Nowotowry puca i rdpiersia.

(1)

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

RAK PŁUCA

I NOWOTWORY

ŚRÓDPIERSIA

(2)

RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA

 Polska / rocznie

 Zachorowalność ~ 20 000 M ~ 16 000/ K ~ 4 000

 Wskaźnik przeżyć 5-letnich < 10%

 Umieralność / zachorowalność w Polsce 1965-2004

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1960 1970 1980 1990 2000 2010 mężczyźni/zgony kobiety/zgony mężczyźni/zachor ow ania kobiety/zachorow ania

w szystkie grupy w ieku

(3)

RAK PŁUCA: ETIOLOGIA

-Palenie tytoniu - 90% wszystkich zachorowań

-Azbest -Chrom -Arsen -Krzemionka -Radon -Węglowodory aromatyczne -Promieniowanie jonizujące -Czynniki genetyczne

(4)

RAK PŁUCA

Zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wielu krajach związane jest z ograniczeniem palenia tytoniu

(5)

RAK PŁUCA: TYPY

HISTOLOGICZNE

DRP NDRP

20%

80%



Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80%

 Rak płaskonabłonkowy 30%

 Rak gruczołowy 35%

 Rak wielkokomórkowy 10%

 Inne rzadkie typy histologiczne 5%

(6)

RAK PŁUCA:

TYPY HISTOLOGICZNE (1)

1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy,

jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny 2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy

 mieszany

3. Rak gruczołowy:  zrazikowy

 brodawkowy

 oskrzelikowo-pęcherzykowy  lity, z produkcją śluzu

 mieszany + warianty: (wysokozróżnicowany płodowy , śluzowy, torbielowaty śluzowy, z komórek sygnetowatych, z komórek jasnych

(7)

4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty:  neuroendokrynny  bazaloidny  typu lymphoepithelioma  z komórek jasnych  rabdoidny

5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy) 6. Rakowiak (typowy i atypowy)

7. Raki gruczołów oskrzelowych

(śluzowo-naskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne) 8. Inne typy

RAK PŁUCA:

(8)

RAK PŁUCA: STOPIEŃ

ZAAWANSOWANIA

40% 20% 20% 20% 75% 25% IV I/II III A III B LD ED

NDRP

–I/II - 20% –III - 40% –IV - 40%

DRP

–LD - 25% –ED - 75%

(9)

RAK PŁUCA:

EPIDEMIOLOGIA

>65 r. ż. <65 r. ż. >70 r. ż. <70 r. ż.

NDRP

50% 50% 30-40% 60-70%

(10)

RAK PŁUCA: WYNIKI

LECZENIA

 Późne rozpoznanie  Pierwotne zaawansowanie  III ~ 40%  IV ~ 40%

 Zły stan sprawności

 Choroby współistniejące  Wiek

 >65 r. ż. ~ 50%

 >70 r. ż. ~ 30-40%

 Ograniczona dostępność RTH

(11)

NDRP: WYNIKI LECZENIA

0 10 20 30 40 50 60 70 80 I II III R III NR IV 60 – 75% 25 – 50% 15 – 30% 5 – 15%

TNM

(12)

DRP: WYNIKI LECZENIA

0 5 10 15 20 25 30 35 40 LD ED 15 -25% 0 -5%

(13)

RAK PŁUCA: POPRAWA

WYNIKÓW LECZENIA

 Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania

 Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia na podstawie oceny stopnia zaawansowania,

wydolności, chorób współistniejących

 Wykorzystanie badań obrazowych i procedur diagnostycznych

 TK/MRI/PET/USG

 Mediastinoskopia/wideotorakoskopia

 Właściwa kwalifikacja do leczenia chirurgicznego  Postępowanie skojarzone

(14)

ROZPOZNANIE: OBJAWY



Objawy miejscowe

 Kaszel  Duszność  Krwioplucie  Ból w klatce piersiowej  Nawrotowe lub przedłużające się zapalenie płuc  Chrypka  Zaburzenia połykania  Ból barku



Objawy ogólne

 Bóle stawów  Osłabienie ogólne  Ubytek masy ciała

 Podwyższenie ciepłoty ciała  Zaburzenie czucia powierzchownego  Objawy zakrzepowego zapalenia żył

 Inne objawy zespołów paraneonowotworowych

(15)

ROZPOZNANIE

 Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzeli

 Powiększenie węzłów chłonnych  Objawy płynu w jamie opłucnowej

 Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego

 Objawy zespołu żyły głównej górnej  Powiększenie wątroby

 Objawy paraneonowotworowe

 Objawy ze strony OUN i obwodowego układu nerwowego

(16)

