Schizofrenia jest poważną chorobą psychiczną, która dotyka osoby w młodym wieku, między 20 a 30 rokiem życia. Choroba ta charakteryzuje się wystę-powaniem wielu zróżnicowanych objawów, klasyfi-kowanych do trzech grup. Do pierwszej z nich należą objawy wytwórcze, czyli halucynacje czy urojenia, kolejną stanowią objawy deficytowe, do których zali-czamy m.in. apatię, wycofanie czy zubożenie relacji społecznych, a ostatnią grupę tworzą objawy kogni-tywne (zaburzenia pamięci i uwagi). Objawy wystę-pujące w przebiegu schizofrenii mogą mieć różne natężenie, a u niektórych pacjentów poszczególne objawy mogą w ogóle nie występować. Uważa się, że objawy wytwórcze mogą przejawiać się w fazach zaostrzeń i remisji lub utrzymywać się ciągle, a obja-wy deficytowe i kognitywne utrzymują się przez całe życie chorego [8]. Nawet skuteczna farmakoterapia niejako „wycisza” objawy choroby, które mogą po-wrócić lub nasilić się sytuacjach stresowych.
Obecnie dostępna terapia schizofrenii opiera się na stosowaniu neuroleptyków, które należą do dwóch klas tzw. leków typowych (np. haloperidol, chlor-promazyna) lub częściej leków atypowych (np. ri-speridon, klozapina). Mechanizm działania leków antypsychotycznych (neuroleptyki) polega głównie na blokowaniu receptora dla dopaminy typu D2 (leki typowe), ale także oddziaływaniu na receptory dla innych neuroprzekaźników, np. serotoniny, acetylo-choliny, czy noradrenaliny (leki atypowe) [8]. Dłu-gotrwałe stosowanie neuroleptyków może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych, takich, jak: za-burzenia motoryczne (np. parkinsonizm, pobudzenie ruchowe, przybieranie nienaturalnych postaw), seda-cja (uspokojenie, wyciszenie; może wystąpić senność i zaburzenia świadomości), zwiększone wydzielanie hormonu przysadkowego – prolaktyny, otyłość, cu-krzyca czy zwiększony poziom cholesterolu i trój-glicerydów [7, 8]. Co więcej, obecnie stosowane
Streszczenie
Poszukiwanie nowych leków to dynamicznie rozwijający się trend neuropsychofarmakologii. Rośnie licz-ba chorych, u których diagnozuje się choroby psychiczne. Jednocześnie brak jest skutecznych leków, które odwracałyby zaburzenia chorobowe, nie wywołując jednocześnie skutków niepożądanych. Jedną z chorób psychicznych bezwzględnie wymagających skutecznej farmakoterapii jest schizofrenia. Poszukiwanie leków w przypadku tej choroby jest trudne ze względu na dużą różnorodność objawów, z których nie wszystkie manifestują się od razu i u każdego pacjenta. Kolejnym problemem jest niejasna etiologia choroby. Wszystko to sprawia, że opracowano wiele zwierzęcych modeli choroby, które z jednej strony pozwolą na określenie skuteczności działania leków i substancji, a z drugiej pozwolą zbadać mechanizmy przyczyniające się do rozwoju schizofrenii u ludzi. W niniejszym artykule krótko przedstawiamy najważniejsze zwierzęce modele schizofrenii.
Abstract
The search for new drugs is a dynamically developing trend of neuropsychopharmacology. The number of patients diagnosed with mental illnesses is increasing. At the same time, there are no effective drugs that would reverse the disease symptoms without causing adverse effects. One of the mental diseases that requires effective pharmacotherapy is schizophrenia. The search for medication for this disease is difficult due to the large variety of symptoms, which are not all manifested immediately and in each patient. Another problem is the vague etiology of the disease. Thus many animal models of disease have been developed, which on the one hand will allow to determine the effectiveness of drugs and substances, and on the other hand let us examine the mechanisms that contribute to the development of schizophrenia in humans. Here we shortly summarize the most important animal models of schizophrenia.
