Urszula Zielińska-Borkowska
Powikłania po antybiotykoterapii
Complications of antibiotic therapy
} Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego
im. prof. W. Orłowskiego, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa, Tel.: (22) 625 02 53, Fax: (22) 584 13 42, e-mail: ula_zielinska@poczta.onet.pl
Wpłynęło: 02.06.2011 Zaakceptowano: 27.06.2011
Streszczenie: Każdy z przyjmowanych przez pacjentów leków
wy-kazuje tendencję do wywoływania działań niepożądanych. Wystę-powanie niektórych z nich wynika ze stanu klinicznego pacjenta i jego właściwości osobniczych, inne prowadzą do zmian narzą-dowych. Prawidłowo prowadzony wywiad i leczenie może zmini-malizować niektóre z występujących działań. Część z nich można wyeliminować, odstawiając lek. Długotrwałe, nieprawidłowe lub niezgodne z zasadami farmakodynamiki i farmakokinetyki stoso-wanie antybiotyków może powodować powikłania po leczeniu. Są one ściśle związane z działaniami niepożądanymi samych anty-biotyków. Nie ma jednak między nimi znaku równości. Najbardziej niebezpieczne są te, które prowadzą do trwałej niewydolności na-rządu, kalectwa lub zgonu.
Słowa kluczowe: antybiotyki | działania niepożądane | powikłania Abstract: All medications taken by patients have side effects.
Many are dependent on patient’s clinical status and his/her in-dividual peculiarity. Some adverse effects of medications can be minimized by properly gathered medical history and by conduct-ing proper treatment. Long-term, improper or incompliant with pharmacokinetics and pharmacodynamics antibiotic treatment may lead to complications following the therapy. They are closely connected to side effects of the drugs alone. Nevertheless, there is no equal sign between them. The most dangerous are the ones that lead to organ failure, disability or death.
Key words: antibiotics | complications | side effect
Wstęp
Każdy z przyjmowanych przez pacjentów leków może powodować działania niepożądane. Przyczyny wystąpienia działań niepożądanych, a także ich przebieg, mogą być bar-dzo różne. Jedne z nich mogą mieć przebieg łagodny, inne
mogą być bardziej burzliwe. Część działań niepożądanych jest związana ze stanem klinicznym pacjenta i jego właściwo-ściami osobniczymi. Są również i takie, których skutki można zminimalizować, prowadząc prawidłowo wywiad i leczenie.
Długotrwałe, nieprawidłowe lub niezgodne z zasadami farmakodynamiki i farmakokinetyki stosowanie antybioty-ków może powodować powikłania po leczeniu. Są one ściśle związane z działaniami niepożądanymi samych antybioty-ków. Nie ma jednak znaku równości pomiędzy działaniami niepożądanymi wynikającymi z właściwości samych anty-biotyków a sposobem ich ordynowania. Najbardziej niebez-pieczne działania niepożądane mogą prowadzić do trwałej niewydolności narządu, kalectwa lub zgonu.
Jedno z podstawowych powikłań po antybiotykoterapii stanowią zaburzenia w składzie flory fizjologicznej prze-wodu pokarmowego. Flora fizjologiczna, a także możliwość tworzenia biofilmu przez drobnoustroje, zapobiega kolo-nizacji szczepami patogennymi [1]. Kolicyny wytwarzane przez bakterie są substancjami antybiotycznymi, zapobiega-jącymi zagnieżdżeniu się szczepów patogennych. Podobne zadanie spełniają wydzielane do światła jelita wolne kwasy tłuszczowe. Zaburzenia w składzie flory fizjologicznej prze-wodu pokarmowego prowadzą do eliminacji naturalnych producentów witamin B i K, dysbakteriozy, a w skrajnych przypadkach do poantybiotykowego zapalenia jelit [2]. Dysbakterioza jest jedną z przyczyn zaburzeń w przemianie kwasów żółciowych. Prowadzi to do upośledzenia wchła-niania tłuszczów i wzmożonego ich wydalania z kałem. Sam wzrost stężenia kwasów żółciowych jest przyczyną zwiększonej ilości niewchłoniętych produktów. Powodują one podrażnienie śluzówki i biegunkę sekrecyjną. Ponadto, dysbakterioza jest przyczyną zaburzenia wchłaniania białek i węglowodanów. W rezultacie dysbakterioza prowadzi do nadmiernego namnażania bakterii patogennych i grzybów (do którego dochodzi wobec braku naturalnej konkuren-cji). Zapobiec takiemu powikłaniu może (chociaż nie musi) przyjmowanie probiotyków [1, 2].