DIAGNOSTYKA

RADIOLOGICZNA



Konwencjonalna

radiografia

 Obecność cienia krągłego

 Zmiana zarysu wnęki  Zaburzenia powietrzności o charakterze zarówno rozedmy, jak i niedodmy  Zmiany naciekowe

(17)

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY

Raki położone centralnie

Rtg klp w

dwóch projekcjach Niedodma,

zmiany zapalne Poszerzony zarys wnęki/śródpiersia

TK z kontrastem Obecność guza-pobranie materiału histologicznego Wynik + Leczenie Wynik (+) Leczenie Bronchoskopia z biopsją

(18)

Pojedynczy guzek w Rtg klp. TK klp. Guzek>10mm lub wzmocnienie kontrastowe Biopsja guzka Guzek do 10 mm Bez wzrostu Wzrost guzka Kontrola za 4-6 m-cy Biopsja Wzrost guzka Kontrola: 12 m-cy Bez wzrostu Biopsja

Obserwacja _{Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.}

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY

(19)

BADANIA DIAGNOSTYCZNE

 Badanie cytologiczne plwociny

 Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych  Biopsja przez ścianę oskrzeli

 Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja opłucnej

 Biopsja zmienionych węzłów chłonnych  Mediastinoskopia

 Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją  Torakoskopia

 Biopsja ogniska przerzutowego

(20)

NDRP: STADIUM OPERACYJNE

 Standardowe leczenie  Zabieg chirurgiczny u chorych bez przeciwwskazań  Radykalna RTH u chorych z przeciwwskazaniami do zabiegu chirurgicznego  Uzupełniająca CTH oparta o DDP u wybranych chorych w stopniu II – IIIA  Korzyści z CTH uzupełniającej u chorych w stopniu I

?

(21)

NDRP: MIEJSCE CHIRURGII

NDRP Resekcja Mediastinoskopia Mediastinotomia EBUS/EUS TK cN2 (+) cN2 (-) pN (-) pN1, 2 CTH pooperacyjna Obserwacja pN2 (-) pN2 (+) pN3 (+) CTH pCR RTH + CTH niepCR

EBUS - przezskórna ultrasonografia EUS - przezprzełykowa ultrasonografia

(22)

ZASADY LECZENIA

CHIRURGICZNEGO

 Usunięcie guza wraz z regionalnym układem chłonnym

 Zalecana resekcja blokowa

 Marginesy odcięcia oceniane każdorazowo przez patomorfologa

(23)

RODZAJE

ZABIEGÓW

Pneumonektomie

Lobektomie

Resekcje klinowe segmentektomia Resekcje miejscowe Po wikł an ia i u mi er al n o ść w o kr esie o ko ło o p er acy jn ym Metoda zalecana

(24)

UMIEJSCOWIENIE

NAWROTÓW

TNM Nawrót Wznowa Przerzut IA IB II IIIA 10% 10% 12% 15% 15% 30% 40% 60%

Znaczna częstość rozsiewu po leczeniu chirurgicznym i wyniki randomizowanych badań

(25)

KORZYŚCI Z UZUPEŁNIAJĄCEJ

CTH

Badanie No Korzyść w 5-letnim OS p Korzyści Schemat

IALT 1867 4% < 0.03 III (N₂) DDP+Vinca/VP

16 NCIC JBR. 10 482 15% 0.011 IIA i IIB (N₁) DDP+VRB ANITA 840 8% 0.0131 II i IIIA DDP+VRB Metaanaliza LACE 4879 5.3% <0.005 II i IIIA Z DDP (VRB)

(26)

CTH POOPERACYJNA:

METAANALIZA LACE

0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 > 6 61.0 48.8 57.1 43.5 3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6% 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 > 6 61.0 48.8 57.1 43.5 3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6% Bezwzględna różnica 3 lata 5 lat

Czas od randomizacji (lata)

Prz eż yc ie ( % ) Przeżycie całkowite CTH (+) CTH (-)

(27)

NDRP: POOPERACYJNA RTH

* PORT META-ANALYSIS. Lancet 1998; 352: 257-263

HR HR TNM I II III N 0 1 2

PORT lepiej PORT gorzej PORT lepiej PORT gorzej

Przeżycie wobec TNM / N Prawdopodobieństwo

przeżycia Przeżycie całkowite wg Kaplana-Meiera

Pr ze ży ci e Zdarzeń Ogółem PORT /+/ 707 1056 PORT /-/ 661 1072 PORT /-/ PORT /+/ Miesiąc Chorzy z ryzykiem PORT /+/ PORT /-/ 10561072 743802 493541 340396 242295 160224 HR=1.21 p= 0.001

