Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy

(1)

27 Garcia V. P. i wsp.: Ototoksyczne dzia³anie leków: aktualne informacje

Ototoksyczne dzia³anie leków: aktualny stan wiedzy *

Drug-induced otoxicity: current status *

V. P

ALOMAR

G

ARCIA

, F. A

BDULGHANI

M

ARTINEZ

, E. B

ODET

A

GUSTI

, L. A

NDREU

M

ENCIA

, V. P

ALOMAR

A

SENJO Depertment of Oto-Rhino-Laryngology, Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida, Lleida, Spain

Dokonano przegl¹du literatury dotycz¹cej ototoksycznoœci leków za okres ostatnich 10 lat w oparciu o bazê danych MEDLINE, stosuj¹c termin „ototoksycznoœæ kliniczna”. W okresie od stycznia 1990 do wrzeœnia 2000 opublikowanych zosta³o 414 artyku³ów na ten temat. Aby podsumowaæ informacje zawarte w analizowanych pracach, postawiono 9 pytañ, na któ-re odpowiedzi przygotowane zosta³y w oparciu o pogl¹dy najszerzej pktó-re- pre-zentowane w literaturze. Pytania te brzmia³y: Jakie s¹ najczêœciej stosowane leki ototoksyczne? Jakie jest miejsce dzia³ania tych leków? Jakie jest znacze-nie stosowanej dawki i czêstotliwoœci podawania leków? Czy ototoksycz-noœæ zale¿y od wieku chorego? Czy wszyscy ludzie s¹ jednakowo podatni na toksyczne dzia³anie tych leków? Czy istniej¹ substancje chroni¹ce przed toksycznym dzia³aniem leków na s³uch? Czy upoœledzenie s³uchu mo¿e byæ monitorowane? Czy uszkodzenie s³uchu powinno byæ we wszystkich przy-padkach przypisywane ototoksycznemu dzia³aniu leków? Czy ototoksycz-noœæ u zwierz¹t jest taka sama, jak u ludzi?

Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30 S³owa kluczowe:

S³owa kluczowe: S³owa kluczowe: S³owa kluczowe:

S³owa kluczowe: ototoksycznoœæ kliniczna, leki ototoksyczne

We carried out a review of the literature published over the last 10 years on drug-induced ototoxicity by means of a Medline search using the terms “clinical ototoxicity” for the period January 1990 to September 2000 and found 414 published articles. In order to summarize the content of these articles, we asked ourselves a series of nine questions and answered them based on the most widely-held views and those we considered of greatest interest in the articles reviewed. The questions asked were: what are the most commonly used ototoxic drugs? what is the site of action of ototoxic drugs? what is the importance of the dose and dosing interval? does age influence ototoxicity? are all humans equally prone to the ototoxic effects of drugs? are there substances that are protective against ototoxicity? can hearing loss be monitored? should hearing loss be attributed to ototoxic drugs in all cases? and is ototoxicity in animals the same as in humans? Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30

Key words: Key words: Key words: Key words:

Key words: clinical ototoxicity, ototoxic drugs

Ototoksycznoœæ leków jest przedmiotem zaintere-sowania zarówno otolaryngologów, jak i lekarzy innych specjalnoœci, jako ¿e wiele schorzeñ leczonych jest pre-paratami o mo¿liwym dzia³aniu toksycznym na narz¹d s³uchu. Celem pracy by³ przegl¹d literatury dotycz¹cej zagadnieñ ototoksycznoœci leków ze szczególnym uwzglêdnieniem tych aspektów, które wzbudzaj¹ naj-wiêksze zainteresowanie.

Metoda

Dokonano bibliograficznego przegl¹du bazy danych MEDLINE w okresie od stycznia 1990 do wrzeœnia 2000, stosuj¹c s³owa kluczowe „ototoksycznoœæ klinicz-na”. Znaleziono 414 artyku³ów na ten temat. Obejmo-wa³y one 7 badañ kliniczno-kontrolnych, 8

meta-ana-liz, 80 prób randomizowanych oraz 100 prac pogl¹do-wych. Reszta artyku³ów nie nale¿a³a do ¿adnej z wy-mienionych kategorii.