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
Poantybiotykowe zapalenie jelit, zwane rzekomobłonia-stym zapaleniem jelita grubego, jest jednym z najpoważniej-szych powikłań [2]. Na ryzyko kolonizacji i zakażenia szcze-pami Clostridium difficile szczególnie narażeni są chorzy po antybiotykoterapii: klindamycyną, penicylinami, cefalospo-rynami i fluorochinolonami [2, 3]. Ryzyko zakażenia wzra-sta przy terapii skojarzonej z inhibitorami pompy protono-wej (gdy poziom pH soku żołądkowego wynosi powyżej 5). Ten rodzaj terapii zwiększa również prawdopodobieństwo nawrotów zakażenia u:
– kobiet w okresie okołoporodowym, co jest związane z profilaktyką antybiotykową tego okresu przy prze-dłużającym się porodzie;
– chorych po transplantacjach;
– chorych po zabiegach operacyjnych dotyczących prze-wodu pokarmowego;
– chorych z zaburzeniami immunologicznymi, hipoal-buminemią, niskim poziomem gammaglobulin; – również u pacjentów w wieku podeszłym [2–4]. Należy pamiętać, że przetrwalniki mogą być także prze-noszone przez ręce personelu. Rezerwuarem transmisji są w takim wypadku pacjenci skolonizowani, nie prezentujący objawów zakażenia. Clostridium difficile jest Gram-dodat-nią beztlenową pałeczką wytwarzającą przetrwalnik oraz produkującą toksyny. Cytotoksyny (dla których receptory znajdują się w komórkach nabłonkowych jelita) penetrując między tymi komórkami, zapoczątkowują kaskadę procesu zapalnego. W rezultacie są odpowiedzialne za wystąpienie biegunki [4, 5]. Objawy kliniczne (biegunka, nierzadko gorączka, bóle brzucha, zaburzenia elektrolitowe wskutek utraty jonów) nie są charakterystyczne dla tego schorzenia. Wyżej wymienione objawy mogą jednak nasuwać podejrze-nie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Wymaga to jednak potwierdzenia wielokierunkową diagnostyką, w tym: mikrobiologiczną (poszukiwanie toksyny i hodowla na podłożu CCCA), endoskopową (kolonoskopia, sigmo-idoskopia – zmiany rzekomobłoniaste) oraz laboratoryjną (leukocytoza, CRP, PCT). Endoskopia dolnego odcinka przewodu pokarmowego jest szczególnie wskazana, gdy objawy zakażenia nie są charakterystyczne, nie ma potwier-dzenia zakażenia w badaniu mikrobiologicznym, a objawy kliniczne utrzymują się pomimo leczenia [4, 5]. Opóźnione rozpoznanie i leczenie może być przyczyną daleko idących konsekwencji. Powikłania pod postacią niedrożności,
mega-colon toxicum lub perforacji są stanami bezpośredniego
za-grożenia życia i wymagają natychmiastowej interwencji chi-rurgicznej. Zabieg operacyjny jest przeprowadzany w stanie ostrym („ostry brzuch”), co dodatkowo pogarsza rokowanie. Pierwszym wyborem antybiotykoterapii (w zależności od postaci) jest metronidazol przyjmowany doustnie w dawce 4 razy 250 mg przez 10 dni. Wankomycyna jest
stosowa-jest doustnie przez 10–14 dni. Przy braku możliwości po-dawania doustnego, można stosować wlewki doodbytnicze od 2 do 4 razy 0,50–1,0 g w 50–100 ml soli fizjologicznej. Przechorowanie zakażenia może spowodować nosicielstwo stałe lub okresowe. Mogą również wystąpić nawroty zakaże-nia [2, 4, 5].