Metaanaliza PORT

(28)

 W I i II stopniu RTH po doszczętnych resekcjach prowadzi do pogorszenia przeżycia

 Rola RTH uzupełniającej w III stopniu - niepewna  RTH uzupełniająca jest rutynowo stosowana w

przypadku resekcji mikroskopowo

niedoszczętnych chociaż brak dowodów z badań randomizowanych wskazujących na korzyści z takiego leczenia

(29)

NDRP: RTH RADYKALNA

 Metoda z wyboru u chorych nie kwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego

 Wyleczalność miejscowa: 50%

 OS po 5 latach w stopniu I i II: 20%  Standardowa dawka: 66 - 70 Gy

 Wybór techniki, dawki i frakcjonowania:

indywidualny (po ocenie wydolności ogólnej i oddechowej)

(30)

RAK PŁUCA W STOPNIU III

 Standardowe leczenie

 Skojarzona CTH/RTH +/-zabieg chirurgiczny

Możliwe sekwencje leczenia

 CTH → RTH  CTH/RTH  CTH → CTH/RTH  CTH/RTH → CTH  Optymalna sekwencja leczenia

?

Odległe mikroprzerzuty Zmiany miejscowe Chemioterapia RTH i chirurgia

(31)

Heterogenna grupa chorych, stąd, różne opcje leczenia

„minimalne” N2 „masywne lub

mnogie” N2 IIIB

0

(32)

 CTH/RTH: zaleca się CTH w schemacie

dwulekowym z DDP, bardziej skuteczne leczenie skojarzone

 Kandydatami do leczenia skojarzonego są chorzy w dobrym PS, bez ubytku masy ciała, wydolni

oddechowo, z nowotworem o ograniczonym zasięgu

 Przy dużej masie guza: indukcyjna CTH

 Brak dowodów na skuteczność CTH konsolidującej

(33)

ZAAWANSOWANY NDRP



Standardowe leczenie

 Programy dwulekowe oparte o pochodzne platyny

 CTH bez pochodnych platyny w wybranych przypadkach  Leczenie ukierunkowane molekularnie



Rzeczywisty

zakres korzyści

?

(34)

Ramsey, S. D. i wsp. J Clin Oncol; 22:4971-4978 2004

NDRP: OS U CHORYCH

W III I IV STOPNIU

0 2 4 6 8 10 12 1970 1980 1990 Leczenie objawowe 2-4 m-ce CTH z DDP 6-8 m-cy CTH z DDP + leki III generacji 8-10 m-cy M ed ia n a p rzeżyc ia (m -ce) * NSCLC CG. BMJ 1995 / Hotta i wsp. JTO 2007

(35)

CTH OPARTA O POCHODNE

PLATYNY

Cisplatyna

Karboplatyna

Etopozyd Winorelbina Gemcytabina Docetaksel/ paklitaksel Pemetreksed

+

(36)

Badanie ECOG 1594

Schiller i wsp. NEJM 2002

CTH OPARTA O POCHODNE

PLATYNY

(37)

CTH W LECZENIU PALIATYWNYM

• CTH wielolekowa z DDP / 2-3 cykle

• CTH jednolekowa (PS 2 / choroby towarzyszące / wiek > 70 lat)

• Cel leczenia: kontrola objawów / poprawa jakości życia • Odpowiedź: 20-40%

• Przeżycie 1 rok: 20-40%, 2 lata: 5-10% • Mediana przeżycia: 8-10 miesięcy

(38)

LECZENIE CHORYCH

STARSZYCH

 Większa toksyczność CTH / RTH  Mniejsze rezerwy czynnościowe  Więcej chorób towarzyszących  Częściej upośledzony PS

 Krótsza oczekiwana długość życia

Wskazana rozwaga w wyborze leczenia i staranna ocena wskaźnika ryzyko/korzyść

(39)

Cisplatyna/ Karboplatyna Etopozyd Winorelbina Gemcytabina Docetaksel Pemetreksed

+

CTH OPARTA BEZ POCHODNYCH

PLATYNY

(40)

