ZASTOSOWANIE ROZTWORÓW IMMUNOGLOBULIN
WZBOGACONYCH O PRZECIWCIAŁA KLAS IgM I IgA W LECZENIU
SEPSY I WSTRZĄSU SEPTYCZNEGO – STIGMA 1
ADMINISTRATION OF THE IgM ENRICHED IMMUNOGLOBULIN SOLUTION IN THE TREATMENT OF SEPSIS
AND SEPTIC SHOCK – STIGMA 1
STRESZCZENIE: Rola i znaczenie wzbogaconych o przeciwciała klasy IgM i IgA roztworów im-munoglobulin (terapia IgM) w leczeniu wspomagającym sepsy i wstrząsu septycznego pozo-staje przedmiotem gorącej dyskusji, pomimo 25-letniej historii stosowania ich w praktyce kli-nicznej. Mimo wielu badań przeprowadzonych z ich zastosowaniem, niejednoznaczność wy-ników wynikająca z heterogenności badanej populacji i zróżnicowania pozostałych elemen-tów terapii wskazuje na konieczność prowadzenia dalszych wysiłków badawczych – zarów-no w celu udoskonalenia procesu kwalifikacji oraz ulepszenia modelu terapii, jak i uzyska-nia pełnego potwierdzeuzyska-nia jej skuteczności. W celu weryfikacji i poprawy rzeczywistej sku-teczności leczenia z zastosowaniem wzbogaconych o IgM i IgA roztworów immunoglobulin (terapia IgM) zrealizowano jednoośrodkowe badanie obserwacyjne pierwszej fazy STIGMA 1 (ang. sepsis treatment with IGM and A enriched immunoglobulin solution – phase 1 study). Obejmowało ono grupę 41 pacjentów leczonych z powodu ciężkich zakażeń, sepsy i wstrzą-su septycznego, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w charakterystyce produktu lecznicze-go. Po przeprowadzeniu analizy statystycznej zebranych danych ujawniono obecność ujemnej korelacji pomiędzy czasem od przyjęcia do wdrożenia terapii IgM a przeżywalnością w okresie 28 (r=-0,347469) i 56 dni (r=-0,423662). Stwierdzono także ujemną korelację pomiędzy wie-kiem pacjentów a ich przeżywalnością w okresie 56 dni (r=-0,376425). Zgodnie z oczekiwania-mi, ujemną korelację zaobserwowano pomiędzy punktacją osób badanych w skali APACHE 2 a przeżywalnością w okresie 28 (r=-0,400865) i 56 dni (r=-0,380300). Stwierdzono również dodatnie korelacje pomiędzy punktacją pacjentów w skali GCS i kolejnymi latami prowadze-nia terapii IgM oraz obserwacji w ramach badaprowadze-nia a przeżywalnością w 56-dniowym okresie (odpowiednio r=0,362638 i r=0,325851). Porównując przewidywane rokowanie i stwierdzaną przeżywalność badanych osób za pomocą testu chi2, stwierdzono istotną poprawę przeżywal-ności po 7 (+58% obserwowanej populacji; chi2=1) i 14 dniach terapii (+46% obserwowanej populacji; chi2=1). We wnioskach stwierdzono, iż wspomagająca leczenie sepsy terapia z za-stosowaniem wzbogaconych o przeciwciała klasy IgM i IgA roztworów immunoglobulin (tera-pia IgM) jest najskuteczniejsza w przypadku wczesnego zastosowania w populacji pacjentów pierwotnie hospitalizowanych z powodu sepsy oraz wstrząsu septycznego. Młody wiek, niż-sza punktacja w skali APACHE 2 i wyżniż-sza w skali GCS zwiękniż-szają niż-szanse przeżycia osoby leczo-nej z powodu sepsy. Wzrost doświadczenia zespołu stosującego tę terapię wpływa korzystnie na uzyskiwane efekty. Konieczne jest przeprowadzenie randomizowanego badania kontrolo-wanego w celu jednoznacznej weryfikacji uzyskiwanych wyników terapii IgM.