Z
WIERZĘCE MODELE SCHIZOFRENII
neuroleptyki są skuteczne w leczeniu objawów wy-twórczych i zapobiegają nawrotom psychoz, nie-mniej jednak nie są skuteczne lub są słabo skuteczne w leczeniu objawów deficytowych i kognitywnych, które to w znacznie większym stopniu utrudniają po-prawne funkcjonowanie chorego [8, 14].
W związku z ograniczoną efektywnością współ-cześnie dostępnej farmakoterapii schizofrenii oraz ze związanymi z terapią poważnymi skutkami ubocz-nymi, naukowcy tworzą nowe związki, które
łączy-łyby efektywność terapeutyczną z bezpieczeństwem stosowania. W celu sprawdzenia działania badanych substancji stosuje się zwierzęce modele schizofrenii. Obecnie jedynie dzięki zwierzęcym modelom możli-we jest określenie, jak związki wcześniej scharaktery-zowane w badaniach in vitro wpłyną na określone za-chowanie. Dobry model choroby powinien cechować się trzema wartościami: trafnością fasadową (ang.
face validity), trafnością teoretyczną (ang. construct validity) i trafnością prognostyczną (ang. predictive validity) [3, 9]. Trafność fasadowa mówi o
zgodno-ści modelu z objawami występującymi w przebiegu choroby, trafność teoretyczna o tym, jak dokładnie model oddaje etiologię i patologię choroby, a traf-ność prognostyczna określa, w jakim stopniu model jest w stanie przewidzieć wartość terapeutyczną za-stosowanego związku lub procedury. W badaniach dotyczących charakteryzowania potencjału nowych leków największe znaczenie ma wartość progno-styczna modelu zwierzęcego wykorzystywanego w trakcie badań przedklinicznych. Do najczęściej wy-korzystywanych modeli w badaniach dotyczących nowych związków o działaniu antypsychotycznym
można zaliczyć: modele neurorozwojowe, farmako-logiczne i genetyczne. Do ocenienia działania związ-ku w tych modelach stosuje się różnego rodzaju te-sty behawioralne, które pozwalają na zobrazowanie zaburzeń występujących w przebiegu schizofrenii (Tab. 1). Większość z testów oddaje zaburzenia be-hawioralne obserwowane u ludzi, jak na przykład zaburzenia interakcji społecznych czy też zaburze-nia pamięci. Chorzy na schizofrenię wykazują też zaburzenia procesu bramkowania
sensomotoryczne-go, inaczej mówiąc mechanizmu filtracji sygnałów, co przejawia się różnymi objawami zaburzeń uwagi i percepcji. Hamowanie przedsygnałowe (prepulse
inhibition, PPl) to zwierzęcy model
odzwierciedla-jący zaburzenie procesu bramkowania sensomoto-rycznego. Polega on na prezentacji następujących po sobie bodźców dźwiękowych o różnych głośno-ściach. Pierwszy z nich jest najczęściej bodźcem o niższej głośności, niejako „przygotowującym” sys-tem nerwowy na drugi bodziec, przez co reakcja na drugi bodziec jest słabsza niż w przypadku, gdy nie ma bodźca poprzedzającego. U pacjentów ze schi-zofrenią, w przeciwieństwie do osób zdrowych, od-powiedź na drugi z bodźców jest taka sama, jak na pierwszy. Takie zaburzenie uwagi może występować nawet przed pojawieniem się innych objawów cho-roby [10].
W zwierzęcych modelach schizofrenii rutynowo wykorzystuje się dwa gatunki zwierząt, są to: mysz domowa (Mus musculus) i szczur wędrowny (Rattus
norvegicus).
Tab. 1. Opis objawów schizofrenii i odpowiadających im testów behawioralnych (najczęściej stosowanych u myszy lub szczurów).
