowicz I., Orszulak-Michalak D.: Analiza interakcji leko´w z pokarmem. Cz. I. Farm. Pol., 2004; 60(7): 315-319. – 8. Nosecka B., Szczepaniak I.: Rynek napojo´w bezalkoholowych w Polsce. Przem. Spoz˙., 2006; 60(6): 2-8. – 9. Nosecka B.: Rynek soko´w pitnych i zage˛szczonych w Polsce. Przem. Spoz˙., 2006; 60(6): 7-12. – 10. Płocharski W.: Soki – bez nich z˙yc´ sie˛ nie da. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2006; 50(6/7): 16-22.11. Dymel P.: Rynek soko´w, nektaro´w i napojo´w niegazowanych w 2006 r. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2007; 51(4): 37-38. – 12. Go´rska-Warsewicz H.: Rozwo´j rynku wo´d mineralnych w Polsce. Przem. Spoz˙., 2006; 60(4): 52-53. – 13. Latour T.: Szczego´lne włas´ciwos´ci wyro´z˙niaja˛ce wody naturalne – mineralne i z´ro´dlane. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2006; 50(7/8): 70-71. – 14. Grzybek J.: Interakcje soku grejpfrutowego ze statynami. Z