Inne działania niepożądane
Występujące po antybiotykoterapii działania niepożąda-ne są wynikiem działania farmakologiczniepożąda-nego leków. Mogą wynikać z toksycznych działań samych leków lub ich me-tabolitów. W mechanizmach działań niepożądanych należy uwzględnić również reakcje alergiczne na antybiotyki lub ich metabolity.
Reakcje alergiczne
Reakcja alergiczna jest odpowiedzią układu immunolo-gicznego na lek lub produkt rozpadu leku. Do wystąpienia reakcji alergicznej predysponuje długość kuracji, dawka (ryzyko rośnie wraz ze wzrostem dawki), podawanie poza-jelitowe, niewydolność nerek i wątroby (zaburzenia meta-bolizmu i wydalania) oraz cechy osobnicze (kobiety i dzieci są grupą bardziej predysponowaną niż mężczyźni) [6, 7]. Reakcja alergiczna jest jednym z działań niepożądanych antybiotyków należących do grupy penicylin. Obejmuje nie tylko penicylinę, ale również inne antybiotyki należące do tej grupy leków. Alergia może wystąpić po ampicylinie, amoksycylinie (z kwasem lub bez kwasu klawulanowego), a także innych antybiotykach tej grupy. Reakcja alergiczna może występować pod postacią pokrzywki, świądu, zmian skórnych innych niż pokrzywka, zaczerwienienia. Zmia-nom tym może towarzyszyć gorączka. Przy wymienionych objawach mogą współwystępować spadek ciśnienia, skurcz krtani i oskrzeli oraz obrzęk tkanek. W przypadku bardzo silnej reakcji alergicznej dochodzi do uszkodzenia ośrod-kowego układu nerwowego, manifestującego się wystąpie-niem mioklonii, drgawek i śpiączki. W skrajnych przypad-kach może wystąpić zatrzymanie krążenia [6–8]. U chorych leczonych antybiotykami z grupy penicylin stosujących z innych powodów β-blokery, ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej i jej siła są większe [7]. Rodzajem ostrej reakcji alergicznej są również zespoły skórne, takie jak zespół Ste-vensa-Johnsona, toksyczna nekroliza skórna lub guzkowe zapalenie naczyń [9]. Innym rodzajem reakcji alergicznej jest eozynofilia płucna, prowadząca do śródmiąższowego zwłókniającego zapalenia płuc. Wyżej wymienione reakcje można zaliczyć do powikłań po antybiotykoterapii. Uczu-lenie na penicylinę nie jest tożsame z uczuUczu-leniem na inne antybiotyki β-laktamowe. Jednakże około 15% pacjentów
inne β-laktamy. Do tej grupy przede wszystkim należą ce-falosporyny I i II generacji. Ryzyko wystąpienia reakcji uczuleniowych na cefalosporyny III generacji jest znacznie mniejsze, a ewentualne reakcje mogą ograniczyć się tylko do wysypki [7]. Imipenem i meropenem wykazują krzy-żowe reakcje z penicyliną. Natomiast aztreonam może być podawany pacjentom, u których stwierdzono uczulenie na penicylinę [7].
Reakcje alergiczne mogą występować praktycznie po każdym ze stosowanych chemioterapeutyków i antybioty-ków.
Niewydolność nerek
Wpływ antybiotyków na nerki zależy od drogi ich wy-dalania, istniejących wcześniej schorzeń nerek oraz równo-czesnego stosowania leków nefrotoksycznych [10]. Nie bez znaczenia jest również stan kliniczny chorego, a w szczegól-ności występowanie hipowolemii lub kwasicy.
