Rola flucytozyny w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych w Oddziale Intensywnej Terapii

(1)

WOJCIECH GASZYŃSKI

ROLA FLUCYTOZYNY W LECZENIU CIĘŻKICH ZAKAŻEŃ

GRZYBICZYCH W ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII

THE TREATMENT OF SERIOUS FUNGAL INFECTIONS IN THE INTENSIVE CARE UNIT – THE ROLE

OF FLUCYTOSINE

STRESZCZENIE: Rozpoznawanie ciężkich zakażeń grzybiczych w oddziałach intensywnej te-rapii (OIT) opiera się przede wszystkim na badaniu klinicznym. Ze względu na brak charaktery-stycznych cech oraz trudności w izolacji patogenu, w przypadku każdego zakażenia, którego objawy (w tym gorączka) nie ustępują pomimo prawidłowo prowadzonej antybiotykoterapii, należy brać pod uwagę możliwość rozwoju infekcji grzybiczej. Indeks Candida (IC) jest zaleca-ny jako czynnik decyzyjzaleca-ny włączenia terapii przeciwgrzybiczej, a decyzja o wdrożeniu leczenia zapada najczęściej po izolacji grzyba i określeniu jego lekowrażliwości. Relacja pomiędzy ska-lą Candida (ang. Candida Score – CS) a IC pozwala rozróżnić kolonizację od inwazji Candida sp. Wartość referencyjna dla CS wynosi <3. Skala Candida to system oceny ryzyka kandydozy, któ-ry pozwala na wczesne włączenie leczenia przeciwgrzybiczego u pacjentów OIT. W przypadku nałożenia się kandydemii na inny trudny problem medyczny, jakim jest zespół niewydolności wielonarządowej (ang. multiple organ dysfunction syndrome – MODS), chorych przebywają-cych w OIT zalicza się do grupy najwyższego ryzyka związanego z niepowodzeniem leczenia. Flucytozynę podaje się zazwyczaj w terapii alternatywnej (razem z amfoterycyną B) w ciężkim zapaleniu opon mózgowych, zapaleniu mięśnia sercowego oraz zapaleniu dróg moczowych. SŁOWA KLUCZOWE: czynniki ryzyka zakażeń grzybiczych, flucytozyna, indeks Candida, infek-cje grzybicze, skala Candida

ABSTRACT: The diagnosis of serious fungal infections in the intensive care unit (ICU) is based primarily on the clinical trial. Due to the lack of characteristics and difficulties in the isolation of the pathogen, for each infection whose symptoms (including pyrexia) persist despite appro-priate antibiotic therapy, the possibility of the development of fungal infection should be con-sidered. Index Candida (IC) is recommended as a decisive factor for antifungal therapy inclu-sion, and the decision concerning the treatment is most often taken after isolating the fungus and determining its susceptibility. The relationship between the Candida score (CS) and Can-dida index allows us to differentiate the colonization from the invasion of CanCan-dida sp. The re-ference value for the CS is <3. Candida score is a system to assess the risk of candidiasis, which allows early antifungal intervention in ICU patients. In cases of candidemia overlapping ano-ther difficult medical problem namely the multiple organ dysfunction syndrome (MODS), the-se ICU patients are qualified to the group with the highest risk of treatment failures. Flucytosi-ne is typically administered with amphotericin B in an alternative therapy of severe meningitis, myocarditis and inflammation of the urinary tract.

KEY WORDS: Candida score, flucytosine, fungal infections, fungal infections’ risk factors, in-dex Candida

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi,

ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź, Tel.: (42) 678 37 48, e-mail: wojciech.gaszynski@umed.lodz.pl Wpłynęło: 20.11.2014 Zaakceptowano: 09.12.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014071

PRACA POGLĄDOWA

FORUM ZAKAŻEŃ 2014;5(6):361–364 © Evereth Publishing, 2014

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

362 © Evereth Publishing, 2014 FORUM ZAKAŻEŃ 2014;5(6)

Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami w oddziałach intensywnej terapii może być powikłane infekcjami grzybi-czymi. Przyczyn tak niekorzystnego dla chorego przebiegu terapii jest wiele: przedłużająca się antybiotykoterapia, osła-bienie odporności immunologicznej, stosowanie zaawan-sowanych procedur leczniczych, żywienie dożylne, tera-pia nerkozastępcza, immunosupresja. Dlatego bardzo waż-ne jest podjęcie decyzji terapeutyczważ-nej w odpowiednim cza-sie oraz uzyskanie odpowiedzi na następujące pytania: czy i kiedy oraz jakim lekiem z jakiej grupy rozpocząć terapię przeciwgrzybiczą? Jakimi kryteriami kierować się podczas doboru preparatu oraz jak długo prowadzić leczenie?

