Racjonalna antybiotykoterapia w leczeniu szpitalnych zapaleń płuc wywołanych przez metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus

Michael S. Niederman

Racjonalna antybiotykoterapia w leczeniu

szpitalnych zapaleń płuc wywołanych przez

metycylinooporne szczepy

Staphylococcus aureus

Treatment options for nosocomial pneumonia due to MRSA

Department of Medicine, Winthrop University Hospital, Mineola, New York, USA Department of Medicine, SUNY at Stony Brook, USA

} Michael S. Niederman, 222 Station Plaza N., Suite 509, Mineola, NY 11501, USA, Tel.: +1 516 663 2381, Fax: +1 516 663 8796, e-mail: mniederman@winthrop.org

Streszczenie: Zapalenie płuc związane z mechaniczną wentylacją (ang. VAP – ventilatory associated pneumonia) oraz zapalenie płuc spowodowane kontaktem ze służbą zdrowia (ang. HCAP – health care associated pneumonia) należą do chorób o ciężkim przebie-gu oraz wysokiej śmiertelności. Coraz częściej czynnikiem etiolo-gicznym obu tych chorób są metycylinooporne szczepy S. aureus (ang. MRSA – methicillin resistant Staphylococcus aureus). Jedną z  przyczyn tego zjawiska jest nieprawidłowa antybiotykoterapia empiryczna. Leczenie szpitalnych zapaleń płuc stanowi dla kli-nicystów duże wyzwanie – z  jednej strony terapia początkowa powinna obejmować użycie antybiotyków o  szerokim spektrum działania, z  drugiej jednak – działanie takie prowadzić może do indukcji antybiotykooporności. Skutecznym rozwiązaniem zdaje się być zastosowanie terapii deeskalacyjnej, polegającej na użyciu w początkowej fazie leczenia antybiotyków o szerokim spektrum działania, a  po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych, zmiana terapii na aktywny wobec wyizolowanego drobnoustroju lek o węższym spektrum działania. Stwierdzono, że w przypadku VAP, linezolid jest skuteczny przeciwko bakteriom Gram-dodat-nim, w tym MRSA, i może stanowić alternatywną opcję terapeu-tyczną dla wankomycyny – szczególnie, gdy MRSA jest potwier-dzonym czynnikiem etiologicznym zakażenia.

Słowa kluczowe: antybiotykooporność | szpitalne zapalenia płuc | wytyczne | MRSA | terapia deeskalacyjna

Abstract: Nosocomial pneumonia, which includes hospital-acquired pneumonia, ventilator-associated pneumonia, and health care associated pneumonia, remains an important cause of morbidity and mortality. The continuing emergence of me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) as a  nosocomial pneumonia pathogen is particularly problematic not only becau-se of its prevalence, but also becaubecau-se antimicrobial resistance is increasingly associated with inappropriate empirical antibiotic therapy. As a result, intensivists are faced with the dual goals of providing initial accurate broad-spectrum antibiotic coverage to

Wstęp

Szpitalne zapalenie płuc (HAP) należy do jednych z naj-cięższych zakażeń szpitalnych i  obarczone jest wysokim ryzykiem powikłań, łącznie ze zgonem chorego. Dane pły-nące z National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) wskazują, że do HAP dochodzi u  31% pacjentów hospita-lizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej i chirurgicznej [1]. Z kolei na zapalenie płuc związane z me-chaniczną wentylacją (VAP) cierpi 10–20% pacjentów ho-spitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii i podda-nych mechanicznej wentylacji przez okres czasu dłuższy niż 48 godzin [2]. Zapalenie płuc dotyka także często pacjentów pozostających w  zakładach opieki długoterminowej  [3]. Wyniki badań mikrobiologicznych oraz rezultaty leczenia w  tej grupie chorych zbliżone są do analogicznych wyni-ków uzyskiwanych w przypadku pacjentów cierpiących na HAP oraz VAP. Pozwoliło to na wprowadzenie wspólnych wytycznych [4] dla tych trzech postaci zapaleń płuc – HAP, VAP oraz HCAP (zapalenia płuc spowodowanego kontak-tem ze służbą zdrowia), które od pozaszpitalnych zapaleń płuc (ang. CAP – community acquired pneumonia) różnią reduce mortality while minimizing the risk for the emergence of antimicrobial resistance. These competing goals can be achieved by using an approach that initially delivers liberal broad-spectrum coverage followed by de-escalation once culture results and serial clinical observations become available. In ventilator-associated pneumonia, linezolid has demonstrated favorable activity against Gram-positive bacteria, including MRSA, and is recommended in evidence-based guidelines as an alternative to vancomycin, parti-cularly when MRSA is documented as the etiology.

Key words: antibiotic resistance | nosocomial pneumonia | guide-lines | MRSA | de-escalation therapy

jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

!

pacjenta w  szpitalu (ang. LOS – length of stay), wyższym stopniem umieralności pacjentów oraz zwiększonym cię-żarem finansowym ponoszonym przez sektor służby zdro-wia [5].

Staphylococcus aureus jest częstym czynnikiem

etiolo-gicznym szpitalnych zapaleń płuc. Według danych NNIS, drobnoustrój ten izolowany jest u  17% pacjentów cierpią-cych na tę chorobę  [1]. Co niepokojące, 60% szczepów

S. aureus izolowanych od pacjentów hospitalizowanych na

oddziałach intensywnej terapii to szczepy oporne na mety-cylinę – MRSA (ang. methicillin-resistant Staphylococcus

aureus) [6].

Leczenie infekcji wywoływanych przez MRSA wiąże się z  dłuższym czasem pobytu pacjenta w  szpitalu oraz wyż-szymi kosztami finansowymi niż leczenie infekcji wywo-ływanych przez szczepy S.  aureus wrażliwe na metycylinę (ang. MSSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus). Natomiast wciąż brak jest jednoznacznych danych umożli-wiających określenie, czy infekcje wywoływane przez MRSA prowadzą do wyższej śmiertelności pacjentów niż infekcje, których czynnikiem etiologicznym są szczepy MSSA [7–12].