Przez nerki wydalane są głównie antybiotyki β-laktamowe, glikopeptydy, aminoglikozydy i chinolony. Nerki mogą ulec uszkodzeniu na wielu poziomach. Kolistyna, cafalosporyny I generacji, amfoterycyna B mogą uszkodzić kanaliki ner-kowe. Ponadto, amfoterycyna B powoduje uszkodzenie kłę-buszków nerkowych. W mechanizmie niewydolności nerek istotne znaczenie ma zmniejszenie przesączania kłębkowe-go. Wśród antybiotyków mających wpływ na przesącza-nie kłębkowe nerek jest wankomycyna i chinolony [7, 10]. Hipowolemia dodatkowo potęguje wystąpienie opisanego powikłania. Dawkowanie wymienionych antybiotyków po-winno być uzależnione od klirensu kreatyniny, który w naj-prostszy sposób określa stopień niewydolności nerek [7].
Jedną z najstarszych grup antybiotyków z udowodnio-nym niekorzystudowodnio-nym działaniem prowadzącym do niewy-dolności nerek są aminoglikozydy. Wpływ aminoglikozy-dów na nerki jest związany z mechanizmem ich działania. Aminoglikozydy łączą się z receptorami fosfolipidowymi znajdującymi się w ścianie komórki bakteryjnej, prowa-dząc do degradacji komórki. Podobne receptory znajdują się w komórkach nabłonkowych kanalików nerkowych. Im wyższe stężenie antybiotyków, tym więcej receptorów zostanie wysyconych. Wystąpienie działań niepożądanych związane jest bezpośrednio ze stężeniem, jakie osiąga lek we krwi [11]. Podawanie aminoglikozydów w jednej daw-ce, w porównaniu z dawkowaniem wielorazowym, znacząco zmniejsza działanie toksyczne na nerki [7, 12]. Nie wszyst-kie antybiotyki należące do tej grupy w równym stopniu są odpowiedzialne za wystąpienie niewydolności nerek. Nie bez znaczenia jest również droga podania. Za najbardziej toksyczną uważa się podanie dożylne. Ale powikłanie to może wystąpić nawet przy stosowaniu neomycyny miejsco-wo na dużych powierzchniach, np. ran pooperacyjnych lub
po odstawieniu antybiotyku. Skrócenie czasu leczenia ami-noglikozydami znacznie ogranicza wystąpienie tego powi-kłania [12, 13].
Zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby i układu
krwiotwórczego
W wyniku antybiotykoterapii może również dojść do zaburzeń w funkcjonowaniu wątroby. Najczęściej podczas leczenia dochodzi do przejściowego wzrostu aminotrans-feraz. Występuje on po leczeniu penicylinami, cefalospory-nami lub klindamycyną [14]. Innymi rodzajem powikłania jest występowanie żółtaczek. Żółtaczka cholestatyczna może być wynikiem stosowania erytromycyny (szczególnie u star-szych pacjentów czas leczenia powinien być ograniczony do siedmiu dób). Żółtaczka hemolityczna może być odpowie-dzią układu immunologicznego (alergia) lub występować u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfatazy w erytro-cytach [14]. Skrajnym powikłaniem jest martwica wątroby po dożylnym podaniu tetracyklin u pacjentów z choroba-mi wątroby. Powikłanie to występuje stosunkowo rzadko. Wskazania do dożylnego podawania tej grupy leków są mocno ograniczone. Poza tym, wprowadzenie do leczenia bardziej nowoczesnych pochodnych tetracyklin (pochodna minocyklin – tygecyklina) w znacznym stopniu pozwoliło wyeliminować poważne działania niepożądane. Zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby mogą być powodować zaburze-nia w syntezie protrombiny [7, 15]. Razem z upośledzeniem agregacji płytek i zaburzeniami w syntezie witaminy K mogą być również przyczyną krwawień. Reakcje takie mogą wy-stąpić po cefamandolu i cefoperazonie. Krwawienia mogą wystąpić również wskutek małopłytkowości [7, 15, 16]. Penicylina, linkomycyna i cefalotyna mogą być przyczyną spadku liczby płytek na tle immunologicznym [15, 16].