SŁOWA KLUCZOWE: ciężkie zakażenie, efekty, posocznica, przeżywalność, sepsa, terapia IgM, wstrząs septyczny
ABSTRACT: Although the treatment of sepsis and septic shock with the use of IgM enriched immunoglobulin solution (IgM therapy) has a 25 years old history, the issue is still a subject of
Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
} ANDRZEJ WIECZOREK
Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź, e-mail: andrzej.wieczorek@umed.lodz.pl Wpłynęło: 10.11.2016
Zaakceptowano: 02.12.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016071
intense consideration and discussion. Despite extensive research, the results of previous stu-dies are not fully conclusive – probably because of the heterogeneity of the study population, as well as diversification of the therapeutic protocols – so there remains a necessity for fur-ther studies, both in order to improve the qualification for the fur-therapy roles, as well as to ful-ly confirm its effectiveness. A single center STIGMA 1 (sepsis treatment with IGM and A enri-ched immunoglobulin solution – phase 1 study) study was performed on a population of 41 patients and according to the product characteristic information. It was dedicated to the veri-fication and improvement in the effectiveness of IgM and IgA enriched immunoglobulin so-lution sepsis and septic shock therapy. After data collection and statistical analysis, a negative correlation was discovered between the timeframe from admission to initiation of IgM thera-py and the survival rates during the 28 (r=-0.347469) and 56 day (r=-0.423662) periods. Fur-thermore a negative correlation between the patient’s age and the 56 day period survival rate (r=-0.376425) was confirmed in this study. According to expectations a negative correlation was observed between the APACHE 2 score and the survival rates during the 28 (r=-0.400865) and 56 day (r=-0.380300) periods. Additionally, positive correlations between the 56-day pe-riod survival rate and GCS score as well as sequenced year of the observation were observed (r=0.362638 and r=0.325851 respectively). Comparing the initial prognosis and the real su-rvival rates revealed significant improvements of the chances of susu-rvival after 7 (+58% of stu-dy population; chi2=1) and 14 days (+46% of study population; chi2=1). In conclusion the Au-thors observed, that the additive sepsis therapy with the use of IgM enriched immunoglobu-lin solution is most effective when implemented early, in a population of patients primary ho-spitalized because of the sepsis and septic shock. Younger age, lower APACHE 2 score and hi-gher GCS score increased the survival probability for septic patients in this study. Increase in experience of the therapeutic team has a beneficial influence on achieved effectiveness. The-re is a necessity of randomized controlled trial study for proper confirmation of the IgM the-rapy effectiveness.
KEY WORDS: bacteremia, effects, IgM therapy, sepsis, septic shock, severe infection, survi-val rate
Prowadząc terapię z zastosowaniem roztworów immuno-globulin wzbogaconych w przeciwciała klasy IgM, uzyska-no jedynie obniżenie stężeń prokalcytoniny (p<0,001), ale – biorąc pod uwagę równocześnie stosowaną antybiotyko-terapię – trudno było jednoznacznie określić uzyskaną sku-teczność zastosowanego leczenia. Ponadto – pomimo ran-domizacji, prawdopodobnie z powodu ograniczonej liczeb-ności badanej populacji – pomiędzy porównywanymi gru-pami wystąpiły znaczne różnice (przykładowo u pacjentów z grupy interwencji obserwowano znacznie wyższą punkta-cję w skali Apache 2: 21,27 vs. 10,5). W efekcie nie udało się wykazać istotnych różnic pomiędzy grupami w następ-stwie podjętej interwencji terapeutycznej w zakresie punk-tacji w skalach SOFA i APACHE 2, a uwidocznione różni-ce w zakresie częstości występowania wstrząsu septycznego (38 vs. 57%) i 28-dniowej śmiertelności (23,8 vs. 33,3%) oka-zały się nieistotne statystycznie [2]. Równocześnie w innym, opublikowanym równolegle badaniu, obejmującym 68 pa-cjentów z objawami wstrząsu septycznego, uzyskano istot-ną redukcję śmiertelności w grupie osób leczonych z zasto-sowaniem immunoglobulin wzbogaconych o IgM (22% vs. 40%) [3]. Ta dychotomia wyników zapoczątkowała trwającą
WSTĘP
Zastosowanie roztworów immunoglobulin wzbogaco-nych o przeciwciała klasy IgM i IgA (terapia IgM) w prakty-ce klinicznej leczenia ciężkich zakażeń, sepsy i wstrząsu sep-tycznego zapoczątkowało – przerwane ze względów etycz-nych przed planowanym zakończeniem – randomizowane badanie kliniczne z 1991 roku. Stwierdzono w nim istotne zmniejszenie śmiertelności pacjentów (4 vs. 32%; p=0,009) w grupie 69 chorych ogólnomedycznych (niechirurgicz-nych), leczonych z powodu wstrząsu septycznego, z wyso-kim stężeniem endotoksyny w surowicy [1]. W badaniu za-obserwowano także istotne obniżenie stężenia endotoksyny w surowicy pacjentów, poczynając od drugiej doby stosowa-nia terapii. Po okresie początkowego zachwytu i euforii za-częły się jednak pojawiać pewne wątpliwości odnośnie rze-czywistej skuteczności tego leczenia. W kolejnych pracach nie udało się już uzyskać podobnie spektakularnych rezulta-tów. Przykładem ilustrującym te problemy jest prospektyw-ne, randomizowane badanie kliniczne z 2002 roku, przepro-wadzone na mieszanej populacji pacjentów chirurgicznych i ogólnomedycznych z łagodniejszą ekspresją objawów sepsy.