Z  pewnością jednak lekooporność drobnoustrojów jest zjawiskiem niebezpiecznym. W  ostatnich latach pojawia się coraz więcej danych wykazujących związek między le-koopornością a  nieprawidłowo prowadzoną antybiotyko-terapią empiryczną  [13]. Użycie antybiotyków o  szerokim spektrum działania, będące podstawą właściwego leczenia empirycznego, prowadzić może bowiem do selekcji szcze-pów wieloopornych (ang. multi-drug pathogens). Reżim sa-nitarny, procedury działania oparte na zasadach EBM (ang. Evidence Based Medicine – medycyna oparta na faktach) oraz monitorowanie miejscowych wzorów oporności po-zwalają na ograniczenie ryzyka wystąpienia i rozprzestrze-nienia się drobnoustrojów wieloopornych. Z pewnością ist-nieje pilna potrzeba opracowania odpowiednich procedur obejmujących leczenie takich infekcji, jak szpitalne zapale-nia płuc wywołane przez MRSA.

Wytyczne dotyczące leczenia szpitalnych

postaci zapaleń płuc

Drobnoustroje wielooporne są częstym czynnikiem etio-logicznym szpitalnych zapaleń płuc. Prawidłowe przepro-wadzenie terapii empirycznej w  przypadku infekcji takimi drobnoustrojami jest niezwykle trudne, nie tylko na skutek ich antybiotykooporności, ale i zjadliwości – obie te cechy prowadzą do licznych powikłań. W wytycznych opracowa-nych przez the American Thoracic Society oraz the Infectio-us Diseases Society of America znaleźć można zalecenia do-tyczące leczenia początkowego pacjentów z  podejrzeniem o HAP, VAP, a także HCAP [14].

wane kontaktem ze służbą zdrowia uznano postać choroby poprzedzoną:

– hospitalizacją w oddziale pomocy doraźnej lub zakła-dzie opieki przewlekłej przez dwa lub więcej dni w cią-gu 90 dni od zakażenia, gdzie w ciąw cią-gu ostatnich 30 dni od obecnego zakażenia podawano pacjentowi dożyl-nie antybiotyki, zastosowano chemioterapię, leczono ranę;

– hospitalizacją pacjenta z powodów innych niż powyż-sze;

– a  także spokrewnienie/kontakt pacjenta cierpiącego na zapalenie płuc z  osobą będącą nosicielem wielo-opornego drobnoustroju.

W najnowszych wytycznych the American Thoracic So-ciety stwierdzono, że leczenie początkowe zakażeń wywo-łanych przez drobnoustroje wielooporne powinno zostać wdrożone niezależnie od dnia hospitalizacji, w  którym doszło do manifestacji objawów szpitalnego zapalenia płuc – pod warunkiem występowania następujących czynni-ków ryzyka: antybiotykoterapii przeprowadzonej w  ciągu wcześniejszych 90 dni, przyjęcia/wypisania z zakładu opieki zdrowotnej (w  tym także ośrodka dializacyjnego); trwają-cego zapalenia płuc spowodowanego kontaktem ze służbą zdrowia (HCAP), hospitalizacji trwającej pięć lub więcej dni, wysoką antybiotykoopornością (szpitalną, jak i pozasz-pitalną) drobnoustrojów izolowanych lokalnie; leczeniem immunosupresyjnym lub chorobami związanymi z upośle-dzeniem odporności.

Z powodu względnego niedostatku danych dotyczących przebiegu HAP u pacjentów „nie-intubowanych” oraz u pa-cjentów cierpiących na HCAP, w  wytycznych opisane są głównie opcje terapeutyczne związane z  leczeniem VAP – jednak zalecenia te ekstrapolowane są także na pacjentów „nie-intubowanych”, jeśli znajdują się w podobnej grupie ry-zyka co pacjenci intubowani. Do najczęstszych czynników etiologicznych zaliczono wielooporne Pseudomonas

aeru-ginosa, Acinetobacter spp. oraz S.  aureus (ze szczególnym

uwzględnieniem MRSA).

W  wytycznych stwierdzono, że uzyskanie optymalnych wyników leczenia pacjentów cierpiących na HAP może zostać osiągnięte poprzez wdrożenie „odpowiedniej” te-rapii początkowej, którą określono jako trafne dostosowa-nie antybiotyku do wrażliwości drobnoustroju będącego czynnikiem etiologicznym zakażenia [14]. Wskazano także na konieczność zapewnienia odpowiedniego reżimu tera-peutycznego, polegającego na podaniu optymalnej dawki skutecznego antybiotyku, wykazującego odpowiednią pe-netrację do miejsca infekcji, a  także zastosowanie terapii skojarzonej (jeśli to wskazane). Użycie odpowiedniej daw-ki antybiotyku jest szczególnie ważne w leczeniu VAP, przy czym wielkość podawanej dawki powinna być zgodna z da-nymi kliniczz da-nymi.

W Tabeli 1 podane są wielkości dawek antybiotyków za-lecane w leczeniu ostrych przypadków VAP u pacjentów bez zaburzeń pracy nerek [14].

Śmiertelność związana z VAP

U pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensyw-nej opieki medyczintensyw-nej, VAP utrudnia proces leczenia i prze-kłada się na wydłużony czas hospitalizacji, wydłużony okres mechanicznej wentylacji oraz zwiększa koszty szpitalne [15– 17]. Co więcej, wystąpienie VAP zwiększa także ryzyko zgonu chorego. W prospektywnym badaniu kohortowym oceniają-cym związaną z VAP oraz HAP śmiertelność pacjentów ho-spitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej, badaniu poddano 177 pacjentów ze stwierdzeniem VAP oraz taką samą liczbę pacjentów nie cierpiących na tą postać zapa-lenia płuc. Grupy były homogeniczne pod względem wieku, płci, czasu hospitalizacji, diagnozy przy przyjęciu do szpitala oraz stopnia ostrości choroby [18]. W porównaniu z pacjen-tami z grupy kontrolnej, chorzy cierpiący na VAP pozostawali w szpitalu o 4 dni dłużej, a ryzyko ich zgonu było o 32% wyż-sze. Stwierdzono ponadto, że śmiertelność związana z  VAP wynosiła 60% dla pacjentów, u  których terapia empiryczna

prowadzoną antybiotykoterapią śmiertelność wynosiła 20%. Zaobserwowano także, że śmiertelność związana z VAP była wyższa u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach sywnej terapii medycznej niż u pacjentów z oddziałów inten-sywnej terapii chirurgicznej (względne ryzyko 65% a  27%). Na śmiertelność nie wpłynął natomiast czas (dzień pobytu w szpitalu), w którym doszło do wystąpienia VAP.