Grupa objawów Zaburzenie Testy behawioralne
Wytwórcze
Omamy, halucynacje test potrząśnięć głową indukowany podaniem związków aktywujących receptory 5-HT2A, np. DOI, LSD
agitacja test hiperaktywności indukowanej farmakologicznie (podaniem amfetaminy lub MK-801)
Deficytowe wycofanie społeczne test interakcji socjalnych
apatia, objawy depresyjne zmodyfikowany test wymuszonego pływania
Kognitywne
zaburzenia pamięci test rozpoznawania nowego obiektu zaburzenia uwagi test przerzutności uwagi, test oceniający sprawność procesów uwagi
Zaburzenia uwagi
zaburzenie bramkowania sensorycznego (zdolność mózgu
do blokowania niepotrzebnych informacji)
test bramkowania sensomotorycznego bodźców akustycznych
Modele neurorozwojowe
Zebrane przez naukowców dane wskazują, że czynniki genetyczne i/lub środowiskowe zaburzające rozwój mózgu w okresie płodowym i czasie niemow-lęctwa mogą przyczynić się do tak zwanych zmian epigenetycznych (dziedziczne zmiany w funkcjono-waniu genów, które nie wynikają ze zmian w DNA; mogą być skutkiem działania czynników środowisko-wych, np. toksyn, stresu lub deficytów w odżywia-niu), które prowadzą do zaburzeń w strukturze mózgu i w konsekwencji prowadzą do wystąpienia objawów choroby w okresie dojrzewania czy dorosłości [12]. Za pomocą technik do obrazowania pracy mózgu, ta-kich jak rezonans magnetyczny lub tomografia kom-puterowa wykazano, że w mózgach osób cierpiących na schizofrenię dochodzi do zaburzenia prawidłowej formacji warstw kory, powiększenia komór mózgu oraz zmniejszenia objętości kory przedczołowej, hi-pokampa, ciała migdałowatego czy wzgórza [2, 15]. Różnego typu czynniki środowiskowe –
niedożywie-nie czy infekcje w trakcie ciąży oraz komplikacje okołoporodowe – również zwiększają ryzyko wystą-pienia schizofrenii u potomstwa [15]. Obserwacje te doprowadziły do stworzenia neurorozwojowej hipo-tezy powstawania schizofrenii. Zwierzęce modele,
które powstały na bazie tej hipotezy obrazują cześć aspektów schizofrenii, takich jak: zaburzenia zacho-wania oraz zmiany w morfologii i neuroprzekaźnic-twie mózgu [12]. Zaletą tego typu modeli może być wysoka trafność teoretyczna.
model podania metylazoksymetanolu
Metylazoksymetanol (MAM) jest toksyną, która powoduje selektywne uszkodzenie dzielących się ko-mórek nerwowych. Podanie MAM w 17 dniu ciąży samicy szczura powoduje zaburzenia w formowaniu się struktur mózgu potomstwa. Obserwuje się wów-czas zmiany w strukturach podobne do tych występu-jących u ludzi ze schizofrenią, takie jak: zmniejszenie objętości hipokampa i kory przedczołowej oraz zmia-ny w wydzielaniu dopamizmia-ny w jadrze półleżącym, a także glutaminianu w korze przedczołowej [11]. W tym modelu zmianie ulega również zachowanie zwierząt. Występują zaburzenia pamięci i uwagi, zmniejszenie interakcji socjalnych i procesów bram-kowania sensorycznego, a także zwiększenie aktyw-ności lokomotorycznej (opis testów: Tabela 1).