Za małopłytkowość na tle toksycznym odpowiedzialny jest chloramfenikol oraz sulfonamidy. Choloramfenikol na-leży do grupy najstarszych chemioterapeutyków o działaniu bakteriostatycznym. Był stosowany w trudnych do leczenia inwazyjnych zakażeniach ośrodkowego układu nerwowe-go. W chwili obecnej już prawie nie jest stosowany, przede wszystkim z powodu swoich bardzo groźnych działań niepożądanych. Wpływ chloramfenikolu na układ krwio-twórczy był przedmiotem badań i wieloletnich obserwacji. Choloramfenikol może być przyczyną anemii aplastycznej, aplazji dotyczącej układu czerwonokrwinkowego lub jakie-gokolwiek innego z linii białokrwinkowej. Do powikłania może dojść nie tylko w czasie leczenia, ale również po jego zaprzestaniu. Chloramfenikol może być odpowiedzialny za odczyny rzekomo białaczkowe. Do tak poważnych powi-kłań dochodzi prawdopodobnie u chorych z predyspozycją genetyczną. Jest to powikłanie bardzo rzadkie. Część cho-rych wymaga jednak przeszczepu szpiku [6, 7, 14].
stości przedstawia Tabela 1.
Ośrodkowy układ nerwowy
Wpływ antybiotyków na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) zależy od stanu klinicznego pacjenta, uszkodzenia bariery krew–mózg oraz dodatkowych schorzeń występu-jących u chorego. Do najczęściej występuwystępu-jących powikłań należy zaliczyć ototoksyczność, która w dużej mierze uza-leżniona jest od mechanizmu działania leku. Mogące wy-stąpić uszkodzenie słuchu jest procesem nieodwracalnym. Za wystąpienie uszkodzenia aparatu słuchowego są odpo-wiedzialne antybiotyki z grupy aminoglikozydów oraz gli-kopeptydów (głównie wankomycyna). W tym przypadku duże znaczenie ma taki czynnik jak długość antybiotyterapii. Uszkodzenie słuchu może wystąpić u płodów ko-biet ciężarnych przyjmujących aminoglikozydy. Z układem błędnikowym związane są również zaburzenia równowagi, które mogą być wynikiem długotrwałej terapii aminogliko-zydami [17].
Innym działaniem niepożądanym jest wystąpienie drga-wek. Zjawisko to dotyczy szczególnie pacjentów z obniżonym progiem drgawkowym, po udarach, z zaburzeniami krążenia mózgowego. Drgawki mogą wystąpić po penicylinach, cefa-losporynach i karbapenemach (częściej przyczyną drgawek jest stosowanie imipenemu niż meropenemu) [8, 18].
Nie należy również zapominać o mogących wystąpić ob-jawach rzekomego guza mózgu po dużych przekraczających 20 mln jednostek dawkach penicyliny oraz podawaniu do-żylnym tetracyklin [14].
Zaburzenia w obrębie obwodowego układu nerwowego obejmują neuropatie polekowe oraz zaburzenia mięśniowe. Przyczyną neuropatii polekowych mogą być sulfonamidy, kolistyna lub metronidazol. Za zaburzenia mięśniowe mogą być odpowiedzialne aminoglikozydy, kolistyna i chinolony. Kolistyna, aminoglikozydy i tetracykliny dodatkowo hamu-ją przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Dotyczy to szcze-gólnie chorych z miastenią, niewydolnością nerek oraz ob-niżonym poziomem potasu i magnezu [14, 19].
Dość dobrze poznany jest negatywny wpływ chinolonów na kształtowanie się chrząstki stawowej. Z tego powodu po-dawanie tej grupy leków pacjentom do 16. roku życia jest przeciwwskazane. U pacjentów po 70. roku życia wymie-nione chemioterapeutyki mogą być odpowiedzialne za pęk-nięcie ścięgna Achillesa. Znacznie częściej występują zabu-rzenia ze strony przewodu pokarmowego, reakcje alergiczne lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (ból głowy, drgawki, zawroty głowy, bezsenność, halucynacje). Również często występuje podwyższenie enzymów wątro-bowych [20]. Fluorochinolony są również odpowiedzialne za wystąpienie fotodermatoz należących do polekowych czynów skórnych. W skład tej grupy powikłań wchodzą
od-wracalne pokrzywki po penicylinie, jak i plamice – również występujące na skutek podawania penicyliny [14].