W pracy przebadano także ryzyko śmiertelności związa-nej z  zapaleniem płuc wywołanym przez MRSA. Infekcje, których czynnikiem etiologicznym jest S.  aureus stanowią olbrzymi ciężar dla sektora opieki zdrowotnej, dlatego tym bardziej niepokojąca jest narastająca częstość występowania wieloopornych szczepów gronkowca – jak już wspomnia-no, ponad 60% szczepów S.  aureus izolowanych z  oddzia-łów intensywnej opieki medycznej jest obecnie oporna na metycylinę [6, 19, 20]. U pacjentów krytycznie chorych, in-fekcje wywołane przez MRSA charakteryzują się znacznie cięższym przebiegiem od infekcji, za które odpowiedzial-ne są szczepy MSSA  [10–12]. We wzmiankowaodpowiedzial-nej grupie pacjentów, infekcje wywoływane przez MRSA, nawet przy odpowiedniej antybiotykoterapii, prowadzą do znacznego wydłużenia czasu pobytu w szpitalu.

W badaniu retrospektywnym, które objęło 75 pacjentów cierpiących na zapalenie płuc związane z mechaniczną wen-tylacją wywołane przez szczepy S.  aureus oporne na oksa-cylinę (ang. ORSA – oxacillin-resistant S.  aureus) oraz 75 pacjentów grupy kontrolnej (w tym 23 chorych na VAP wy-wołane przez wrażliwe na oksacylinę szczepy gronkowca), umieralność wynosiła odpowiednio 48% i 25% [21]. Pacjen-ci leczeni byli zarówno wankomycyną (n=69), jak i teikopla-niną (n=6). Mimo prawidłowej terapii początkowej, umie-ralność na skutek zakażenia szczepami ORSA była o  23% wyższa niż w przypadku zakażenia szczepami „non-ORSA”. Oczywiście, badania porównawcze tego typu powinny być prowadzone pomiędzy pacjentami cierpiącymi na VAP wy-wołanym przez MRSA (grupa badana) oraz MSSA (grupa kontrolna), ale nawet i te wyniki wskazują konieczność sto-sowania skuteczniejszych opcji terapeutycznych – pacjenci, u których zastosowano ciągły wlew wankomycyny (16 z 75) charakteryzowali się niższą śmiertelnością niż ci, u których nie zastosowano tej techniki. Optymalizacja użycia wanko-mycyny może być korzystna, choć często trudna do prze-prowadzenia w warunkach klinicznych.

Zasady skutecznej antybiotykoterapii

Do czynników związanych z indukcją antybiotykoopor-ności drobnoustrojów należą: stosowanie antybiotyków o  nieodpowiednim spektrum działania wobec czynnika etiologicznego infekcji; nadmierne stosowanie antybioty-ków o szerokim spektrum działania, długi czas

hospitaliza-Antybiotyk Dawkaa

Cefalosporyny skuteczne przeciwko Pseudomonas spp.:

Cefepim 1–2 g co 8–12 h

Ceftazydym 2 g co 8 h

Karbapenemy:

Imipenem 500 mg co 6 h lub 1 g co 8 h

Meropenem 1 g co 8 h

β-laktamy/ inhibitory β-laktamaz:

Piperacylina-tazobaktam 4,5 g co 6 h

Aminoglikozydy:

Gentamycyna 7 mg/kg/db

Tobramycyna 7 mg/kg/db

Amikacyna 20 mg/kg/dc

Chinoliny skuteczne przeciwko Pseudomonas spp.:

Lewofloksacyna 750 mg codziennie

Ciprofloksacyna 400 mg co 8 h

Leki skuteczne przeciwko gronkowcom:

Wankomycyna 15 mg/kg co 12 hd

Linezolid 600 mg co 12 h

talnego zapalenia płuc u pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka infekcją drobnoustrojami wieloopornymi lub z późnymi objawami choroby.

a – dla pacjentów bez zaburzeń w pracy nerek i wątroby; b – stężenie antybio-tyku powinno osiągnąć poziom <1 μg/ml; c – stężenie antybioantybio-tyku powinno osiągnąć poziom <4–5 μg/ml; d – stężenie antybiotyku powinno osiągnąć poziom 15–20 μg/ml.

cji pacjenta, mechaniczna wentylacja oraz procedury inwa-zyjne. Stwierdzono ponadto, że istnieje dodatnia korelacja między nieprawidłową antybiotykoterapią a  częstością in-fekcji szczególnie niebezpiecznymi drobnoustrojami wielo-opornymi (Ryc. 1) [22].

Niestety, ciężki stan pacjenta wymusza często „agresyw-ne” leczenie początkowe, które prowadzić może do indukcji antybiotykooporności drobnoustrojów, a w efekcie do nie-powodzenia terapeutycznego  [23]. Tak zwana „konserwa-tywna” strategia terapeutyczna zakłada, że krytycznie cho-rzy pacjenci należą do grupy wysokiego ryzyka zagrożenia infekcją wywołaną przez drobnoustroje wielooporne, a in-dukcja antybiotykooporności i utrata opcji terapeutycznych w leczeniu tej grupy pacjentów związana jest z nadużyciem antybiotyków. Natomiast według „liberalnej” strategii tera-peutycznej, w  leczeniu początkowym chorych krytycznie pacjentów należy stosować tzw. otwarty dostęp do antybio-tyków o szerokim spektrum działania. Podejście to zakłada, że niepowodzenie w szybkim leczeniu sepsy lub bakteryjne-go zapalenia płuc prowadzić może do zwiększenia ryzyka infekcji szczepami wieloopornymi i  w  efekcie – zwiększyć ryzyko zgonu pacjenta. Oczywiste jest, że obie strategie po-siadają poważne wady i utrudniają skuteczne wyleczenie pa-cjenta przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka wzbu-dzenia oporności drobnoustrojów na antybiotyki.

Istnieje także trzecia strategia, która opiera się na leczeniu początkowym krytycznie chorych pacjentów antybiotykami o szerokim spektrum działania, a następnie deeskalacyjnym ich użyciu (po uzyskaniu wyników badań klinicznych oraz mikrobiologicznych). W aspekcie szpitalnych zapaleń płuc – koncepcja ta zakłada leczenie początkowe za pomocą anty-biotyków o szerokim spektrum działania z wykorzystaniem

ści [23]. Następnie, leczenie początkowe jest modyfikowane po uzyskaniu danych mikrobiologicznych oraz dodatkowych danych klinicznych (po 2–3 dniach od rozpoczęcia leczenia). Jeśli wyniki posiewów mikrobiologicznych świadczą o  tym, że za infekcję nie są odpowiedzialne szczepy wielooporne, terapia może być zmieniona na lek o węższym spektrum, ak-tywny wobec wyizolowanego drobnoustroju (monoterapia).