Identyfikacja patogenu odpowiedzialnego za zakaże-nie u chorego leczonego w OIT jest zakaże-niejednokrotzakaże-nie bardzo trudna. Problem ten dotyczy zwłaszcza osób z zakażeniami grzybiczymi, u których izolacja grzyba opóźnia wdrożenie właściwej antybiotykoterapii oraz pogarsza wynik leczenia. Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na badaniu kli-nicznym. Ze względu na brak charakterystycznych cech in-fekcji i trudności w izolacji patogenu, w przypadku każde-go zakażenia, którekażde-go objawy (w tym każde-gorączka) nie ustępują pomimo prawidłowo prowadzonej antybiotykoterapii, na-leży brać pod uwagę możliwość rozwoju zakażenia grzybi-czego. Infekcje grzybicze trzeba rozważyć przede wszystkim w następujących sytuacjach:

t nieprzestrzeganie procedur podczas prowadzenia

sztucznej wentylacji płuc, w żywieniu pozajelito-wym, cewnikowaniu naczyń centralnych;

t nieuzasadnione stosowanie antybiotykoterapii

szerokospektralnej po zabiegach w obrębie jamy brzusznej;

t u chorych z neutropenią, steroidoterapią, cukrzycą

oraz wysoką punktacją w skali APACHE II.

Grupą szczególnego ryzyka są pacjenci z powikłaniami po transplantacji narządów.

Do powszechnie uznanych czynników ryzyka ciężkiego zakażenia grzybiczego w OIT zalicza się:

t nieprzestrzeganie procedur opieki nad sztuczną

wentylacją płuc;

t nieprzestrzeganie procedur opieki nad cewnikiem

do żywienia pozajelitowego;

t prowadzenie szerokospektralnej antybiotykoterapii;

t nieprzestrzeganie procedur opieki nad wkłuciami

centralnymi;

t operacje w obrębie jamy brzusznej;

t neutropenię;

t steroidoterapię;

t źle leczoną cukrzycę;

t wysoką punktację w skali APACHE II.

Indeks Candida jest zalecany jako czynnik decyzyjny włączenia terapii przeciwgrzybicznej, a decyzja o podję-ciu leczenia zapada najczęściej po izolacji grzyba i określe-niu jego lekowrażliwości. Relacja pomiędzy CS a IC pozwala

rozróżnić kolonizację od inwazji Candida sp. Wartość refe-rencyjna dla CS wynosi <3. Skala CS jest systemem oceny ryzyka kandydozy, który pozwala na wczesne włączenie le-czenia przeciwgrzybiczego u pacjentów OIT. Bazuje na war-tości predykcyjnej czynników ryzyka, która jest następująca:

t żywienie pozajelitowe (+ 0,908);

t uprzedni zabieg chirurgiczny (+ 0,997);

t wieloogniskowa kolonizacja Candida (+ 1,112);

t ciężka sepsa (+ 2,038).

W przypadku uzyskania sumy skali Candida >2,5, cho-ry kwalifikuje się do wczesnego leczenia przeciwgrzybicze-go (czułość – 81%, specyficzność – 74%).

Pacjentów z oddziałów intensywnej terapii – w sytuacji nałożenia się kandydemii na inny trudny problem medycz-ny, jakim jest zespół MODS – zalicza się do grupy najwyż-szego ryzyka związanego z niepowodzeniem leczenia.

Współczesne przeciwgrzybicze strategie terapeutyczne w oddziale intensywnej terapii muszą opierać się na nastę-pujących przesłankach:

t niestabilność hemodynamiczna jest jednym

z głów-nych czynników wyboru terapii;

t ostateczny wybór leku powinien opierać się

na indy-widualnej charakterystyce pacjenta (m.in. niewydol-ność wielonarządowa) oraz możliwych interakcjach międzylekowych;

t rekomendowana jest wczesna terapia deeskalacyjna;

t zgodnie z wytycznymi IDSA (ang. Infectious

Dise-ases Society of America) echinokandyny są uznawa-ne za leczenie podstawowe;

t flucytozynę podaje się zazwyczaj w terapii

alterna-tywnej (razem z amfoterycyną B) w ciężkim zapale-niu opon mózgowych, zapalezapale-niu mięśnia sercowego oraz zapaleniu dróg moczowych.