Stosowanie makrolidów może powodować szereg działań niepożądanych, takich jak: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, polekowe zapalenie trzustki, zapalenie wątroby oraz uszkodzenie słuchu [21].
Zaburzenia rytmu serca
Bardzo poważnym powikłaniem są zaburzenia rytmu serca. Stosunkowo dokładnie poznanym zaburzeniem jest Zespół Torsades de Pointes [22]. Jest to polimorficzna ko-morowa tachykardia związana z wydłużeniem odcinka QT. Lek dodatkowo blokuje kanały potasowe kodowane przez gen hERG. Do grupy antybiotyków i chemioterapeutyków przejawiających tę właściwość należą erytromycyna, klary-tomycyna, kotrimoksazol, grepafloksacyna, spiromycyna, sparfloksacyna, ketokonazol. Donoszono również o wpływie flukonazolu na wydłużenie odcinka QT. Ponadto, makrolidy wydłużają odcinek QT, hamując enzymy cytochromu P450 w mechanizmie interakcji leków. Jednoczesne stosowanie leków antyhistaminowych (astemizol, terfenadyna) wydłuża odcinek QT i może być przyczyną zagrażających życiu zabu-rzeń rytmu serca. Stosowanie makrolidów lub chinolonów z inną grupą leków wydłużających odcinek QT potęguje to zagrożenie [22].
Interakcje z innymi lekami
Bardzo ważnym elementem terapii są interakcje pomię-dzy antybiotykami i innymi lekami, które otrzymuje cho-ry [7]. Interakcje powodują obniżenie lub podwyższenie stężenia leku we krwi, przedłużają wchłanianie, zwiększają oto- lub nefrotoksyczność, nasilają reakcje neurotoksyczne. Szczegółowe interakcje przedstawia Tabela 2.
Podsumowanie
Na wystąpienie działań niepożądanych ma wpływ rów-nież droga podania antybiotyku i osiągnięte stężenie
w kom-Antybiotyk lub chemioterapeutyk Rodzaj niedokrwistości
Chloramfenikol Aplastyczna Trimetoprim Megaloblastyczna Chloramfenikol Syderoblastyczna Sulfonamidy Hemolityczna, cytotoksyczna Penicylina, Amfoterycyna B, Cafalosporyny Immunohemoliza Metronidazol, Penicylina Mikroangiopatyczna
partmencie centralnym. Wysokie stężenie można uzyskać nie tylko podając leki drogą dożylną. U pacjentów, u których zastosowano leczenie aminoglikozydami w formie aerozolu, można spowodować uszkodzenie nerek, a nawet uszkodze-nie słuchu. Większe ryzyko uszkodze-niewydolności nerek wystąpi u chorych z wcześniej rozpoznanym schorzeniem [23].
Szczególną grupę pacjentów stanowią chorzy w pode-szłym wieku. Uszkodzenie narządów, cukrzyca, niewydol-ność krążenia, zaburzenia pragnienia, hipowolemia zwięk-szają znacznie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, a nawet toksycznych. U noworodków i małych dzieci, gdzie bariery biologiczne są niedostatecznie wykształcone i doj-rzałe, różnica między stężeniami toksycznymi a terapeutycz-nymi jest niewielka. Monitorowanie stężenia i skuteczności antybiotykoterapii w tych grupach pacjentów może istotnie ograniczyć występowanie działań niepożądanych [24].
Ograniczenie występowania działań niepożądanych re-dukuje powikłania po antybiotykoterapii. Terapia skiero-wana przeciw drobnoustrojom powinna być precyzyjnie dobrana na podstawie wykonanych wcześniej badań mikro-biologicznych. Dawka leków powinna zostać dobrana zależ-nie od minimalnego stężenia hamującego patogenu, a także wydolności narządów.
Indywidualnie celowana antybiotykoterapia znacznie podnosi skuteczność terapii i redukuje wystąpienie ewentu-alnych powikłań.
Piśmiennictwo
1. Aslam S. Effect of antibacterials on biofilms. Am J Infect Control 2008;36(10):S175:e9–e11.
2. Hookman P, Barkin JS. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol 2009;15(3):1554–1580.
3. Tedesco FJ, Barton RW, Alpers DH. Clindamycin-associated colitis. A pro-spective study. Ann Intern Med 1974;81(4):429–433.