do chwili obecnej dyskusję dotyczącą prawidłowej identy-fikacji pacjentów septycznych, mogących odnieść korzyść z zastosowania terapii IgM (wzbogaconymi o przeciwciała klasy IgM roztworami immunoglobulin), oraz doprecyzo-wania wskazań do stosodoprecyzo-wania takiego leczenia.
Należy podkreślić, że coraz więcej badań dostarcza do-wodów, iż populacja pacjentów z objawami sepsy i wstrzą-su septycznego jest heterogenna i zróżnicowana pod wielo-ma względami, co w istotny sposób wpływa na wyniki ana-liz statystycznych. Przykładowo istnieje znaczna różnica po-między sepsą występującą w populacji pacjentów ogólno-medycznych i chirurgicznych (poddawanych zabiegom ope-racyjnym): prokalcytonina (PCT) w SIRS (ang. systemie in-flammatory response syndrome) przyjmowała wartości od-powiednio 0,33 (0,13–1) vs. 5,7 (2,65–8,35); PCT odnośnie wstrząsu septycznego – 8,4 (3,63–76) vs. 34 (7,1–76); cut-off dla przeżywających vs. umierających 1 (80% czułość, 94% swoistość) vs. 6 ng/ml (76% czułość, 72,7% swoistość) [4]. Skłania to wielu klinicystów do bardzo ostrożnej oceny wy-ników nawet stosunkowo dużych badań wieloośrodkowych, gdyż heterogenność badanej populacji może w istotny spo-sób rzutować na brak jednoznacznych wyników analiz lub znaczny rozrzut wyników [5].
Należy również zauważyć, iż zastosowanie roztworów immunoglobulin w leczeniu zakażeń i sepsy ma znacznie dłuższą historię niż terapia z użyciem roztworów wzbogaco-nych o przeciwciała klasy IgM i IgA. Jednakże wyniki całe-go szeregu dobrze udokumentowanych, wieloośrodkowych badań kontrolowanych z randomizacją dość dobitnie dowo-dzą, iż zastosowanie czystych roztworów immunoglobulin klasy IgG (terapia IgG) w tych wskazaniach jest nieskutecz-ne. W dużym randomizowanym badaniu prospektywnym SBITS Study (ang. score-based immunoglobulin treatment in sepsis), którym objęto 653 pacjentów septycznych leczo-nych z zastosowaniem czystych roztworów IgG, nie wyka-zano redukcji śmiertelności zarówno w całej populacji pod-danej leczeniu, jak i w wyróżnionych subgrupach [6]. Po-dobnie negatywnym rezultatem zakończyło się inne duże randomizowane badanie wieloośrodkowe, analizujące efek-ty zastosowania terapii IgG w leczeniu chorych z objawami sepsy po zabiegach kardiochirurgicznych – ESSICS Study (ang. post-cardiac surgery patients with severe systemic in-flamatory response syndrome) [7]. Chociaż badacze dekla-rowali, iż brak pozytywnych wyników terapii roztworami IgG nie wyklucza poprawy przeżywalności po leczeniu pa-cjentów preparatami wzbogacanymi w IgM, to równocze-śnie wyniki tych dwóch dużych prospektywnych badań ran-domizowanych jednoznacznie wskazały na brak celowości stosowania czystych roztworów immunoglobulin klasy IgG w leczeniu sepsy.