Dyskusja

Aby u³atwiæ opracowanie tak rozleg³ego materia³u, po-stanowiono podsumowaæ informacje w nim zawarte w opar-ciu o seriê pytañ. Na ka¿de z nich dostarczono krótkiej ogólnej odpowiedzi zawieraj¹cej najpowszechniej spotyka-ne pogl¹dy; opinie te zosta³y uznaspotyka-ne za najbardziej w³aœci-we. Listê pytañ i odpowiedzi przedstawiono poni¿ej: 1. Jakie s¹ najczêœciej stosowane leki ototoksyczne?

Wiele substancji mo¿e wykazywaæ dzia³anie ototok-syczne. W badaniach prowadzonych przez Seligmann Pr

PrPr

PrPrzedruk z: Acta Oto-Larzedruk z: Acta Oto-Larzedruk z: Acta Oto-Larzedruk z: Acta Oto-Larzedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572 Reprinted from: Acta Oto-Lar

Reprinted from: Acta Oto-LarReprinted from: Acta Oto-Lar

Reprinted from: Acta Oto-LarReprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572yngologica 2001; 121: 569-572 Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30

* Opublikowano w Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572 i przedrukowano za pozwoleniem i dziêki uprzejmoœci Taylor & Francis * Reprinted from Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572 with kind permission of Taylor & Francis

(2)

28 Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30

[1] opisano a¿ 130 takich substancji. Najczêœciej wy-mieniane w literaturze by³y: salicylany, chinina, amino-glikozydy (streptomycyna, dihydrostreptomycyna, ka-namycyna, neomycyna, gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netilmycyna, sisomycyna), leki przeciwno-wotworowe, takie jak cis-platyna, pêtlowe diuretyki, ta-kie jak furosemid i kwas etakrynowy.

2. Jakie jest miejsce oddzia³ywania leków ototok-sycznych?

Substancje ototoksyczne dzia³aj¹ w szczególnoœci na jedn¹ z czêœci ucha wewnêtrznego. Dzia³anie danego leku nie jest jednak ograniczone wy³¹cznie do tej czêœci, ra-czej uwa¿a siê, ¿e jest to jego pierwotne miejsce dzia³a-nia. G³ówne miejsca ototoksycznego oddzia³ywania obej-muj¹: œlimak, przedsionek oraz pr¹¿ek naczyniowy. Uszka-dzaj¹co na œlimak dzia³aj¹ najczêœciej [2]: dihydrostrep-tomycyna, kanamycyna, neomycyna, amikacyna, cis-pla-tyna, netilmycyna i salicylany. Streptomycyna, gentamy-cyna i sisomygentamy-cyna uszkadzaj¹ najczêœciej przedsionek, zaœ pêtlowe diuretyki [3] i cis-platyna [4] dzia³aj¹ na pr¹¿ek naczyniowy.

Wszyscy autorzy podkreœlaj¹, ¿e ³¹czne dzia³anie kil-ku leków ototoksycznych nasila ich toksyczny wp³yw na narz¹d s³uchu, niezale¿nie od ich kombinacji [5]. 3. Jakie jest znaczenie stosowanej dawki i czêstotli-woœci podawania leków?