model podania poly(l:c) lub LPS
Na bazie obserwacji korelacji pomiędzy przeby-tą infekcją w okresie ciąży a rozwojem schizofrenii u potomstwa, opracowano modele polegające na wywołaniu odpowiedzi immunologicznej u ciężar-nych samic. Jednym z tych modeli jest podanie kwasu poliryboinozyno-polirybocytydylowego – poly(l:c), które wywołuje niespecyficzną, przejściową aktywa-cję układu odpornościowego matki [12]. Poly(l:c) to produkt replikacji wirusowego RNA, podobnego dla większości rodzajów wirusów, rozpoznawany przez komórki immunologiczne matki, wywołując w ten sposób wrodzoną antywirusową odpowiedź immuno-logiczną, która obejmuje wytwarzanie prozapalnych cytokin, takich jak IL-1β, IL-1. 6, interferony TNF-α i typu I: INF-α i INF-β. Wzmożona produkcja media-torów stanu zapalnego, czyli cytokin prozapalnych, krążących we krwi, zaburza prawidłowy rozwoju mózgu płodu [3]. Podanie poly(l:c) w krytycznym okresie ciąży (9 lub 15–17 dzień ciąży, zależnie od stosowanego modelu) powoduje wystąpienie zamian neurochemicznych, histopatologicznych i behawio-ralnych, podobnych do obserwowanych u pacjentów ze schizofrenią. Do takich zmian można zaliczyć: powiększenie komór mózgowych z towarzyszącym mu zcienieniem grubości kory mózgowej, zmniejsze-nie objętości hipokampa czy zaburzenia równowagi pomiędzy synapsami pobudzającymi a hamującymi [5]. Co więcej, obserwuje się również zmiany w po-ziomie wydzielanych neuroprzekaźników, ekspresji Ryc. 1. Zdjęcia przedstawiają test rozpoznawania nowego obiektu.
W pierwszej fazie testu zwierzę zapoznaje się z dwoma identycznymi obiektami, a w następnej fazie jeden z obiektów jest zamieniany na nowy. Gdy zostaje zaburzona pamięć, zwierzęta nie rozpoznają zamienionego obiektu jako nowość w ich otoczeniu i poświęcają tyle samo czasu na eksplorację każdego z obiektów. Zwierzęta, u których pamięć nie jest zaburzona lub zaburzenie pamięci zostało odwrócone podaniem substancji, spędzają więcej czasu eksplorując nowy obiekt. Fot. Joanna M. Wierońska.
syntezujących ich enzymów czy w końcu zmiany w poziomie receptorów dla neurotransmiterów [5]. Należy jednak zwrócić uwagę, że kluczowy jest czas podania poly(l:c), ponieważ zmiany oraz ich natę-żenie mogą się różnić pomiędzy modelami poly(l:c) [9]. Najczęściej związek zostaje podany w 15 dniu ciąży, gdyż po takim podaniu obserwowane zmiany w poziomie neurotransmiterów najlepiej odzwiercie-dlają zmiany schizofreniczne (np. podniesiony po-ziom dopaminy w prążkowiu, obniżona ilość GABA (kwas γ-aminomasłowy), podwyższony poziom glu-taminianu). Podanie poly(l:c) w 9 dniu ciąży nie po-woduje zmian w poziomach glutaminianu i GABA, natomiast podanie poly(l:c) w 17 dniu ciąży obniża poziom dopaminy w dorosłym wieku u potomstwa [5]. Potomstwo samic, które otrzymały poly(l:c), przejawiają zachowania depresyjne, anhedonię, cha-rakteryzują się zwiększoną aktywnością lokomoto-ryczną w teście hiperaktywności i zwiększoną odpo-wiedzią lękową [5, 15]. Zwierzęta wykazują deficyty w interakcjach socjalnych, mają zaburzenia pamięci i procesów bramkowania sensorycznego [5]. Po-dobne efekty można indukować podaniem lipo-polisacharydu (LPS), cząsteczki znajdującej się w błonie komórkowej bakterii, która po podaniu in-dukuje podobną sekwencję zdarzeń, jak wyżej opi-sany poli(l:c) (uwalnianie cytokin prozapalnych, takich, jak IL-1β, IL-6, TNF-α; nie obserwowano typowej dla infekcji wirusowej aktywacji interfero-nów, jak w przypadku poli(l:c)).