BADANIE MILES

VRB+GCB (n=232) 6 cykli GCB (n=233) 6 cykli VRB (n=233) 6 cykli n=698 NDRP IIIb-IV PS-0-2 VRB 30 mg/m² d 1,8 GCB 1200 mg/m² d 1,8 VRB 25mg/m²+GCB 1000mg/m² d 1,8 mediana wieku: 74 PS-1&2 - 70% ch. dodatkowe ∼ 2 Wykonalność leczenia: -Mediana N° cykli: 3 vs 3 vs 3 -Mediana czasu leczenia:

VRB: 11 tyg. (41% 6 cykli) GCB: 10,3 tyg. (39% 6 cykli) GCB+VRB: 10 tyg (38% 6 cykli)

-Leczenie zakończone przed 6 cyklem (PD/zgon): 42% vs 46% vs 39% z powodu toksyczności: 7% vs 7% vs 11%

(41)

OS

_PFS

Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)

(42)

Perrone, F. i wsp. J Clin Oncol; 22: 5018-5020, 2004

WYNIKI LECZENIA CHORYCH

Z PS 2

PS-2, n=130/698 (18,6%)

-Więcej zajętych narządów -więcej chorób dodatkowych

Wykonalność CTH

-Mniejsza liczba cykli

Toksyczność -porównywalna Wyniki u chorych PS 0 to 1 vs PS 2 -RR: 21-25% vs 11-15% -TTP: 19-20 vs 9-13 tyg. -OS: 33-44 vs 15-25 tyg. Różnice pomiędzy grupami

NS !

OS, PS: 0/1

(43)

CTH U CHORYCH STARSZYCH

 CTH z pochodną platyny

 Większa skuteczność  Większa toksyczność  Większe ryzyko zgonu

CTH z pochodną platyny należy rozważać w wybranych grupach DDP w zmodyfikowanym schemacie lub w niższych dawkach

 CTH bez pochodnej platyny

 Mniejsza toksyczność  Wygoda podawania  CTH monolekowa vs

wielolekowa

-porównywalna skuteczność

Standard u chorych w wieku podeszłym

(44)

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE



Czego możemy oczekiwać ?



Lepszego profilu toksyczności



Przynajmniej porównywalnej skuteczności

(45)



Leki antyangiogenne

 Bewacyzumab

Przeciwciało monoklonalne anty VEGF

Materiały informacyjne Roche

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE

(46)

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m)

Sandler 2006 bew+ PXL+CBDCA vs PXL+CBDCA 878 I 35% vs 15% 6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3 Manegold 2007 (abstr.) bew (7,5 mg) +DDP+GCB vs bew (15 mg) +DDP+GCB vs DDP+GCB 1043 _I _{34% vs} 30% vs 20% 6,7 vs 6,5 vs 6,1m 13, 6 vs13,4 vs 13,1 m

Dwa badania randomizowane III fazy, podobne schematy leczenia i dobór chorych, różny zakres korzyści

(47)

Bew + PC vs PC OS - 12,3 m vs 10,3 m HR - 0.79; P = 0.003 Bew + PC vs PC PFS - 6,2 m vs 4,5 m HR - 0.66; P < 0.001

Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550

O S ( % ) PF S ( % ) miesiące miesiące Kryteria wykluczające: 1. Przerzuty do OUN 2. Rak płaskonabłonkowy 3. Krwioplucie 4. Naciekanie naczyń 5. Stosowanie antykoagulantów 6. Koagulopatie

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

(48)

• Optymalny schemat chemioterapii z bewacyzumabem

• Optymalna dawka bewacyzumabu

• Celowość i czas trwania podtrzymującego leczenia bewacyzumabem

• Molekularne czynniki predykcyjne • Bezpieczeństwo leczenia

• Predykcyjne czynniki dla toksyczności

• Możliwość kojarzenia z innymi lekami celowanymi • Możliwość kojarzenia z radioterapią

• Możliwość wykorzystania w pooperacyjnym leczeniu

(49)

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE



Leki anty-EGFR

 Erlotynib  Gefitynib  Cetuksymab

Krejsa . Nat Rev Drug Disc. 2006

Angiogeneza

(50)

TKI EGFR W NDRP:

BADANIA RANDOMIZOWANE

Badanie Inhibitor _{TK EGFR} Schemat _(znamienne) przeżycia LECZENIE I LINII TALENT TRIBUNE INTACT 1 INTACT 2 Erlotynib Erlotynib Gefitynib Gefitynib CTH + E vs CTH CTH + E vs CTH CTH + G vs CTH CTH + G vs CTH Nie Nie Nie Nie LECZENIE II / III LINII

BR. 21 ISEL INTEREST Herbst Heymach Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Vandetanib E vs /-/ G vs /-/ G vs DXL E + BEV vs CTH + BEV vs CTH V + DXL vs DXL Tak Nie Nie Nie Nie