W  przypadku VAP, niezależnymi czynnikami ryzyka prowadzącymi do infekcji szczepami antybiotykooporny-mi są: czas wentylacji mechanicznej dłuższy niż 7 dni oraz antybiotykoterapia (ze szczególnym uwzględnieniem an-tybiotyków o  szerokim spektrum działania) prowadzona przed zastosowaniem mechanicznej wentylacji  [24]. Po-chodzące z  Francji dane uzyskane na drodze analizy 135 przypadków, pozwoliły na zaobserwowanie istotnych różnic w dystrybucji bakterii wywołujących VAP, w zależności od czasu trwania mechanicznej wentylacji oraz w zależności od przeprowadzenia antybiotykoterapii w  15-dniowym okre-sie poprzedzającym intubację. Podczas gdy u pacjentów nie poddanych antybiotykoterapii zapalenie płuc wywoływały szczepy wrażliwe, to u pacjentów poddanych wcześniejszej antybiotykoterapii za zakażenie odpowiedzialne były głów-nie szczepy wielooporne, przede wszystkim P. aeruginosa,

A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia oraz MRSA.

Wrażliwość drobnoustrojów na następujące antybioty-ki (tikarcylina-kwas klawulanowy, ceftazydym, piperacy-lina-tazobaktam oraz imipenem) różniła się w  zależności od tego, do której z  grup podwyższonego ryzyka należał pacjent. Najmniej wrażliwe na użyte antybiotyki były drob-noustroje izolowane od pacjentów poddanych wcześniejszej antybiotykoterapii oraz pacjenci, u  których zastosowano przedłużony okres mechanicznej wentylacji. Stwierdzono ponadto, że jakkolwiek monoterapia z  użyciem każdego z wyżej wymienionych leków mogła być uważana za w pew-nym stopniu skuteczną, to jednak terapia skojarzona imipe-nemem, amikacyną i wankomycyną była skuteczna w 90%. Wykorzystanie wytycznych oraz lokalnych danych mikro-biologicznych zwiększa prawdopodobieństwo zastosowania prawidłowej terapii przeciwdrobnoustrojowej w  leczeniu VAP oraz skraca czas konieczny do wyleczenia pacjenta [25]. Skuteczna (oraz bezpieczna) okazała się także strategia „wcze-snego zatrzymania leczenia”, co wykazano w prospektywnym badaniu obejmującym duży oddział medyczny intensywnej terapii. W  badaniu tym  [26], 290 pacjentów z  klinicznym podejrzeniem VAP zostało w  randomizowany sposób przy-dzielonych do grupy „wczesnego zatrzymania antybiotykote-rapii” lub grupy, w której decyzję o wstrzymaniu podawania antybiotyków podejmowano według standardowych pro-cedur. W  oparciu o  wyniki posiewów mikrobiologicznych, pacjenci obu grup otrzymywali wankomycynę lub linezolid w przypadku infekcji bakteriami Gram-dodatnimi oraz cefe-pim i ciprofloksacynę lub gentamycynę w przypadku infekcji 0 5 10 15 20 25 30 35 Występowanie (%)

Drobnoustroje, których obecność skojarzona jest z wyższym ryzykiem nieprawidłowej antybiotykoterapii w leczeniu VAP

PA SA Acin Inne KP

Ryc.1. Ryzyko nieprawidłowego leczenia początkowego zwiększone jest w przypadku infekcji drobnoustrojami wieloopornymi.

PA – Pseudomonas aeruginosa; SA – Staphylococcus aureus; Acin – Acinetobacter spp.; Inne – Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Serratia

marcescens, Legionella spp.; KP – Klebsiella pneumoniae; VAP – zapalenie płuc

związane z mechaniczną wentylacją. Wykorzystano za zgodą Kollef MH et al. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138 [22].

początkową w  przypadku 93% pacjentów. W  grupie „wcze-snego zatrzymania” wskazaniem do zaprzestania terapii były dane świadczące o ustąpieniu infekcji. W grupie „wczesnego zatrzymania” wskazaniem do zaprzestania terapii były dane świadczące o nieinfekcyjnej etiologii choroby lub ustąpieniu infekcji (wyniki takie uzyskano dla 95% pacjentów tej grupy). U 89% takich pacjentów wstrzymano aplikację antybiotyków w czasie 48 godzin od otrzymania tych danych. W porówna-niu z drugą grupą pacjentów, czas trwania antybiotykoterapii grupy „wczesnego wstrzymania” był znacząco krótszy (8 a 6 dni, odpowiednio). Natomiast powtórna infekcja, poziom śmiertelności pacjentów oraz czas ich pobytu w szpitalu były zbliżone w obu grupach. Podobna była także częstość wystę-powania MRSA oraz P. aeruginosa jako czynników etiologicz-nych zakażeń. Tak więc w przypadku leczenia VAP, strategia „wczesnego wstrzymania leczenia” przekładała się na krótszy czas terapii oraz podobne wyniki leczenia i czas pobytu pa-cjenta w szpitalu.

Rycina 2 przedstawia zaproponowany przez the Ameri-can Thoracic Society algorytm stosowania początkowej an-tybiotykoterapii empirycznej w leczeniu szpitalnych zapaleń płuc [14]. Wybór antybiotyku powinien uwzględniać czynni-ki ryzyka związane ze specyficznymi drobnoustrojami wielo-opornymi oraz sposoby dawkowania, tak jak przedstawiono to w Tabeli 1. Należy zwrócić uwagę na konieczność modyfi-kacji algorytmu w oparciu o wiedzę dotyczącą częstości izola-cji drobnoustrojów w konkretnych oddziałach oraz miejsco-wych wzorach oporności. Ponieważ czynniki ryzyka związane z pojawieniem się drobnoustrojów wieloopornych są w wielu przypadkach podobne, algorytm ten powinien znaleźć zasto-sowanie u wielu pacjentów otrzymujących leczenie początko-we antybiotykami o szerokim spektrum działania.