Modele farmakologiczne
Podstawą do stworzenia modeli farmakologicz-nych schizofrenii były obserwacje efektów przyj-mowania amfetaminy czy fencyklidyny przez lu-dzi zdrowych, u których substancje te wywoływały objawy podobne do symptomów występujących w schizofrenii [3, 5]. W przypadku podań fencyklidyny
pacjentom schizofrenicznym obserwowano nasilenie objawów [5]. Doprowadziło to do sformułowania dwóch neuroprzekaźnikowych hipotez, tłumaczą-cych przyczyny powstawania objawów schizofrenii.
hipoteza dopaminergiczna (model podań amfetaminy)
Pierwsza z hipotez tłumaczących przyczyny roz-woju schizofrenii dotyczyła zwiększonego wydziela-nia dopaminy w zakończewydziela-niach nerwowych tzw. szla-ku mezolimbicznego, co ma tłumaczyć powstawanie objawów wytwórczych, oraz obniżonego wydzie-lania tego neuroprzekaźnika w zakończeniach tzw. szlaku mezokortykalnego, co ma wyjaśniać powsta-wanie objawów deficytowych i kognitywnych. Warto w tym miejscu wspomnieć, że na bazie tej hipotezy powstały obecnie stosowane leki antypsychotyczne.
Podania amfetaminy, której wypadkowe działanie w głównej mierze prowadzi do zwiększonego uwal-niania dopaminy z zakończeń nerwowych, stały się sztandarowym modelem powstałym na bazie dopa-minergicznej hipotezy schizofrenii. Już jednokrotne podanie amfetaminy zwiększa ruchliwość zwierząt, określaną w teście hiperaktywności lokomotorycznej oraz zaburza procesy bramkowania sensorycznego zwierząt [3].
Do zmian biochemicznych czy strukturalnych wy-stępujących w tym modelu możemy zaliczyć zwięk-szone wydzielanie dopaminy w jądrze półleżącym, w którym zmianie ulega również morfologia komó-rek nerwowych i spada ekspresja podjednostek budu-jących receptor AMPA [3].
Podania amfetaminy wywołują jednakże tylko ob-jawy wytwórcze u zdrowych ochotników, nie wywo-łując objawów deficytowych i kognitywnych, dlatego też hipoteza dopaminergiczna nie może w pełni tłu-maczyć i przede wszystkim modelować schizofrenii.
hipoteza glutaminianergiczna (podania antagoni-stów receptora NMDA: fencyklidyny lub dizocylpiny)
W ostatnich latach większą popularnością cie-szy się hipoteza dotycząca zmian w wydzielaniu pobudzającego neuroprzekaźnika, glutaminianu. Wykazano, iż związki (fencyklidyna czy dizocyl-pina) blokujące kanał receptora NMDA wywołują całe spektrum zaburzeń schizofrenicznych u ludzi. Zablokowanie (dysfunkcja) receptora NMDA zloka-lizowanego na ciałach neuronów GABA-ergicznych (hamujących, wydzielających GABA) w konsekwen-cji powoduje brak hamującej kontroli nad neurona-mi glutaneurona-minianergicznyneurona-mi (neurony wydzielające glutaminian) i zwiększone wydzielanie tego neuro-przekaźnika w korze mózgowej. Szerzej o neuronach Ryc. 2. Zdjęcie przedstawia test interakcji socjalnych, w którym mierzony
jest czas i ilość interakcji pomiędzy nieznającymi się osobnikami. Test ten stosowany jest do modelowania zaburzeń deficytowych. Fot. Joanna M. Wierońska.
glutaminianergicznych oraz o receptorach NMDA napisano w poprzednim artykule pt. „Glutaminian i jego receptory, czyli o tym, jak można uleczyć mózg” [13].