(51)

1 _{HR i wartość p z uwzględnieniem czynników stratyfikacji przy randomizacji i statusu HER1/EGFR} Pr aw do po do bie ńs tw o

Czas przeżycia (miesiące) Erlotinib Placebo HR1_{= 0,73 p < 0,001} Erlotynib (n=488) Placebo (n=243) Mediana czasu przeżycia

(miesiące) 6,7 4,7 Przeżycia 1-roczne (%) 31 21 1,00 0,75 0,50 0,25 0 0 5 10 15 20 25 30

Erlotynib vs /-/ w leczeniu II linii Badanie BR. 21

Czas przeżycia całkowitego

* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

(52)

Badanie BR. 21

KORZYŚCI KLINICZNE

HR = 0,77

bez uwzględnienia czynników stratyfikacji p = 0,020 z uwzględnieniem czynników stratyfikacji p = 0,040

Erlotynib: mediana = 12,1 tyg. (n = 363)

Placebo: mediana = 8,1 tyg. (n = 182)

ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP

(53)

WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE

DLA TKI EGFR



Kliniczne

 Palenie tytoniu  Płeć żeńska (?)  Typ gruczołowy (?)  Rasa żółta



Molekularne

 Ekspresja EGFR (IHC)  Amplifikacja / polisomia

EGFR

 Mutacje EGFR

(54)

DROBNOKOMÓRKOWY RAK

PŁUCA (DRP)

 20-25% wszystkich nowotworów płuca  Cechy neuroendokrynne  Szybki wzrost  Wczesny rozsiew

 Szybka selekcja klonów chemioopornych

 Złe wyniki leczenia

 Chemiowrażliwość i

(55)

DRP: EPIDEMIOLOGIA

Mężczyźni Kobiety Ogółem

Govindan, R. i wsp. J Clin Oncol; 24: 4539-4544, 2006

DRP % wszystkich RP Mężczyźni Kobiety DRP % wobec płci

Zmniejszenie częstości

występowania DRP

Wzrost zachorowalności

u kobiet

(56)

DRP: WYNIKI LECZENIA

Leczenie CR% MS(tyg) 2OS (%)

Bez leczenia 0 10 0 Chirurgia 20 20 1 RTH (LD) 35 25 2 CTH -jednolekowa 2 20 0 -wielolekowa 50 45 5 CTH/RTH (LD) 50 45 10

(57)

DRP

 LD – stadium choroby ograniczonej

 Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej oraz w  Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i  Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i

 Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej)  Wysięk opłucnowy po stronie guza

 ED - stadium choroby rozległej

(58)

DRP: OCENA

ZAAWANSOWANIA

 Ocena guza

 TK, MR, rtg, endoskopia, cytologia płynu osierdziowego i opłucnowego

 Ocena regionalnych węzłów chłonnych

 TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia, torakoskopia, EUS, BAC

 Ocena narządów stanowiących potencjalną lokalizację przerzutów

 USG, TK jamy brzusznej; scyntygrafia, TK

mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego

(59)

LECZENIE DRP

 Chemioterapia wielolekowa: 4-6 cykli

 Monoterapia – chorzy w wieku podeszłym, upośledzony PS

 Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD)

(60)

DRP: CTH

DDP /+/ vs DDP /-/

Metaanaliza 19 badań (4054 chorych) 1814 DDP /+/ vs 2240 DDP /-/

1513 LD vs 2531 ED

(61)

DRP: LECZENIE SKOJARZONE

 Częstość nawrotów miejscowych w LD po CTH > 50%  CTH + RTH daje lepsze wyniki leczenia niż CTH, u

chorych w stadium LD

 CTH (3 y OS): 8.9%

 CTH+RTH (3 y OS): 14.3%

(62)

RTH w leczeniu stadium choroby ograniczonej

RTH klatki piersiowej

Bezwzględna różnica 5% ( 3lata) PCI /+/

RTH+CTH CTH * Pignon i wsp. NEJM 1992

RTH elektywna OUN

* Auperin i wsp. NEJM 1999 PCI /-/

Bezwzględna różnica 5,4% ( 3lata)

PCI /+/

(63)

 Schemat CTH  Schemat RTH:  naprzemiennie  jednoczasowo  sekwencyjnie  Dawki i frakcjonowanie RTH

 Rola elektywnego napromieniania mózgu (PCI) w leczeniu skojarzonym

(64)

DRP: SCHEMAT CTH

 Najczęściej stosowanym schematem: PE (cisplatyna + etopozyd)