Równocześnie opublikowano niewielkie, ale niezwy-kle ciekawe badanie zespołu Rodrigeza i wsp., dotyczą-ce odotyczą-ceny efektów przeprowadzonych wcześniej terapii
z zastosowaniem wzbogaconego o IgM roztworu immuno-globulin (preparat Pentaglobin®) w leczeniu sepsy u pacjen-tów chirurgicznych. Do badania pierwotnie zakwalifikowano 56 osób. W leczeniu zastosowano połączenie antybiotykote-rapii z wlewem albumin lub Pentaglobiny® (7 ml/kg masy ciała/dobę przez 5 dni). Uzyskano zmniejszenie śmiertelno-ści w grupie leczonej Pentaglobiną® (27,5% vs. 48,1%), cho-ciaż różnica ta nie była istotna statystycznie jak przypusz-czano pierwotnie, z uwagi na małą liczebność badanej gru-py. Jedynym czynnikiem wpływającym niezależnie w anali-zie statystycznej na wzrost ryzyka zgonu była nieadekwat-na antybiotykoterapia (OR – 19,4). Najciekawsza okazała się jednak dalsza analiza zebranych danych. Po usunięciu z ba-dania pacjentów, u których zastosowano nieadekwatną an-tybiotykoterapię, oraz niespełniających wszystkich wyma-gań protokołu, liczebność badanej populacji zmniejszyła się do 44 osób, ale równocześnie różnica w przeżywalności po-między grupą badaną i kontrolną stała się istotna statystycz-nie (91,3 vs. 66,7%; p=0,04) [8]. Wyniki te wskazują dobit-nie na istotny wpływ dobit-nierejestrowanych w wielu badaniach czynników zakłócających uzyskiwane wyniki.
W 2007 roku zespół Kreymana i wsp. zasugerował – w oparciu o swoje obserwacje – uzyskanie istotnego ob-niżenia śmiertelności zarówno wśród dorosłych, jak i no-worodków oraz niemowląt podczas leczenia wspomagające-go sepsy i wstrząsu septycznewspomagające-go w przypadku zastosowania wzbogaconych o IgM roztworów immunoglobulin [9]. Na-leży jednak podkreślić, iż badania z zastosowaniem wzboga-conych o IgM roztworów immunoglobulin były prowadzone dotychczas na małych grupach pacjentów, co nie pozwala-ło jednoznacznie zweryfikować efektów terapii. Za skutecz-nością tego leczenia przemawia nie tylko spora ilość prowa-dzonych w różnych ośrodkach badań, lecz także wyniki me-taanaliz grupy Cohrane. Analiza z 2010 roku objęła 42 z 84 badań poddanych wstępnej selekcji. Spośród objętych ana-lizą badań, preparaty IgG stosowano u dorosłych w 10 ba-daniach (n=1430), a IgM – w 7 baba-daniach (n=528). Stwier-dzono istotny spadek śmiertelności w porównaniu do pla-cebo, z relatywnym obniżeniem ryzyka zgonu w grupie IgM vs. placebo (RR=0,66; CI – 0,51–0,85) [10]. Dane te potwier-dza metaanaliza z 2013 roku, jednakże równocześnie negu-je ona sens stosowania czystych roztworów IgG w leczeniu sepsy u noworodków i poddaje w wątpliwość skuteczność podawania w tej grupie wiekowej roztworów wzbogaconych o IgM [11]. Wątpliwości te w odniesieniu do noworodków wspiera inna metaanaliza grupy Cohrane, dotycząca lecze-nia zakażeń [12].
W 2013 roku zespół ekspertów, po przeprowadzeniu analizy dostępnych danych naukowych, opracował zale-cenia dotyczące stosowania wzbogaconych o IgM roztwo-rów immunoglobulin, jako leczenia wspomagającego sep-sy. Sugestie objęły zarówno dedykowaną terapii populację pacjentów (chorzy z utrzymującymi się objawami wstrząsu
septycznego lub ciężkiej sepsy, z dysfunkcją >dwóch orga-nów, po wdrożeniu wstępnej resuscytacji i leczenia antybio-tykami), jak i optymalny czas wdrożenia leczenia (powinno być wdrożone jak najwcześniej – najlepszych efektów moż-na oczekiwać w przypadku włączenia terapii IgM w ciągu pierwszych 8 godzin od wystąpienia objawów sepsy) [13]. W oparciu o dane z piśmiennictwa, terapia taka wydaje się być szczególnie korzystna w grupach chorych: z zapaleniem otrzewnej (powodowanym często przez szczepy bakterii Gram-ujemnych), sepsą meningokokową, zespołem wstrzą-su toksycznego, uogólnionymi zakażeniami po splenekto-mii oraz martwiczym zapaleniem przedziałów powięzi. Na-tomiast wydaje się, że takie leczenie nie przyniesie istotnych korzyści w przypadku: złego rokowania z powodu chorób współistniejących, osób z uogólnioną chorobą nowotwo-rową, neutropenią w przebiegu złośliwych schorzeń hema-tologicznych oraz obecności swoistych przeciwwskazań, np. uczulenia na białka zawarte w preparacie.