Przy podawaniu leków o dzia³aniu uk³adowym, o tym, czy stê¿enie leku we krwi osi¹gnie poziom mniej lub bar-dziej toksyczny decyduje ich dawka. Na przyk³ad sali-cylany podawane w dawkach, przy których osi¹gaj¹ stê-¿enia w surowicy krwi rzêdu 20-50 mg/dl, mog¹ powo-dowaæ ubytek s³uchu przekraczaj¹cy 30 dB. Poni¿ej tego zakresu uszkodzenia s³uchu nie wystêpuj¹. Stwierdzono przy tym liniow¹ zale¿noœæ miêdzy dawk¹ a wielkoœci¹ ubytku s³uchu [6]. Przed³u¿one podawanie 200-300 mg chininy powoduje uszkodzenia s³uchu u 20% pacjentów. Wielu autorów obserwowa³o, ¿e jednorazowe podanie aminoglikozydów jest bardziej skuteczne w leczeniu ni¿ dawki powtarzane. Niektórzy uwa¿aj¹ równie¿, ¿e po-woduje to zmniejszenie ototoksycznoœci leku [7], choæ przewa¿a opinia, ¿e ototoksycznoœæ pozostaje niezmie-niona, niezale¿nie czy jest to pojedyncza czy wielokrotna dawka leku. Jednak¿e wykazano, ¿e jednorazowe podanie leku powoduje mniejszy efekt nefrotoksyczny [8]. 4. Czy ototoksycznoœæ zale¿y od wieku chorego?

Wydaje siê, ¿e nie ma istotnych ró¿nic w toksycz-noœci aminoglikozydów w zale¿toksycz-noœci od wieku pacjen-tów, z wyj¹tkiem wczeœniaków, których ucho wewnêtrz-ne jest szczególnie wra¿liwe na uszkodzenia. Jednak¿e w przypadku cis-platyny wykazano istotnie wiêksz¹ wra¿liwoœæ na dzia³anie ototoksyczne u dzieci [9].

5. Czy wszyscy ludzie s¹ jednakowo wra¿liwi na ototoksyczne dzia³anie leków?

We wszystkich opublikowanych w tym zakresie pra-cach opisywano, ¿e osoby, u których wystêpuje mutacja A1555G w genie mitochondrialnym 12S rRNA wyka-zuj¹ wiêksz¹ podatnoœæ na dzia³anie ototoksyczne gen-tamycyny [10].

6. Czy s¹ substancje chroni¹ce s³uch przed toksycz-nym dzia³aniem leków?

Wiele badañ naukowych mia³o na celu poznanie mechanizmów ochronnych ucha wewnêtrznego w sto-sunku do podawanych pozajelitowo leków ototoksycz-nych. By³y to przewa¿nie badania doœwiadczalne na zwierzêtach, jakkolwiek przeprowadzano równie¿ bada-nia pacjentów poddawanych terapii tymi lekami. Dzia-³anie ochronne przypisywano licznym substancjom.

Protekcyjne dzia³anie w stosunku do gentamycyny wykazano dla nastêpuj¹cych czynników:

- zwi¹zki chelatuj¹ce ¿elazo: obiecuj¹ce wyniki przy-nios³y badania na œwinkach morskich [11],

- antyoksydanty: podobnie jak zwi¹zki chelatuj¹ce ¿ela-zo, testowane by³y na œwinkach morskich, wykazuj¹c dzia³anie redukuj¹ce ototoksycznoœæ [12],

- glutation: uwa¿a siê, ¿e ototoksycznoœæ zale¿y od czynników dietetycznych wp³ywaj¹cych na poziom glutationu, co zosta³o potwierdzone w badaniach na œwinkach morskich [13],

-Pyrola rotundifolia i Astragalus membranaceus Bge: s¹ to chiñskie zio³a, które podawane œwinkom mor-skim pozajelitowo chroni³y œlimak przed toksycznym dzia³aniem aminoglikozydów [14],

- salicylany: paradoksalnie wydaje siê, ¿e mog¹ one sku-tecznie chroniæ ucho, gdy¿ modyfikuj¹ poziom gen-tamycyny w osoczu, choæ nie zmieniaj¹ skutecznoœci jej dzia³ania [15],

- Neurotropowy czynnik pochodz¹cy z linii komórek glejowych (Glial Cell line-derived Neurotrophic Fac-tor – GDNF): wykazano, ¿e chroni on komórki rzê-sate ucha wewnêtrznego u zwierz¹t; GDNF zosta³ zaproponowany jako czynnik mog¹cy chroniæ narz¹d s³uchu u cz³owieka [16]

Protekcyjne dzia³anie w stosunku do cis-platyny wy-kazano dla nastêpuj¹cych czynników:

- Probenecid: badania wykaza³y jego skutecznoœæ w ochronie nerek, lecz brak w³aœciwoœci protekcyj-nych w stosunku do narz¹du s³uchu [17];

- WR2721: w badaniu doœwiadczalnym, w którym po-dawano ten zwi¹zek pacjentom otrzymuj¹cym cis-platynê, uzyskano bardzo interesuj¹cy wynik – na-stêpowa³o dalsze pogorszenie s³uchu w zakresie wy-sokich czêstotliwoœci, mimo i¿ w standardowym za-kresie czêstotliwoœci s³uch nie ulega³ zmianie [18]; - Dietyloditiokarbaminian (DDTC): zwi¹zek badano

(3)

29 Garcia V. P. i wsp.: Ototoksyczne dzia³anie leków: aktualne informacje

pod k¹tem ochronnego dzia³ania przed toksyczno-œci¹ cis-platyny, jednak nie uzyskano pozytywnych wyników [19];

- suplementacja wapniem: w Szpitalu Klinicznym w Barcelonie podawano eksperymentalnie preparaty wapnia pacjentom otrzymuj¹cym cis-platynê. Do-¿ylne podawanie glukonianu wapnia nie zmniejsza³o ototoksycznego dzia³ania cis-platyny [20];

- ekstrakt z mi³orzêbu japoñskiego [Ginko biloba]: w badaniach doœwiadczalnych na szczurach wykaza-no, ¿e substancja ta efektywnie chroni³a ucho we-wnêtrzne przed uszkodzeniami spowodowanymi cis-platyn¹, a jednoczeœnie nie zmniejsza³a dzia³ania che-moterapeutycznego tego zwi¹zku [21].

7. Czy uszkodzenia s³uchu mog¹ byæ monitorowane? Badanie audiometrii tonalnej w standardowym za-kresie czêstotliwoœci jest najprostszym testem stosowa-nym w celu monitorowania stanu s³uchu, jednak¿e nie jest to badanie wystarczaj¹co czu³e, tak wiêc dzia³anie ototoksyczne mo¿e byæ wykryte dopiero wtedy, gdy uszkodzenie s³uchu osi¹gnie ju¿ pewien stopieñ. W mo-nitorowaniu uszkodzeñ s³uchu podczas leczenia lekami ototoksycznymi mo¿e byæ stosowane badanie odruchu strzemi¹czkowego, które, mimo nie najwiêkszej czu³o-œci, jest badaniem obiektywnym [22]. Po porównaniu badañ progu odruchu strzemi¹czkowego oraz audiome-trii wysokich czêstotliwoœci [22] ostatnie z badañ uzna-no za znacznie bardziej czu³e, jako ¿e uszkodzenia s³u-chu zwykle rozpoczynaj¹ siê w zakresie bardzo wyso-kich czêstotliwoœci. U ma³ych dzieci w monitorowaniu ototoksycznoœci aminoglikozydów z powodzeniem mo¿e byæ stosowane badanie emisji otoakustycznej wywo³anej trzaskiem (TEOAE). W innych pracach wykazano, ¿e równie¿ zastosowanie badania emisji produktów znie-kszta³ceñ nieliniowych (DPOAE) pozwala na monito-rowanie uszkodzeñ s³uchu podczas leczenia zarówno cis-platyn¹, jak i gentamycyn¹. W pracy dotycz¹cej DPO-AE opublikowanej w 1997 r. porównano poziomy bodŸ-ców koniecznych dla otrzymania odpowiedzi DPOAE u osób leczonych aminoglikozydami z poziomami tych bodŸców u osób zdrowych. Stwierdzono koniecznoœæ sto-sowania znacznie wy¿szych poziomów intensywnoœci bodŸca u pacjentów otrzymuj¹cych gentamycynê [23]. 8. Czy uszkodzenie s³uchu powinno byæ przypisy-wane dzia³aniu ototoksycznemu leków we wszyst-kich przypadkach?