Chinolony

W niedawno przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że użycie fluorochinolonów powinno być zarezerwowane do leczenia ponownego zapalenia płuc u  pacjentów pozosta-jących na oddziałach intensywnej opieki medycznej, a  nie w przypadku pierwszej takiej infekcji [27, 28]. We wzmian-kowanych badaniach, które objęły 239 pacjentów, stwier-dzono, że użycie fluorochinolonów w  przypadku pierw-szego epizodu zapalenia płuc oraz długi okres stosowania antybiotyków stanowią dwa niezależne czynniki zwiększa-jące prawdopodobieństwo pojawienia się drobnoustrojów wieloopornych na oddziale intensywnej opieki medycznej (iloraz szans OR obliczony w analizie wielozmiennej wyno-sił 3,3 oraz 1,1, odpowiednio). Wśród 239 pacjentów, u  77 wyizolowano szczepy wielooporne (z  czego u  40% stano-wiły MRSA, 24% Pseudomonas aeruginosa, a  19% bakterie Gram-ujemne produkujące β-laktamazy o  rozszerzonym

spektrum działania (ESBL)). W innym badaniu, mającym na celu określenie konsekwencji związanych z użyciem fluoro-chinolonów, 135 pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej opieki medycznej leczono za pomocą ofloksa-cyny lub ciprofloksaofloksa-cyny. Grupę kontrolną stanowiło 72 pa-cjentów, którzy nie byli leczeni fluorochinolonami. Pacjenci z grupy badawczej leczeni byli większą ilością antybiotyków, w tym β-laktamazami/inhibitorami β-laktamaz oraz amino-glikozydami. W porównaniu z pacjentami z grupy kontrol-nej, u pacjentów grupy badawczej doszło do większej liczby przypadków infekcji MRSA (12% a 26%, odpowiednio) oraz bakteriami wytwarzającymi enzymy ESBL (1% a 11%). Po-nadto, u pacjentów grupy badanej wyizolowano także zna-cząco wyższą ilość drobnoustrojów wieloopornych niż u pa-cjentów grupy kontrolnej (40% a 22%, odpowiednio).

Płynące z  powyższych badań dane sugerują, że rutyno-we użycie fluorochinolonów w przypadku pierwszej infekcji u pacjenta hospitalizowanego na oddziale intensywnej opieki prowadzić może do drugiej infekcji wywołanej przez drob-noustroje wielooporne. Natomiast skrócenie czasu trwania antybiotykoterapii oraz ograniczenie użycia fluorochino-lonów do leczenia nawrotu infekcji prowadzić powinno do zmniejszenia ryzyka pojawienia się drobnoustrojów wielo-opornych na oddziałach intensywnej opieki.

Leczenie zapalenia płuc związanego

z mechaniczną wentylacją z użyciem

antybiotyków o szerokim spektrum

działania

Powodem, dla którego w  przypadku szpitalnych zapa-leń płuc stosuje się początkowe leczenie skojarzone anty-biotykami o szerokim spektrum działania, jest zwiększenie

Tak Nie

Leczenie antybiotykami o wąskim spektrum działania

Leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania przeciwko drobnoustrojom wieloopornym Podejrzenie HAP, HCAP lub VAP

(niezależnie od stopnia zaawansowania choroby)

Późne objawy choroby lub czynniki ryzyka infekcji bakteriami wieloopornymi

Ryc. 2. Algorytm rozpoczęcia terapii empirycznej w leczeniu szpital-nego zapalenia płuc (HAP), zapalenia płuc związaszpital-nego z mechanicz-ną wentylacją (VAP) oraz zapalenia płuc spowodowanego kontaktem ze służbą zdrowia (HCAP).

Wykorzystano za zgodą American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:338–416 [14].

prawdopodobieństwa zastosowania przynajmniej jednego antybiotyku, który okaże się skuteczny w stosunku do wy-wołujących zakażenie drobnoustrojów wieloopornych [14]. Mimo że monoterapia powinna być stosowana zawsze, gdy to możliwe (w  celu uniknięcia ryzyka indukcji antybio-tykooporności), to jednak pacjenci cierpiący na VAP lub znajdujący się w  grupie ryzyka infekcji drobnoustrojami wieloopornymi powinni zostać poddani terapii skojarzonej, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby. U tych pa-cjentów ochrona przeciwko drobnoustrojom najczęściej od-powiedzialnym za szpitalne zapalenie płuc – P. aeruginosa,

Klebsiella pneumoniae produkująca ESBL, Acinetobacter spp.

– może zostać osiągnięta poprzez zastosowanie aminogliko-zydu lub flurochinolonu działającego przeciwko

Pseudomo-nas (z uwzględnieniem rozważań zawartych w poprzednim

dziale) w kombinacji z jednym z następujących antybioty-ków: cefalosporyna skuteczna przeciwko Pseudomonas, kar-bapenem skuteczny przeciwko Pseudomonas, lub β-laktam/ inhibitor β-laktamazy. W przypadku obecności czynników ryzyka specyficznych dla MRSA, powinno stosować się li-nezolid i wankomycynę. Po uzyskaniu wyników posiewów mikrobiologicznych, możliwe jest zastosowanie terapii de-eskalacyjnej, (co w  praktyce często oznacza monoterapię). Powyższe rozważania odnoszą się szczególnie do

P. aerugi-nosa – jakkolwiek bakteria ta charakteryzuje się zdolnością

do nagłego rozwoju oporności przeciwko wszystkim zna-nym klasom antybiotyków, to brak jest danych wykazują-cych możliwość zapobieżeniu temu problemowi na skutek zastosowania antybiotykoterapii skojarzonej.

Mechanizmy pierwotnej (naturalnej) oporności

Acine-tobacter spp. na wiele klas antybiotyków także ograniczają

możliwości terapeutyczne. Najskuteczniejszymi

antybioty-karbapenemy, a w wypadku oporności na tę klasę antybio-tyków – kolistyna. Natomiast w przypadku infekcji MRSA potwierdzonej wynikami posiewów mikrobiologicznych, lekiem z  wyboru powinien być linezolid (a  nie wankomy-cyna) [14].