 Zalecany także w leczeniu skojarzonym

 Alternatywnym schematem CTH: CAV

(cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna)  Wyniki badań randomizowanych wskazują na

przewagę PE vs CAV w DRP LD

 Nie wykazano przewagi schematów trójlekowych wobec PE

(65)

DRP: CTH / RTH



CTH + RTH > CTH

Perry i wsp. JCO 1999  MOS 15 m vs 11 m  2 OS 28% vs 12%



CTH + HF-RTH > CTH + RTH

Turrisi i wsp. N Engl J Med. 2000

 2 OS 47% vs 41%  5 OS 26% vs 16%



CTH + wczesna RTH > CTH + późna RTH

Johnson i wsp. JCO 1998

(66)

DRP - PCI

 Zmniejsza częstość nawrotów w OUN o > 50%  Wskazania: LD i ED (jeśli odpowiedź na CTH)  Korzyści w czasie przeżycia po 3 latach: 5,4%  Neurotoksyczność < 10%

 Ryzyko powikłań zwiększa występowanie zespołów paraneoplazmatycznych oraz encefalopatii, palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

 Dawka: 25 Gy / 10 fr. lub 30 Gy / 15 fr.

 Należy rozpocząć po zakończeniu CTH, aby zmniejszyć ryzyko powikłań

(67)

DRP - PCI

BADANIE EORTC 08993-22993

* Slotman i wsp. N Engl J Med 2007; 357: 664-672

Częstość objawowych przerzutów do mózgu Całkowite przeżycie Kontrola Kontrola RTH RTH O S (% ) P rz er zut y do m óz gu (% ) Miesiące Miesiące Zdarzenia Kontrola RTH Zdarzenia Kontrola RTH

(68)

GUZY ŚRÓDPIERSIA

Pierwotne Wtórne Płuca Przełyku Żołądka

(69)

Rozmieszczenie anatomiczne: Dorośli Dzieci__ 54% śródpiersie przednie 43% 20% śródpiersie środkowe 18% 26% śródpiersie tylne 39%

GUZY ŚRÓDPIERSIA

(70)

 Rzadkie nowotwory (< 2%)  Wzrost częstości zachorowań

 Najczęściej występują w 3-5 dekadzie

 M / K równy współczynnik zachorowalności

(71)

Śródpiersie przednie  Grasiczaki  Chłoniaki  Guzy germinalne  Raki Śródpiersie środkowe  Chłoniaki  Nowotwory mezynchymalne  Raki Śródpiersie tylne  Guzy neurogenne  Nowotwory mezynchymalne  Nowotwory endokrynne

GUZY ŚRÓDPIERSIA

(72)

 Utkanie histologiczne  Neurogenne 25%  Grasiczaki 23%  Chłoniaki 15%  Guzy germinalne 12%  Now. endokrynne 8%  Now. mezynchymalne 8%  Pierwotne raki 6%

GUZY ŚRÓDPIERSIA

(73)

 40% - bez objawów guza  Objawy niespecyficzne  Ból  Kaszel  Duszność  Objawy uciskowe  Miastenia (40%)

GUZY ŚRÓDPIERSIA

OBJAWY

(74)

 Wywiad i badanie fizykalne  Badania radiologiczne  rtg klatki piersiowej  TK  Badania izotopowe  USG  MR  Badania endoskopowe

GUZY ŚRÓDPIERSIA

ROZPOZNANIE (1)

(75)

 Badania serologiczne

 Guzy zarodkowe (AFP, beta HCG)  Rakowiak (ACTH)

 Neuroblastoma, pheochromocytoma (katecholaminy)

 Guzy mezynchymalne (hiperinsulinemia)

 Biopsja

 Chirurgiczne metody inwazyjne

 Mediastinoskopia  Mediastinotomia  Torakotomia

ROZPOZNANIE (2)

(76)

GRASICZAK

 Najczęstsze obok chłoniaków guzy sródpiersia  Grasiczaki inwazyjne i nieinwazyjne

 Grasiczaki inwazyjne

 Względnie powolny przebieg

 Zdolność naciekania miejscowego (wszczepy do płuc i opłucnej 30-60%)

(77)

GRASICZAK: RTG

(78)

GRASICZAK: OBJAWY

 1/3 - bezobjawowy guza śródpiersia (stwierdzone w rtg klatki piersiowej)

 1/3 - objawy miejscowe (kaszel, ból, zespół żyły głównej górnej, dysfagia)