4. Bielecki K. Zakażenie Clostridium difficile jako czynnik ryzyka w chirurgii. Postępy Nauk Medycznych 2011;24(1):57–63.
5. Gourevitch D, Hawkey P. Clostridium difficile infection and surgery. Br J Surg 2009;96(1):3–4.
6. Meszaros J, Hryniewicz W. Leki przeciwbakteryjne. In: Hryniewicz W, Me-szaros J (eds). Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Wydawnic-two Lekarskie PZWL, Warszawa, 2002, pp. 69–455.
7. Gleckman RA, Czachor JS. Antibiotic side effects. Semin Respir Crit Care Med 2000;21(1):53–60.
8. Snavely SR, Hodges GR. The neurotoxicity of antibacterial agents. Ann In-tern Med 1984;101(1):92–104.
9. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L et al. Medication use and the risk of Ste-vens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995;333(24):1600–1607.
10. Livornese LL Jr, Benz RL, Ingerman MJ, Santaro J. Antibacterial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am 1995;9(3):591–614.
Aminoglikozydy Amfoterycyna B Neurotoksyczność Cyklosporyna Cisplatyna Wankomycyna Kwas etakrynowy Furosemid NLPZ
Ciprofloksacyna Teofilina Wzrost toksyczności teofiliny Wszystkie chinolony Cynk
Spadek wchłaniania chinolonów Żelazo Preparaty do żywienia dojelitowego Sukralfat Antyacida Doksycyklina Antyacida Spadek wchłaniania Żelazo Cymetydyna Barbiturany Fenytoina Karbamazepina
Digoxin Wzrost toksyczności digoksyny Trimetoprim / Sulfamethoxazol Warfaryna Wzrost siły działania antykoagulantów
Cyklosporyna Neurotoksyczność
Fenytoina Wzrost toksyczności fenytoiny Metotreksat Silniejsza immunosupresja Leki hipoglikemizujące Silniejsza hipoglikemia
12. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a metaanalysis. BMJ 1996;312(7027):338–345. 13. Prins JM, Weverling GJ, de Block K, van Ketel RJ, Speelman P. Validation
and nephrotoxicity of a simplified once-daily aminoglycoside dosing schedule and guidelines for monitoring therapy. Antimicrob Agents Che-mother 1996; 40(11):2494–2499.
14. Dzierżanowska D. Objawy niepożądane po podaniu antybiotyków. In: Dzierżanowska D (ed.). Antybiotykoterapia praktyczna. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2005, pp. 67–71.
15. Sattler FR, Weitekamp MR, Ballard JO. Potential for bleeding with the new beta-lactam antibiotics. Ann Intern Med 1986;105(6):924–931.
16. Fass RJ, Copelan EA, Brandt JT et al. Platelet-medicated bleeding caused by broad-spectrum penicillins. J Infect Dis 1987;155(6):1242–1248. 17. Korzeniowski O. Antibacterial agents in pregnancy. Infect Dis Clin North
Am 1995;9(3):639–651.
with imipenem/cilastatin. Am J Med 1988;84(5):911–918.
19. Appel GB. Aminoglycoside nephrotoxicity. Am J Med 1990;88(Suppl. 3C):16S –20S.
20. Stahlmann R, Lode H. Safety overview: toxicity adverse effects and drug interactions. In: Andriole VT (ed.). The Quinolones. Academic Press, San Diego, 1998, pp. 369–414.
21. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin. Am J Med 1991;91(Suppl. A):S40–S45.
22. Aggarwal R, Prakash O, Mehdi B. Drug induced potential Torsades de Poin-tes. JK Science 2006;8(4):185–189.
23. Itokazu GS, Weinstein RA. Aerosolized antimicrobials: another look. Crit Care Med 1998;26(1):5–6.
24. Gleckman R. Antibiotic concerns in the elderly. A clinician’s perspective. Infect Dis Clin North Am 1995;9(1):575–590.