Ograniczenia w stosowaniu wankomycyny

Użycie linezolidu, a  nie wankomycyny, zalecane jest w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek oraz tych, którzy otrzymują wankomycynę w połączeniu z antybioty-kami o  działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozyda-mi)  [29–32]. Nefrotoksyczność związana z  użyciem wan-komycyny występuje u  około 17% pacjentów, natomiast stosowanie wankomycyny w  połączeniu z  aminoglikozy-dami prowadzi do wystąpienia objawów nefrotoksycznych u 32% pacjentów [32]. Stosowanie linezolidu, a nie wanko-mycyny, zalecane jest także w przypadku zapalenia płuc typu VAP wywołanego przez bakterie Gram-dodatnie. Analiza dwóch prospektywnych badań randomizowanych wykazała, że leczenie początkowe linezolidem tego typu zakażeń pro-wadziło do znacznie korzystniejszych wyników niż terapia wankomycyną [33]. Wśród 544 pacjentów, u których podej-rzewano VAP wywołane przez bakterie G-dodatnie, stopień wyleczenia był znacząco wyższy, gdy do terapii empirycznej użyto linezolidu, a  nie wankomycyny. Wyniki badań mi-krobiologicznych wykazały, że 179 pacjentów cierpiało na VAP wywołane przez gronkowca złocistego, a u 70 chorych za infekcję odpowiedzialne były szczepy MRSA (Ryc. 3). W przypadku VAP wywołanego przez MRSA, użycie line-zolidu prowadziło do eradykacji bakteriologicznej na pozio-mie 60,5%, a wankomycyny tylko 22,9%. Co więcej, użycie linezolidu było niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia z  ilorazem szans OR 1,6 dla całej grupy pacjen-tów; 2,6 dla pacjentów cierpiących na VAP wywołane przez

S. aureus i 4,6 dla pacjentów cierpiących na VAP wywołane

przez MRSA. Mimo że koszty nabycia linezolidu są wyższe niż wankomycyny, analiza przeprowadzona z użyciem mo-delu decyzyjnego wykazała, iż użycie tego pierwszego an-tybiotyku jest bardziej opłacalne w leczeniu zapalenia płuc związanego z mechaniczną wentylacją niż użycie wankomy-cyny [35].

W  przypadku zapalenia płuc typu VAP, niezdolność do redukcji miana bakteryjnego z niższych dróg oddechowych w ciągu pierwszych dwóch dni od rozpoczęcia terapii wią-że się ze zwiększoną śmiertelnością pacjentów [36]. W eks-perymencie, które objęło 32 pacjentów, zbadano korelację między wysokością miana bakteryjnego (materiałem był płyn uzyskany z  płukania oskrzelowo-płucnego) a  śmier-telnością, do której doszło po 28 dniach od rozpoczęcia terapii. U 11/18 pacjentów, u których miano bakteryjne po 0 10 20 30 40 Sukces k liniczn y (%) Grupa chorych * 50 60

Ryc. 3. Stopień sukcesu klinicznego u pacjentów leczonych wankomy-cyną lub linezolidem z podejrzeniem VAP wywołanego przez bakterie Gram-dodatnie.

VAP – zapalenie płuc związane z mechaniczną wentylacją; SA –

Staphylo-coccus aureus; MRSA – gronkowiec złocisty oporny na metycylinę. *p=0,06;

†p=0,001. Wykorzystano za zgodą Kollef MH et al. Intensive Care Med 2004;30:388–394 [34].

2–5 dniach od rozpoczęcia terapii było wyższe niż 100 cfu/ ml, drobnoustrojem infekującym był MRSA [36]. Aż 14/18 (78%) pacjentów z tej grupy zmarło, podczas gdy w grupie pacjentów, u których doszło do redukcji miana bakteryjne-go, w ciągu 28 dni zmarło 36% pacjentów (5/14). W przy-padku poddanych początkowemu leczeniu wankomycyną pacjentów cierpiących na zapalenie płuc typu VAP wywoła-ne przez szczepy MRSA, śmiertelność po 28 dniach wynosi-ła 64% i bywynosi-ła wyższa u tych, u których miano bakteryjne nie zmniejszyło się (11 z 18 pacjentów) [36].

Inne badanie dotyczyło 60-osobowej grupy pacjentów ze szpitalnym zapalaniem płuc wywołanym przez S. 

au-reus  [37]. W  grupie tej czynnikiem etiologicznym

zakaże-nia 70% pacjentów były szczepy MRSA, a  83% pacjentów poddanych było mechanicznej wentylacji. Śmiertelność w tej grupie wyniosła 56%, a śmiertelność na skutek infekcji – 40%. Średni czas przed wprowadzeniem właściwej anty-biotykoterapii wynosił 24 godziny u pacjentów z infekcjami wywoływanymi przez MSSA i 44 godziny u pacjentów cier-piących na infekcje wywołane przez MRSA. W tej ostatniej grupie, w  przypadku 57% pacjentów zastosowano terapię empiryczną opierającą się na użyciu wankomycyny, a  po uzyskaniu wyników mikrobiologicznych, terapię z użyciem tego antybiotyku zastosowano w przypadku 95% pacjentów. Mimo to, śmiertelność w tej grupie była wyższa niż 50%, co wskazuje, że nawet zastosowanie wankomycyny w  odpo-wiednim czasie może nie być wystarczające do uzyskania odpowiedniego wyniku klinicznego.

Linezolid jako alternatywa dla

wankomycyny

Korzystne właściwości farmakokinetyczne linezolidu, umożliwiające antybiotykowi dobrą penetrację do śródpłuc-nych naczyń krwionośśródpłuc-nych, zostały przebadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i krytycznie chorych pacjentów cierpiących na zapalenie płuc związane z mechaniczną wen-tylacją [38–39]. W badaniu, któremu poddano 16 krytycz-nie chorych pacjentów z późnymi objawami VAP, podakrytycz-nie w warunkach stanu ustalonego linezolidu w dawce 600 mg dwa razy dziennie prowadziło do uzyskania podobnych stężeń antybiotyku zarówno w osoczu, jak i płynie surowi-czym nabłonka oddechowego [39]. Po godzinie od podania antybiotyku w  warunkach stanu ustalonego, jego stężenie zarówno w  płynie surowiczym nabłonka oddechowego, jak i osoczu przekroczyło wartość punktu granicznego dla gronkowców i utrzymywało się powyżej niego jeszcze przez 8 godzin.

Linezolid może być także używany przez pacjentów cha-rakteryzujących się nietolerancją na wankomycynę lub ta-kich, u których terapia tym antybiotykiem nie przynosi re-zultatów klinicznych. Wysoki stopień odpowiedzi klinicznej

na linezolid wykazany został w badaniu, w którym 183 pa-cjentów otrzymało ten antybiotyk w  celu leczenia infekcji wywołanych przez S.  aureus  [40]. 151 tych pacjentów wy-kazywało brak tolerancji na wankomycynę, a w 40 przypad-kach leczenie tym antybiotykiem nie przyniosło rezultatu. Użycie linezolidu przełożyło się na sukces kliniczny w 70% i bakteriologiczny u 68,4% pacjentów, u których użycie wan-komycyny nie przyniosło rezultatu oraz 87% i 78,8%, odpo-wiednio, w grupie pacjentów wykazujących brak tolerancji na wankomycynę.