W niektórych chorobach, w których zlecane s¹ leki ototoksyczne, odbiorcze uszkodzenie s³uchu jest zawsze przypisywane zastosowanemu leczeniu. Jednak¿e stwier-dzono, ¿e uszkodzenia s³uchu mog¹ pojawiæ siê w tych schorzeniach niezale¿nie od podawanych leków. W reu-matoidalnym zapaleniu stawów 35% pacjentów wyka-zuje œlimakowy ubytek s³uchu niewielkiego stopnia przy

prawid³owym, choæ o wyd³u¿onym czasie utajnienia, od-ruchu strzemi¹czkowym, mimo i¿ nie mia³o wczeœniej kontaktu z lekami ototoksycznymi [24]. Niektóre prace wskazuj¹ równie¿, ¿e osoby, u których powtarza³y siê epizody ostrego zapalenia ucha b¹dŸ choruj¹ce na prze-wlek³e zapalenie ucha œrodkowego, czêsto wykazuj¹ od-biorcze uszkodzenia s³uchu, mimo i¿ nie by³y leczone lekami ototoksycznymi [25].

9. Czy ototoksycznoœæ u zwierz¹t jest taka sama jak u ludzi?

Liczba prac opisuj¹cych badania ototoksycznoœci le-ków na zwierzêtach znacznie przewy¿sza liczbê prac pro-wadzonych u ludzi. Badania prowadzono na psach, ko-tach, szynszylach oraz, najczêœciej, na œwinkach mor-skich, stosuj¹c wiele ró¿nych substancji toksycznych. W czêœci doœwiadczeñ wykonywano pomiary audiome-tryczne, choæ w wiêkszoœci oceniano jedynie zmiany hi-stopatologiczne w uchu wewnêtrznym zachodz¹ce pod wp³ywem substancji ototoksycznych. Wszyscy autorzy omawianych prac przyznaj¹ jednak, ¿e ich wyniki, cho-cia¿ interesuj¹ce, nie mog¹ byæ ekstrapolowane na ludzi.

Wnioski

Na podstawie przegl¹du literatury otrzymano na-stêpuj¹ce odpowiedzi na 9 zadanych pytañ:

1. Liczba leków wykazuj¹cych mniejszego lub wiêk-szego stopnia w³aœciwoœci ototoksyczne jest bardzo du¿a.

2. Nie wszystkie substancje ototoksyczne maj¹ to samo miejsce dzia³ania uszkadzaj¹cego w obrêbie ucha wewnêtrznego.

3. Istotna jest dawka leku oraz czêstotliwoœæ jego po-dawania, poniewa¿ warunkuj¹ one, czy lek osi¹gnie poziom toksyczny w surowicy.

4. Wczeœniaki oraz ma³e dzieci s¹ bardziej wra¿liwe na ototoksyczne dzia³anie leków.

5. Nie wszyscy ludzie s¹ równie wra¿liwi na ototok-syczne dzia³anie leków.

6. Istniej¹ substancje, które chroni¹ ucho przed tok-sycznym dzia³aniem leków, lecz ich w³aœciwoœci zo-sta³y zbadane jedynie w doœwiadczeniach wykony-wanych na zwierzêtach.

7. Audiometria wysokich czêstotliwoœci i emisje oto-akustyczne (TEOAE i DPOAE) s¹ bardzo czu³y-mi badaniaczu³y-mi we wczesnym wykrywaniu ototok-sycznoœci leków.

8. Odbiorcze uszkodzenie s³uchu mo¿e wystêpowaæ w przebiegu niektórych chorób; w tych przypad-kach os³abienie s³uchu nie mo¿e byæ wi¹zane jedy-nie z przyjmowajedy-niem leków stosowanych w terapii tych chorób.

9. Wyniki badañ doœwiadczalnych wykonywanych na zwierzêtach nie powinny byæ nigdy ekstrapolowane na ludzi.

(4)

30 Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30

1. Seligmann H, Podoshin L, Ben David J, Fradis Goldser M. Drug-induced tinnitus and other hearing disorders. Drug Saf 1996; 14: 198-212.