Zarówno fencyklidyna, jak i dizocylpina, bloku-ją aktywność receptora NMDA. Jednorazowe lub wielokrotne (chroniczne) podania tych substancji są więc stosowane do modelowana objawów schizofre-nii u zwierząt. Obie substancje zwiększają aktywność lokomotoryczną, zaburzają interakcje socjalne, wy-wołują deficyty pamięci oraz bramkowania senso-rycznego [6, 9]. Zarówno podania jednorazowe, jak i wielokrotne, powodują zaburzenia w wydzielaniu neuroprzekaźników (takich jak: glutaminian, dopa-mina, GABA oraz serotonina) oraz ich degradacji [1, 3]. Chroniczne podania fencyklidyny zmieniają nato-miast strukturę neuronów oraz prowadzą do zmniej-szenia liczby komórek nerwowych w hipokampie
i korze [3]. Co więcej, zmianom ulega również ekspre-sja receptorów dla dopaminy, serotoniny i GABA [3].
Modele genetyczne
Uważa się, że mutacje genetyczne mogą stanowić jedną z przyczyn powstawania schizofrenii. W bada-niach z udziałem bliźniąt potwierdzono te przypusz-czenia i wykazano, że dziedziczność (czyli stopień zależności cechy od czynników genetycznych) tej choroby może sięgać aż 80% [3]. Analizy genomu różnych populacji chorych na schizofrenię wskaza-ły mutacje i warianty genów, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka zachorowalności na tę chorobę [3]. Większość z nich związana jest z pod-stawowymi procesami zachodzącymi w mózgu, taki-mi jak plastyczność neuronalna (ztaki-miana właściwości neuronów pod wpływem różnego rodzaju bodźców) Tab. 2. Tabela podsumowująca główne zaburzenia behawioralne obserwowane w poszczególnych zwierzęcych modelach schizofrenii, opisanych w tym artykule.
Model Objawy wytwórcze Objawy negatywne Zaburzenia poznawcze
Modele neurorozwojowe
MAM-17 Wzrost ruchliwości interakcji socjalnych,Zaburzenia w teście Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego; zaburzenia w testach pamięci
Poly(l:c) Wzrost ruchliwości
Zaburzenia w teście interakcji socjalnych, wzrost bezruchu w teście wymuszonego pływania Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego; zaburzenia pamięci operacyjnej i przestrzennej LPS Wzrost ruchliwości Zaburzenia w teście interakcji socjalnych, wzrost bezruchu w teście wymuszonego pływania Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego, zaburzenia pamięci operacyjnej
i przestrzennej
Modele farmakologiczne
Podania
amfetaminy Wzrost aktywności lokomotorycznej Nie występują Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego Podania antagonistów NMDA Wzrost aktywności lokomotorycznej Zaburzenia interakcji socjalnych, wzrost bezruchu w teście wymuszonego pływania Zaburzenia rozpoznawania i lokalizacji nowego obiektu, zaburzenia pamięci przestrzennej;
zaburzenia bramkowania sensomotorycznego
Modele genetyczne
DISC1 Wzrost ruchliwości teście wymuszonego Wzrost bezruchu w pływania
Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego NRG1 Wzrost ruchliwości Zaburzenia socjalne Zaburzenia bramkowania sensomotorycznego Reelin Brak danych Brak jednoznacznych danych sensomotorycznego, zaburzenia Zaburzenia bramkowania
czy tworzenie synaps oraz z funkcjonowaniem szla-ków wydzielających glutaminian lub dopaminę [3]. Uważa się obecnie, że to nie jedynie czynniki ge-netyczne, a raczej ich współdziałanie z czynnikami środowiskowymi może prowadzić do wystąpienia schizofrenii [5].