W piśmiennictwie światowym przyjmuje się, ze oko-ło 2% zakażeń grzybiczych u pacjentów OIT jest wywoły-wanych przez Candida sp.; jest to około piętnastokrotnie częstsza infekcja w porównaniu do zakażeń grzybami ple-śniowymi Aspergillus [1]. O tym, jak poważnym wyzwa-niem w ostatnich latach stały się infekcje grzybicze, świad-czy fakt umieszczania zakażeń Candida spp. na liście świad- czyn-ników alarmowych.

W oddziałach intensywnej terapii infekcje grzybicze nie stanowią istotnego problemu w zakresie ich wykrywa-nia. Jednak ze względu na złe rokowania pacjentów w sytu-acji nałożenia się kandydemii na inny trudny problem me-dyczny – jak MODS czy ciężka sepsa – chorzy ci są zalicza-ni do grupy wysokiego ryzyka związanego z są zalicza- niepowodze-niem leczenia. W przypadku zespołu niewydolności wielo-narządowej i ciężkiej sepsy wrotami zakażenia grzybicze-go u chorych w OIT są najczęściej nierozwiązane proble-my chirurgiczne, ciężkie infekcje dróg oddechowych oraz cewniki w żyłach centralnych (przy niestosowaniu właści-wych procedur). Pacjenci oddziałów intensywnej terapii

(3)

363 © Evereth Publishing, 2014

FORUM ZAKAŻEŃ 2014;5(6)

stanowią wyzwanie terapeutyczne, a odsetek zgonów w tej grupie wynosi około 42%. Wskaźnik śmiertelności z powo-du samego tylko zakażenia grzybiczego utrzymuje się na po-ziomie 25–49% [2]. Terapia empiryczna jest stosowana, kie-dy podejrzewa się, że Candida sp. jest przyczyną progresji objawów chorobowych powodowanych zakażeniem oraz w przypadku nieustępującej gorączki (mimo stosowania ce-lowanej antybiotykoterapii przeciwbakteryjnej). Kluczem do obniżenia śmiertelności jest poszerzenie i przyspieszenie metod diagnostycznych.

Terapia wyprzedzająca (ang. pre-emptive) to podaż le-ków przeciwgrzybiczych poprzedzająca wystąpienie peł-nych objawów sepsy u pacjentów z wysokim ryzykiem infek-cji i kolonizainfek-cji przez Candida. Należy podkreślić, że prze-ciwgrzybicze leczenie wyprzedzające powinno być stosowa-ne u osób ze zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka, w tym znanym stopniem kolonizacji Candida sp. U tych pacjentów ryzyko poważnej kandydozy jest tak duże, że korzyści na-tychmiastowej terapii przeciwgrzybiczej przewyższają po-tencjalne działania uboczne, włącznie z możliwym induko-waniem odporności wśród niektórych szczepów.

W momencie, gdy patogen Candida sp. zostanie zidenty-fikowany, należy rozważyć prowadzenie kontynuacji leczenia – zasada (ang.) step down – z możliwą konwersją z terapii do-żylnej na doustną. Po początkowym leczeniu dożylnym celo-wanym, trwającym do 5–7 dni u chorych z ciężką sepsą, na-leży rozważyć kryteria do włączenia terapii typu step down. W kryteriach uwzględnia się: usunięcie lub przewidywalną eradykację Candida z krwi i/lub z lokalnych miejsc zakażenia oraz brak klinicznych cech zakażenia lub znaczącą poprawę stanu pacjenta, np. brak gorączki przez 24 godziny.

W leczeniu zakażeń grzybiczych zastosowanie mają na-stępujące grupy leków: azole (których przedstawicielm w praktyce klinicznej jest flukonazol) oraz polieny (amfote-rycyna B oraz kandyny). W leczeniu grzybic inwazyjnych co-raz większą rolę odgrywają echinokandyny. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy 1,3-p-D-glukanu stanowiącego składnik ściany komórkowej wielu patoge-nów grzybiczych, przez co komórka traci swoją integralność i ulega lizie. Szczególne znaczenie ma kaspofungina, jako najmniej toksyczna, wskazana do terapii u chorych z uszko-dzeniami wielonarządowymi [3–5].