Na Rycinie 4 przedstawiony został algorytm postępowa-nia w przypadku zapalepostępowa-nia płuc związanego z mechaniczną wentylacją, gdy o wywołanie infekcji podejrzewa się szczep

S.  aureus. Decyzja o  rozpoczęciu terapii empirycznej

skie-rowanej przeciwko MRSA powinna zapaść, gdy dojdzie do pojawienia się przynajmniej dwóch z  poniżej wymienio-nych czynników ryzyka: długość pobytu w szpitalu pacjenta przekroczy 5 dni, pacjent podlegał wcześniejszej antybio-tykoterapii, posiewy mikrobiologiczne wykazują obecność bakterii Gram-dodatnich w materiale z dolnych dróg odde-chowych. Jeśli pacjent cierpi dodatkowo na niewydolność nerek lub przechodzi leczenie z użyciem aminoglikozydów, Ryc. 4. Algorytm leczenia zapalenia płuc związanego z mechaniczną wentylacją (VAP) w obecności czynników ryzyka infekcji MRSA.

MRSA – Staphylococcus aureus oporny na metycylinę; MSSA – Staphylococcus

aureus wrażliwy na metycylinę; PCN – penicylina.

Tak Nie

Dwa główne czynniki ryzyka infekcją MRSA (≥5 dni hospitalizacji + wcześniejsza antybiotykoterapia)?

LUB jeden czynnik ryzyka + wymaz z świadczący o obecności

ziarniaków Gram-dodatnich

TAK

Antybiotykoterapia empiryczna przeciwko MRSA Zaburzenia funkcji nerek lub użycie aminoglikozydów

LUB wiek >65 lat

wankomycyna/

teikoplanina linezolid

Posiew

MSSA MRSA

oksacylina (przy braku alergii na penicylinę)

zaprzestanie terapii wankomycyną i zastosowanie linezolidu Posiew negatywny Przerwanie terapii Odpowiedź kliniczna Tak kontynuacja Nie

jeśli terapia wankomycyną – zmienić na linezolid jeśli terapia linezolidem – dodać rifampinę jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

!

uwagę zastosowanie terapii empirycznej z  użyciem linezo-lidu. Jeśli terapia początkowa polegała na użyciu wankomy-cyny, a wyniki posiewów wskazują na MRSA jako czynnik etiologiczny zakażenia, również wtedy należy zmienić tera-pię i stosować linezolid. Brak jest natomiast danych pozwa-lających na skuteczne działanie w  przypadku, gdy pacjent nie odpowiada na leczenie linezolidem, jakkolwiek wydaje się, że jedynym rozwiązaniem jest wtedy dodatkowo poda-nie rifampiny.

Niedawno przeprowadzony w  jednym ze szpitali audyt kliniczny dotyczący użycia linezolidu wykazał, że przez po-nad 3 lata 21% zużycia tego antybiotyku przypadło na lecze-nie szpitalnych zapaleń płuc oraz zapaleń płuc związanych z mechaniczną wentylacją [41]. Główne wskazania do lecze-nia linezolidem obejmowały niewydolność nerek u pacjen-tów (34%), słaby dostęp żylny (34%) lub brak tolerancji/brak odpowiedzi na leczenie glikopeptydami w monoterapii lub terapii skojarzonej (32%). W  badaniu wykazano, że nara-stająca liczba pacjentów otrzymywała linezolid do leczenia infekcji dolnych dróg oddechowych, głównie na oddziałach intensywnej opieki medycznej, w celu leczenia HAP i VAP. Główną przyczyną rosnącego użycia linezolidu były coraz częstsze porażki terapeutyczne związane z  użyciem gliko-peptydów oraz dysfunkcje nerek zmniejszające możliwość bezpiecznego użycia wankomycyny u  pacjentów z  wywo-łanym przez szczepy MRSA zapaleniem płuc związanym z mechaniczną wentylacją.

Wnioski

Infekcje wywoływane przez S. aureus dotykają często pa-cjentów krytycznie chorych, rośnie też liczba infekcji wywo-łanych przez szczepy MRSA, które stają się coraz większym ciężarem dla sektora zdrowia publicznego. Szpitalne zapa-lenie płuc to choroba obarczona wysokim ryzykiem zgonu chorego, podobnie jak zapalenie płuc typu VAP – chyba że pacjenci poddani zostaną właściwemu leczeniu początkowe-mu. W  przypadku infekcji drobnoustrojami wielooporny-mi, takimi jak MRSA, nawet właściwe leczenie początkowe nie zmniejsza całkowicie zagrożenia porażką terapeutyczną i śmiercią pacjenta [18]. Fakty te wskazują potrzebę wypra-cowania nowych, skutecznych opcji terapeutycznych. Jedną z  nich zdaje się być użycie linezolidu, antybiotyku skutecz-nego przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim i jedyskutecz-nego obecnie antybiotyku zaakceptowanego przez FDA (ang. Food and Drug Administration) do użycia przeciwko MRSA, któ-ry może być aplikowany zarówno dożylnie, jak i  doustnie.

the Infectious Disease Society of America, zaleca się stoso-wanie terapii linezolidem jako alternatywy dla wankomycyny, szczególnie w  przypadku pacjentów dotkniętych infekcjami wywoływanymi przez MRSA.

Warto także wspomnieć o doniesieniu opisującym ciężką postać pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczep MRSA – fakt ten sugeruje możliwość przyszłego rozszerzenia użycia linezolidu poza środowisko szpitalne i  stosowanie tego antybiotyku także w  szczególnych przy-padkach ciężkich pozaszpitalnych zapaleń płuc [42, 43].

Konflikt interesów: Autor konsultował się, a  także otrzymywał honoraria od firm: Pfizer, Merck, Schering Plough, Bayer, Nektar, Johnson & Johnson, Astra-Zeneca, Cerexa i Cubist. Otrzymał także grant badawczy od firm Nektar, Bayer i Johnson & Johnson.

Autor składa podziękowania K. Burns z Parexel za pomoc wydawniczą ufundo-waną przez Pfizer Inc.

Piśmiennictwo

1. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:510–515.

2. Safdar N, Dezfulian C, Collard HR, Saint S. Clinical and economic consequ-ences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review. Crit Care Med 2005;33:2184–2193.

3. Muder RR. Pneumonia in residents of long-term care facilities: epidemiolo-gy, etioloepidemiolo-gy, management, and prevention. Am J Med 1998;105:319–330. 4. Hiramatsu K, Niederman MS. Healthcare-associated pneumonia: a  new

therapeutic paradigm. Chest 2005;128:3784–3787.