model DISC1
Jednym z pierwszych i tym samym najczęściej ba-danym modelem genetycznym są myszy pozbawione fragmentów genu DISC1 (ang. Disrupted in
schizo-phrenia-1). To synaptyczne białko pojawia się już na
wczesnych etapach rozwoju i odgrywa znacząca rolę w migracji komórek, tworzeniu i plastyczności sy-naps, rozroście aksonu [3, 15]. Zostało stworzonych kilka modeli, w których różne fragmenty genu DISC1 zostały usunięte. Modele te w mniejszym lub więk-szym stopniu odzwierciedlają patologie obserwo-wane w przebiegu schizofrenii u ludzi, takie jak np. powiększenie komór mózgu, zmniejszona grubość kory mózgowej i objętości mózgu [3, 15]. Redukcja liczby komórek dotyczy głównie kory przedczoło-wej i hipokampa, czyli regionów zaangażowanych w funkcje poznawcze i pamięć [15]. Podobnie ob-jawy wytwórcze, deficytowe i/lub zaburzenie proce-sów bramkowania sensorycznego występują jedynie u części modeli [3, 15]. Tego typu rozbieżności w ob-rębie modeli DISC1 mogą być związane z różną ich konstrukcją, ale także mogą wskazywać na złożoność choroby oraz konieczność wystąpienia dodatkowego czynnika środowiskowego [5].
model NRG1
Neuregulina 1 (NRG1) jest czynnikiem wzrostu (tj. czynnikiem stymulującym komórki do podziału i różnicowania) o wielu funkcjach, zaangażowanym w rozwój układu nerwowego [15]. Bierze udział w formowaniu i plastyczności synaps, migracji neu-ronów, mielinizacji, powstawaniu komórek glejo-wych, a także jest zaangażowana w regulację ukła-dów neuroprzekaźnikowych [3, 15]. Również w tym przypadku powstało kilka modeli, w których to różne fragmenty genu kodującego neuregulinę 1 zostały usunięte. We wszystkich typach modeli NRG1 zaob-serwowano zwiększenie aktywności lokomotorycz-nej oraz zaburzenia w procesach bramkowania sen-sorycznego [3, 15]. Niestety jedynie u części modeli udało się wywołać zaburzenia socjalne i zaburzenia pamięci [3, 15]. Stosowanie modeli NRG1 wiąże się jednak z pewnymi kontrowersjami, gdyż prawie wszystkie z nich bazują na upośledzeniu funkcjono-wania tego białka, co jest niezgodne z obserwacjami klinicznymi [3].
model Reeliny
Reelina to białko, które jest zaangażowane w pro-cesy tworzenia połączeń synaptycznych i ich pla-styczności oraz w proces migracji komórek [3, 4]. Zaobserwowano, że w mózgach pacjentów ze schi-zofrenią znajduje się mniej reeliny, pomimo braku mutacji w genie kodującym to białko [3, 5]. Modelo-we myszy reeler są pozbawione jednej z Modelo-wersji genu kodującego reelinę. Niestety jedynie część zmian ob-serwowanych u pacjentów udało się zaobserwować w tym modelu, tj. zaburzenie procesów bramkowania sensorycznego oraz częściowe zaburzenia pamięci, a także zmniejszenie ekspresji enzymu tworzącego GABA [4]. Niemniej jednak model ten może przy-czynić się do lepszego zrozumienia powstawania schizofrenii jako połączenia wpływu czynników ge-netycznych i środowiskowych, gdyż w modelu podań poly(l:c) zaobserwowano również spadek ekspresji reeliny [5].