Rodzaj wyhodowanego patogenu ma istotne znacze-nie w doborze preparatu przeciwgrzybiczego, gdyż istznacze-nieją gatunki (np. Candida glabrata oraz Candida krusei) natu-ralnie oporne na standardowe leczenie azolami [6]. Czyn-nikiem wpływającym na niepowodzenie leczenia zaka-żeń grzybiczych jest zdolność grzybów z rodzaju Candida do wytwarzania biofilmu hamującego penetrację antybioty-ku do komórki grzyba, co obniża jego aktywność przeciw-grzybiczą [7].

W ostatnich latach wśród szpitalnych szczepów

Can-dida obserwuje się narastanie oporności na flukonazol,

nadużywany w terapiach osłonowych lub empirycznych [8, 9]. Terapia empiryczna flukonazolem prowadzi do selekcji i namnażania przedstawicieli gatunków posiadających na-turalną oporność na omawiany lek, takich jak C. glabrata i C. krusei oraz gatunków o obniżonej wrażliwości na flu-konazol, jak Candida tropicalis i Candida parapsilosis [10].

W tej sytuacji uzasadnione jest ponowne zwrócenie uwa-gi na flucytozynę. Flucytozyna należy do grupy antymetabo-litów przeciwgrzybiczych. Aktywnym składnikiem leku jest 5-fluorocytozyna fluorowa pochodna pirymidyny. Prepa-rat działa hamująco na gatunki z rodzajów Candida,

Cryp-tococcus, Cladosporium, Phialophora, Aspergillus, również

na grzyby powodujące chromoblastomikozę; wykazuje też wybiórcze działanie przeciwbakteryjne. Przenika do tka-nek, narządów i płynu mózgowo-rdzeniowego (75% stęże-nia w surowicy). Biologiczny okres półtrwastęże-nia (t½) wyno-si 3–4 godziny, ulega wydłużeniu do 100 godzin w przypad-ku niewydolności nerek. Flucytozyna jest wydalana w 90% w postaci czynnej przez nerki, a 1–10% – z kałem. Lek jest usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej. Mniej niż 1% flucytozyny jest przekształcany do 5-fluorouracylu i 2-hydrofluorouracylu, które mogą wywołać efekt mielo-toksyczny po zastosowaniu dużych dawek.

Ze względu na efekty addycyjne, flucytozyna jest czę-sto czę-stosowana jednocześnie z amfoterycyną B. Wskazania-mi do podania preparatu są: uogólniona kandydoza, krypto-kokoza, aspergiloza i chromoblastomikoza [11]. W leczeniu aspergilozy 5-fluorouracyl należy stosować jedynie w skoja-rzeniu z amfoterycyną B. Konieczne jest zachowanie szcze-gólnej ostrożności u osób z niewydolnością nerek, uszko-dzeniem wątroby lub supresją szpiku. Flucytozyna działa sy-nergistycznie z amfoterycyną B w stosunku do

Cryptococ-cus neoformans i Candida spp. Należy pamiętać, że roztwory

zawierające obydwie substancje trzeba podawać w oddziel-nych wlewach z powodu niezgodności fizyczw oddziel-nych. Wszyst-kie leki zmniejszające przesączanie kłębuszkowe w ner-kach mogą powodować zwiększenie stężenia flucytozy-ny we krwi, dlatego w przypadku stosowania takich prepa-ratów jednocześnie, należy regularnie kontrolować czyn-ność nerek i odpowiednio dostosowywać ich dawkowanie. Działania niepożądane ważne z punktu widzenia intensyw-nej terapii to: wymioty, biegunki, drgawki, reakcje alergicz-ne, uszkodzenie mięśnia sercowego, przemijające zaburze-nia aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, martwica komórek wątrobowych. Zmiany w obrazie krwi obwodowej to przede wszystkim leukopenia i małopłytko-wość występująca głównie u chorych z niewydolnością ne-rek, u których flucytozyna może osiągać duże stężenia w su-rowicy krwi oraz u osób przyjmujących jednocześnie am-foterycynę B. Flucytozynę można usunąć podczas hemo-dializy. Preparat stosuje się zwykle w dawce 37,5–50 mg/kg masy ciała we wlewie i.v., trwającym 20–40 minut, 4 razy na dobę. Dawka dobowa wynosi 150–200 mg/kg masy ciała.