 1/3 - rozpoznanie podczas diagnostyki miastenii (MG)

(79)

GRASICZAK: ZESPOŁY

PARANEOPLAZMATYCZNE



Zespoły paraneoplazmatyczne występują u

około 70% chorych na grasiczaki

 MG - 30-50% (10-15% chorych z MG - grasiczak)  Inne - 5-10%

 Aplazja czerwonokrwinkowa  Hipogammaglobulinemia  Zapalenie naczyń

(80)

 Obraz TK (guz miękkotkanowy, kalcyfikacje, lokalizacja - grasica, gładki brzeg, płaty)

 Cechy wskazujące na złośliwy charakter guza

 Inwazja naczyń  Guzki opłucnej  Otorebkowanie

 Wycięcie zmiany - małe, otoczone torebką, „typowe” grasiczaki”

 Biopsja chirurgiczna - duże, inwazyjne, „nietypowe” (ograniczona przednia mediastinotomia - zabieg

Chambarlain’a)

(81)

GRASICZAK W TK

(82)

GRASICZAK: KLASYFIKACJA

PATOLOGICZNA

 Rdzeniasty  Mieszany

 Z przewagą elementów korowych  Korowy

 Dobrze zróżnicowany rak  Niezróżnicowany rak

Typ mieszany

Dobrze zróżnicowany rak Z przewagą elementów korowych

(83)

Typ Histologiczna

A Grasiczak rdzeniasty

AB Grasiczak mieszany

B1 Grasiczak limfocytowy

B2 Grasiczak korowy

B3 Rak dobrze zróżnicowany

C Rak z cechami atypii

Nowotwory o nietypowej histogenezie

GRASICZAK: KLASYFIKACJA

HISTOLOGICZNA

(84)

GRASICZAK

Stopnie zaawansowania wg Masoka



Stopień I

makroskopowo guz całkowicie

otorebkowany i/lub mikroskopowo bez naciekania torebki



Stopień II

makroskopowo naciek tkanki

tłuszczowej, i/lub mikroskopowy naciek torebki



Stopień III

makroskopowo naciek narządów

sąsiednich (osierdzie, płuca, naczynia)



Stopień IVa

przerzuty w opłucnej lub osierdziu

(85)

 Stopień zaawansowania  Doszczętność zabiegu

 Typ histologiczny – rdzeniasty i mieszany  Wiek ?  Płeć ?  DFS ?  MG ?

GRASICZAK: CZYNNIKI

ROKOWNICZE

(86)

GRASICZAK: PRZEŻYCIA

Stopień

zaawansowania

5 OS

10 OS

I

89-95%

78-90%

II

80-90%

65-70%

III

70-80%

21-80%

IV

50-60%

30-40%

(87)

GRASICZAK: LECZENIE

Zaawansowanie Chirurgia RTH CTH I Całkowita resekcja - -II Całkowita resekcja 40-60 Gy -III Całkowita resekcja lub cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo)

IVA Cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo lub paliatywna)

(88)

GRASICZAK

:

LECZENIE CHIRURGICZNE

 Doszczętna resekcja

 Dostęp: przednia sternotomia

 Resekcja z dostępu szyjnego, tylno-bocznego, przez wideotoraoskop: nie zalecana

 Wycięcie en bloc (guz, w. chłonne, zajęte

osierdzie, opłucna, płuco, nerw przeponowy, żyła nieparzysta, żyła główna górna)

 W przypadkach nieresekcyjnych: cytoredukcja  Przedoperacyjne określenie zaawansowania

(89)

GRASICZAK

Otorebkowany grasiczak: doszczętna resekcja

(90)

GRASICZAK: RTH

 Stopień I brak wskazań  Stopień II

 Niedoszczętna resekcja  Guz naciekający torebkę

 Podtyp inny niż rdzeniasty i mieszany

 Stopień III - IVA zalecana

Zalecana dawka: 40-60 Gy (1,8 – 2,0 Gy/fr.) • 40 - 45 Gy - uzupełniająca

(91)

GRASICZAK: CTH

 Nowotwór chemiowrażliwy  Aktywne cytostatyki  Cisplatyna  Doksorubicyna  Ifosfamid/cyklofosfamid  Winkrystyna  Aktywność kortykosteroidów

(92)

GRASICZAK: CTH



Metaanaliza 51 badań (410 chorych)

- ORR - 24-100%

-CTH oparta o DDP bardziej skuteczna niż CT bez DDP

RR > 50% CR - 25%

- możliwość reindukcji (jeśli DFS > 6 m) - nie ustalona rola CTH drugiej linii

(93)

GRASICZAK: CTH

 Najczęściej stosowane programy CTH wielolekowej  ADOC  Dox 40 mg/m² d1  DDP 50 mg/m² d1  VCR 0.6 mg/m² d3  CTX 700 mg/m² d4  PAC  DDP 50 mg/m² d1  Dox 50 mg/m² d1  CTX 500 mg/m² d1  PE

(94)

GRASICZAK: CTH

 Chemioterapia „ratunkowa”  Ifosfamid  Fluorouracyl  Suramina  Analogi somatostatyny (?)