Schizofrenia jest złożoną chorobą psychiczną o ciągle niescharakteryzowanej etiologii, której moż-liwości leczenia są stosunkowo ograniczone. Modele neurorozwojowe przybliżają nas do rozszyfrowania procesów zachodzących w trakcie rozwoju, a prowa-dzących do manifestacji schizofrenii we wczesnej do-rosłości. Z kolei modele farmakologiczne ze względu na ich wartość predykcyjną są korzystniejsze w oce-nianiu działania nowych związków o potencjalnym profilu antypsychotycznym. Dzięki modelom gene-tycznym można określić wpływ mutacji obserwowa-nych u pacjentów ze schizofrenią na rozwój układu nerwowego oraz ich wpływ na zachowanie. Należy zaznaczyć, iż żaden z modeli zwierzęcych nie jest doskonały i w zależności od hipotez badawczych i stawianych celów eksperymentu naukowiec dobie-ra poszczególne modele. Często badania są przepro-wadzane przy użyciu kilku z nich, aby udowodnić stawianą tezę badawczą. Wszystkie modele opisane w tej pracy zostały zebrane w tabeli 2. Dzięki zasto-sowaniu zwierzęcych modeli schizofrenii możemy starać się lepiej zrozumieć jej etiologię i poszukiwać coraz to bezpieczniejszych i skuteczniejszych metod leczenia.
Bibliografia
1. Bubeníková-Valešová V., Horáček J., Vrajová M., Höschl C. (2008) Models of schizophrenia in humans and animals based on inhibition of NMDA receptors. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 32: 1014– 1023.
2. Harrison P. J. (2000) Postmortem studies in schizophrenia. Dialogues in clinical neuroscience, 2: 349–57. 3. Jones C. A., Watson D. J. G., Fone K. C. F. (2011) Animal models of schizophrenia. British Journal of
Pharmacology, 164: 1162–1194.
4. Lu L., Mamiya T., Koseki T., Mouri A., Nabeshima T. (2011) Genetic animal models of schizophrenia related with the hypothesis of abnormal neurodevelopment. Biological & pharmaceutical bulletin, 34: 1358–1363.
5. Mattei D., Schweibold R., Wolf S. A. (2015) Brain in flames - animal models of psychosis: utility and limitations. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 11: 1313–1329.
6. Miyamoto Y., Nitta A. (2014) Behavioral Phenotypes for Negative Symptoms in Animal Models of Schizo-phrenia. Journal of Pharmacological Sciences, 126: 310–320.
7. van Os J., Kapur S. (2009) Schizophrenia. The Lancet, 374: 635–645.
8. Owen M. J., Sawa A., Mortensen P. B. (2016) Schizophrenia. The Lancet, 388: 86–97.
9. Porsolt R. D., Moser P. C., Castagne V. (2010) Behavioral Indices in Antipsychotic Drug Discovery. Jour-nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 333: 632–638.
10. Quednow B. B., Frommann I., Berning J., Kühn K. U., Maier W., Wagner M. (2008) Impaired Sensorimo-tor Gating of the Acoustic Startle Response in the Prodrome of Schizophrenia. Biological Psychiatry, 64: 766-773.
11. Ratajczak P., Woźniak A., Nowakowska E. (2013) Animal models of schizophrenia: Developmental prepa-ration in rats. Acta Neurobiologiae Experimentalis, 73: 472–484.
12. Robertson G. S., Hori S.E., Powell K. J. (2006) Schizophrenia: an integrative approach to modelling a complex disorder. Journal of psychiatry & neuroscience: JPN, 31: 157–67.
13. Wierońska J. M., Cieślik P. (2017) Glutaminian i jego receptory, czyli o tym, jak wyleczyć mózg. Wszechświat, 118: 178-187.
14. Wierońska J. M., Zorn S. H., Doller D., Pilc A. (2016) Metabotropic glutamate receptors as targets for new antipsychotic drugs: Historical perspective and critical comparative assessment. Pharmacology and Therapeutics, 157: 10–27.
15. Wilson C., Terry A. V. (2010) Neurodevelopmental animal models of schizophrenia: role in novel drug discovery and development. Clinical schizophrenia & related psychoses, 4: 124–137.
Mgr Paulina Cieślik jest doktorantem w Instytucie Farmakologii PAN