5. Kollef MH, Shorr A, Tabak YP, Gupta V, Liu LZ, Johannes RS. Epidemiology and outcomes of healthcare-associated pneumonia: results from a large US database of culture-positive pneumonia. Chest 2005;128:3854–3862. 6. Fridkin SK, Hill HA, Volkova NV et al. Temporal changes in prevalence of

antimicrobial resistance in 23 US hospitals. Emerg Infect Dis 2002;8:697– 701.

7. Cosgrove SE, Qi Y, Kaye KS, Harbarth S, Karchmer AW, Carmeli Y. The im-pact of methicillin resistance in Staphylococcus aureus bacteremia on patient outcomes: mortality, length of stay, and hospital charges. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:166–174.

8. Abramson MA, Sexton DJ. Nosocomial methicillin-resistant and methicil-lin-susceptible Staphylococcus aureus primary bacteremia: at what costs? Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:408–411.

9. Engemann JJ, Carmeli Y, Cosgrove SE et al. Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with

Sta-phylococcus aureus surgical site infection. Clin Infect Dis 2003;36:592–598.

10. Shorr AF, Combes A, Kollef MH, Chastre J. Methicillin resistant

Staphylo-coccus aureus prolongs intensive care unit length of stay In

ventilator-associated pneumonia despite initially appropriate antibiotic therapy. Crit Care Med 2006;34:700–706.

11. Zahar JR, Clec’h C, Tafflet M et al.; Outcome Study Group. Is methicillin resistance associated with a  worse prognosis in Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia? Clin Infect Dis 2005;41:1224–1231. 12. Combes A, Luyt CE, Fagon JY et al.; PNEUMA Trial Group. Impact of

me-thicillin resistance on outcome of Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:786–792. 13. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial

treat-ment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462–474.

This article was published in Journal of Infection, vol. 59, Suppl. 1, 2009, pp. S25–S31; Niederman MS: „Treatment options for nosocomial pneumonia due to MRSA”. Copyright the British Infection Society, 2010. Published by Elsevier.

idelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416.

15. Rello J, Ollendorf DA, Oster G et al.; VAP Outcomes Scientific Advisory Gro-up. Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database. Chest 2002;122:2115–2121.

16. Warren DK, Shukla SJ, Olsen MA et al. Outcome and attributable cost of ventilator-associated pneumonia among intensive care unit patients in a suburban medical center. Crit Care Med 2003;31:1312–1317.

17. Hugonnet S, Eggimann P, Borst F, Maricot P, Chevrolet JC, Pittet D. Impact of ventilator-associated pneumonia on resource utilization and patient outcome. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25:1090–1096.

18. Heyland DK, Cook DJ, Griffith L, Keenan SP, Brun-Buisson C. The attribu-table morbidity and mortality of ventilator-associated pneumonia in the critically ill patient. The Canadian Critical Trials Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1249–1256.

19. Noskin GA, Rubin RJ, Schentag JJ et al. The burden of Staphylococcus

aureus infections on hospitals in the United States: an analysis of the

2000 and 2001 Nationwide Inpatient Sample database. Arch Intern Med 2005;165:1756–1761.

20. Carbon C. Costs of treating infections caused by methicillin-resistant sta-phylococci and vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemo-ther 1999;44:31–36.

21. Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med 2005;33:1983–1987.

22. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important de-terminant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138.

23. Hoffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest 2002;122:2183–2196.

24. Trouillet J-L, Chastre J, Vuagnat A et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531–539.

25. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, Kollef MH. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneu-monia. Crit Care Med 2001;29:1109–1115.

26. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A  randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791–1799.

27. Niederman MS. Reexamining quinolone use in the intensive care unit: use them right or lose the fight against resistant bacteria. Crit Care Med 2005;33:443–444.

28. Nseir S, Di Pompeo C, Soubrier S et al. First-generation fluoroquinolone use and subsequent emergence of multiple drug-resistant bacteria in the intensive care unit. Crit Care Med 2005;33:283–289.

29. Sokol PP. Mechanism of vancomycin transport in the kidney: studies in rabbit renal brush border and basolateral membrane vesicles. J Pharmacol Exp Ther 1991;259:1283–1287.

de therapy separately and in combination. J Antimicrob Chemother 1993;32:325–334.

31. Vance-Bryan K, Rotschafer JC, Gilliland SS, Rodvold KA, Fitzgerald CM, Guay DR. A  comparative assessment of vancomycin-associated nephro-toxicity in the young versus the elderly hospitalized patient. J Antimicrob Chemother 1994;33:811–821.

32. Elting LS, Rubenstein EB, Kurtin D et al. Mississippi mud in the 1990s: ri-sks and outcomes of vancomycin-associated toxicity in general oncology practice. Cancer 1998;83:2597–2607.

33. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Line-zolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789–1797.

34. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Wunderink RG. Clini-cal cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004;30:388–394.

35. Shorr AF, Susla GM, Kollef MH. Linezolid for treatment of ventilator-associated pneumonia: a  cost-effective alternative to vancomycin. Crit Care Med 2004;32:137–143.

36. Baughman RP. Ventilator-associated pneumonia patients who do not re-duce bacteria from the lungs have a worse prognosis. J Intensive Care Med 2003;18:269–274.

37. DeRyke CA, Lodise TP Jr, Rybak MJ, McKinnon PS. Epidemiology, treat-ment and outcomes of nosocomial bacteremic Staphylococcus aureus pneumonia. Chest 2005;128:1414–1422.

38. Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacoki-netics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475–1480. 39. Boselli E, Breilh D, Rimmele T et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary

concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ven-tilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2005;33:1529–1533. 40. Moise PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. The efficacy and safety

of linezolid as treatment for Staphylococcus aureus in compassionate use patients who are intolerant of, or who have failed to respond to, vancomy-cin. J Antimicrob Chemother 2002;50:1017–1026.

41. Ziglam HM, Elliott I, Wilson V, Hill K, Nathwani D. Clinical audit of linezolid use in a  large teaching hospital. J Antimicrob Chemother 2005;56:423– 426.

42. Francis JS, Doherty MC, Lopatin U et al. Severe community-onset pneu-monia in healthy adults caused by methicillin-resistant Staphylococcus

aureus carrying the Panton-Valentine leukocidin genes. Clin Infect Dis

2005;40:100–107.

43. Micek ST, Dunne M, Kollef MH. Pleuropulmonary complications of Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired methicillin-resistant

Staphylococcus aureus: importance of treatment with antimicrobials