(95)

GRASICZAK: CTH

NEOADIUWANTOWA



Metaanaliza 6 badań (61 chorych)

- Chorzy w stadium nieoperacyjnym: III (60%) i IV - RR: 60-90%

- Doszczętna resekcja 50-60%

- W porównaniu z historycznymi grupami dłuższe przeżycie

- Wśród chorych leczonych CT z DDP (41) - 89% RR (19 chorych CR / 35 chorych RR)

(96)

INWAZYJNE GRASICZAKI:

PODSUMOWANIE

 Postępowanie wielodyscyplinarne

 Chirurgia: zasadnicza metoda leczenia  Ryzyko późnego nawrotu

 W stopniu I: leczenie oparte na doszczętnej resekcji

 RTH pooperacyjna - stopień II-IVA

 CTH neoadiuwantowa - stopień III-IVA  CTH paliatywna w stopniu IV

(97)

GUZY ZARODKOWE

ŚRÓDPIERSIA (1)

 2-5% wszystkich guzów zarodkowych

 50-70% guzów zarodkowych pozagonadalnych  12% wszystkich guzów śródpiersia

 Najczęstsza lokalizacja - śródpiersie przednie  90% u mężczyzn

(98)

 Najczęściej występują w trzeciej dekadzie życia  Złośliwe guzy zarodkowe

 90% objawowe (zespoły uciskowe / naciekanie struktur sąsiednich)

 Markery nowotworowe (AFP, beta HCG) -nienasieniaki

GUZY ZARODKOWE

ŚRÓDPIERSIA (2)

(99)

 Nasieniaki  Nienasieniaki

 Raki zarodkowe (typ dorosłych i dziecięcy)  Guz pęcherzyka zarodkowego

 Nabłoniak kosmówkowy  Potworniak

 Typ dojrzały  Typ niedojrzały

 Typ z przemianą złośliwą

ZŁOŚLIWE GUZY

ZARODKOWE

(100)

NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA



35% zarodkowych guzów śródpiersia



Powolny wzrost / późny rozsiew



Lepsze rokowanie



Leczenie z założeniem wyleczenia

 RTH we wczesnych stopniach zaawansowania (śródpiersie, węzły chłonne nadobojczykowe obustronnie)

 CTH (z DDP) + RTH w przypadkach o zaawansowaniu miejscowym

 CTH w stadium uogólnienia  CTH „ratunkowa” w nawrotach

(101)

 Inwazyjne (85% w stadium uogólnienia w chwili rozpoznania)  Rokowanie gorsze  Leczenie  CTH (z DDP) - ocena odpowiedzi (TK + BMN)  CTH + obserwacja jeśli TK(-) i BMN w/n

 CTH + Chir w przypadku zmian przetrwałych TK (+), BMN = N

 CTH „ratunkowa” – brak standardowego schematu, częste niepowodzenia leczenia

(102)

MEZYNCHYMALNE GUZY

ŚRÓDPIERSIA

 55% nowotwory złośliwe  Leczenie:

 Chirurgia – leczeniem z wyboru  CTH - marginalna rola

 RTH - niewielka skuteczność z uwagi na brak wrażliwości

(103)

GUZY ŚRÓDPIERSIA

POCHODZENIA NERWOWEGO

 Lokalizacja - śródpiersie tylne  Pochodzenie:

 Nerwy obwodowe

 Zwoje układu autonomicznego  Nerw błędny

 Leczenie:

 Chirurgia - leczenie z wyboru

(104)

PODSUMOWANIE

Rak płuca i nowotwory śródpiersia

 Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem na świecie

 Odpowiada za 18% zgonów z powodu nowotworów

 Zmniejszenie zachorowalności jest bezpośrednio związane z ograniczeniem palenia tytoniu

 Leczenie wymaga postępowania wielodyscyplinarnego

 Nowotwory śródpiersia stanowią heterogenną grupę rzadkich nowotworów, ich leczenia ma ograniczone oparcie w dowodach naukowych