2. Tsuji K i wsp. Temporal bone studies of the human peripheral vestibular system. Aminoglycoside ototoxicity. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2000; 181: 20-5.

3. Rybak LP. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin N Am 1993; 26: 829-44.

4. Vantrappen G i wsp. The ototoxicity of cisplatin: a clinical study. Acta Otorhinolaryngol Belg 1990; 44: 415-21.

5. Gendeh BS i wsp. Vancomycin administration in continuous ambulatory peritoneal dialysis: the risk of ototoxicity. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: 551-8.

6. Brien JA. Ototoxicity associated with salicylates. A brief review. Drug Saf 1993; 9: 143-8.

7. Rodman DP i wsp. Extended dosage intervals for amino-glycosides. Am J Hosp Farm 1994; 51: 2016-21.

8. Barklay ML i wsp. Once daily aminoglycoside therapy. Is it less toxic than multiple daily doses and how should it be monitored? Clin Pharmacokinet 1999; 36: 89-98.

9. Weatherly RA i wsp. Cis-platinum ototoxicity in children. Laryngoscope 1991; 101: 917-24.

10. Morales Angulo C i wsp. Non-syndromic familial hearing impairment transmitted by mitochondrial inheritance. Acta Otorrinolaringol Esp 1999; 50: 93-9.

11. Song BB i wsp. Protection from gentamicin ototoxicity by iron chelators in guinea pig in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1997; 228: 369- 77.

12. Schacht J. Antioxidant therapy attenuates aminoglycoside-induced hearing loss. Ann NY Acad Sci 1999; 884: 125-30. 13. Lautermann J i wsp. Glutathione protection against gentamicin

ototoxicity depends on nutritional status. Hear Res 1995; 86: 15-24.

Piœmiennictwo

14. Xuan W, Dong M. Effects of compound injection of Pyrola rotundifolia L and Astragalus membranaceus Bge on experimental guinea pigs gentamicin ototoxicity. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995; 104: 374-80.

15. Sha SH, Schacht J. Salicylate attenuates gentamicin-induced ototoxicity. Lab Invest 1999; 79: 807-13.

16. Suzuki M i wsp. Effect of transgenic GDNF expression on gentamicin-induced cochlear and vestibular toxicity. Gene Ther 2000; 7: 1046-54.

17. Jacobs C i wsp. The use of probenecid as a chemoprotector against cisplatin nephrotoxicity. Cancer 1991; 67: 1518-24. 18. Rubin JS i wsp. Audiological findings in a phase I protocol

investigating the effect of WR 2721, high-dose cisplatin and radiation therapy in patients with locally advanced cervical carcinoma. J Laryngol Otol 1995; 109: 744- 7.

19. Gandara DR i wsp. Randomized placebo-controlled multicenter evaluation of diethyldithiocarbamate for chemoprotection against cisplatin-induced toxicities. J Clin Oncol 1995; 13: 490-6. 20. Grau JJ i wsp. Calcium supplementation and ototoxicity in patients

receiving cisplatin. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 233-5. 21. Fukaya H, Kanno H. Experimental studies of the protective effect

of ginkgo biloba extract (GBE) on cisplatin-induced toxicity in rats. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1999; 102: 907-17. 22. Park KR. The utility of acoustic reflex thresholds and other

conventional audiologic tests for monitoring cisplatin ototoxicity in the pediatric population. Ear Hear 1996; 17: 107-15. 23. Mulheran M, Degg C. Comparison of distortion product OAE

generation between a patient group requiring frequent gentamicin therapy and control subjects. Br J Audiol 1997; 31: 5-9. 24. Kastanioudakis I i wsp. Inner ear involvement in rheumatoid

arthritis: a prospective clinical study. J Laryngol Otol 1995; 109: 713-8.

25. MacAndie CM, O’Reilly BF. Sensorineural hearing loss in chronic otitis media. Clin Otolaryngol 1999; 24: 220-2.