(4)

W ostrych zakażeniach, np. fungemii wywołanej grzyba-mi z rodzaju Candida, leczenie trwa 2–4 tygodni, w zaka-żeniach podostrych i przewlekłych – dłużej. W przypadku konieczności wydłużenia terapii, równolegle z flucytozyną podaje się amfoterycynę B. U osób z niewydolnością nerek, jeśli klirens kreatyniny wynosi 20–40 ml/minutę, przerwa między pojedynczymi dawkami leku – 50 mg/kg masy cia-ła (dawka maksymalna) – powinna wynosić 12 godzin; przy klirensie 10–20 ml/minutę – 24 godziny; natomiast w przy-padku, gdy klirens <10 ml/minutę – 12 godzin. Po pierw-szej dawce oznacza się stężenie flucytozyny w surowicy, na-stępne dawki podaje się z taką częstotliwością, aby w oso-czu utrzymywało się terapeutyczne stężenie leku, wynoszą-ce 25–50 μg/ml.

W trakcie leczenia trzeba okresowo kontrolować morfo-logię krwi obwodowej z obrazem odsetkowym krwinek bia-łych, a także regularnie sprawdzać czynność wątroby oraz nerek w celu oceny stężenia kreatyniny i jej klirensu. Na-leży również brać pod uwagę typowe przeciwwskazania oraz schematy leczenia amfoterycyną B. W przebiegu lecze-nia może wystąpić leukopelecze-nia; w przypadku równoczesne-go podawania leków cytostatycznych konieczna jest uważ-na i częsta (uważ-nawet codzienuważ-na) kontrola morfologii krwi ob-wodowej.

PODSUMOWANIE

Na ograniczenie liczby kandydoz w oddziałach inten-sywnej terapii może mieć wpływ restrykcyjna polityka do-tycząca szerokospektralnej antybiotykoterapii przeciwbak-teryjnej.

Terapia empiryczna powinna być oparta na danych epide-miologicznych w szpitalu, a następnie – po otrzymaniu wy-niku lekowrażliwości w OIT – zastąpiona terapią celowaną.

W oddziałach intensywnej terapii konieczne jest prze-strzeganie procedur epidemiologicznych zapobiegających czynnikom ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych.

W celu kształtowania strategii leczenia ciężkich grzybic w OIT niezbędna jest ciągła współpraca z pracownią mikro-biologiczną.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Pennisi M, Antonelli M. Clinical aspects of invasive candidiasis in critically ill patients. Drugs 2009;69(Suppl. 1):S21– S28.

2. Cauda R. Candidaemia in patients with an inserted medical device. Drugs 2009;69(Suppl. 1):S33– S38.

3. Kahn JN, Hsu MJ, Racine F, Giacobbe R, Motyl M. Caspofungin susceptibility in Aspergillus and non-Aspergillus molds: inhibition of glucan synthase and reduction of beta-D-l,3 glucan levels in culture. Antimicrob Agents Chemo-ther 2006;50(6):2214– 2216.

4. Kartsonis N, Killar J, Mixson L et al. Caspofungin susceptibility testing of isolates from patients esophageal candidiasis or invasive candidiasis: re-lationship of MIC to treatment outcome. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3616– 3623.

5. Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med 2006;34(3):857– 863.

6. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Terapii Inwazyjnych Zakażeń Grzybiczych 2010. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2010.

7. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.

8. Laverdière M, Lalonde RG, Baril JG, Sheppard DC, Parks S, Perlin DS. Progres-sive loss of echinocandin activity following prolonged use for treatment of

Candida albicans oesophagitis. J Antimicrob Chemother 2006;57(4):705– 708.

9. Safdar A, van Rhee F, Henslee-Downey JP, Singhal S, Mehta J. Candida

glabra-ta and Candida krusei fungemia after high-risk allogeneic marrow

transplan-tation: no adverse effect of low-dose fluconazole prophylaxis on incidence and outcome. Bone Marrow Transplant 2001;28(9):873– 878.

10. Tyczkowska-Sieroń E, Bartoszko-Tyczkowska A, Gaszyński W. Wpływ antybio-tykoterapii na zakażenia grzybicze u pacjentów oddziału intensywnej terapii. Mikol Lek 2007;14(4):233– 236.

11. Day JN, Chau TT, Wolbers M et al. Combination antifungal therapy for crypto-coccal meningitis. N Engl J Med 2013;368(14):1291– 1302.