W rosnącej liczbie badań zwraca się coraz większą uwa-gę na istotne znaczenie czasu włączenia terapii, z maksyma-lizacją korzyści w przypadku wczesnego wdrożenia lecze-nia [14]. Jednakże obserwowany rozwój wiedzy i doświad-czenia w zakresie klinicznych zastosowań wzbogaconych o przeciwciała klasy IgM roztworów immunoglobulin nie znalazł dotychczas jednoznacznego potwierdzenia w posta-ci bezspornych wyników randomizowanych badań kontro-lowanych na dużych grupach chorych. Terapia ta nie została także dotychczas włączona do międzynarodowych wytycz-nych leczenia sepsy, chociaż jest wymieniana w wytyczwytycz-nych krajowych (np. w Niemczech). Z jednej strony rodzi to po-kusę stosunkowo szerokiej dowolności stosowania w opar-ciu o stosunkowo liberalne wskazania zapisane w cha-rakterystyce produktu leczniczego, z drugiej strony nato-miast pojawia się istotne zagrożenie frustracją i zniechęce-niem, z powodu braku spodziewanych korzystnych efektów, w przypadku niewłaściwej kwalifikacji lub błędnego modelu
wdrażania terapii. Dlatego zaplanowano badanie, mające w kilku wzajemnie powiązanych etapach najpierw opisać praktykę klinicznej implementacji tej terapii w warunkach polskiego systemu organizacji opieki zdrowotnej, a następ-nie pozwolić na udoskonalea następ-nie i weryfikację wskazań oraz wytycznych prowadzenia tej terapii.
Celem badania była weryfikacja skuteczności i uzyski-wanych efektów terapii sepsy z zastosowaniem roztworów immunoglobulin wzbogaconych o przeciwciała klas IgM i IgA oraz określenie sytuacji klinicznych, wskazujących na wysokie prawdopodobieństwo skuteczności tego lecze-nia – co w przyszłości może pozwolić na ustalenie i weryfi-kację precyzyjniejszych wskazań do jej stosowania (plano-wane badanie II fazy).
MATERIAŁ I METODY
Kwalifikacją do badania obserwacyjnego STIGMA 1 (ang. sepsis treatment with IGM and A enriched immu-noglobulin solution – phase 1 study) objęto wszystkich pa-cjentów, u których podczas hospitalizacji w Klinicznym Od-dziale Intensywnej Terapii im. Prof. Pokrzywnickiego Uni-wersyteckiego Szpitala Klinicznego nr 1 im. N. Barlickiego w Łodzi w latach 2013–2016 zastosowano w leczeniu pre-parat immunoglobulin wzbogaconych o przeciwciała klas IgM i IgA – zgodnie z charakterystyką produktu leczni-czego, jako leczenie wspomagające ciężkich zakażeń bak-teryjnych i sepsy – wraz z antybiotykoterapią. Postępowa-niem kwalifikacyjnym objęto 51 pacjentów, spośród któ-rych do badania włączono 41. Przyczynami wykluczenia były udokumentowane schorzenia z autoagresji (n=9) oraz udokumentowane zakażenie wirusem HIV (n=1). W przy-padku zakwalifikowania pacjenta do badania nie podejmo-wano żadnych dodatkowych interwencji terapeutycznych lub diagnostycznych, a jedynie zbierano dostępne w toku
Wykr. rozrzutu: Delta Tpenta vs. P28 (BD usuwano przypadk.) P28 = ,75245 - ,0107 * Delta Tpenta Korelacja: r = -,3475 0 20 40 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Delta Tpenta -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 P2 8 0 20 40 0,95 Prz.Ufn. X: Delta Tpenta N = 41 Średnia = 13,317073 Odch.st. = 16,014742 Maks. = 62,000000 Min. = 0,000000 Y: P28 N = 41 Średnia = 0,609756 Odch.st. = 0,493865 Maks. = 1,000000 Min. = 0,000000
Wykr. rozrzutu: Delta Tpenta vs. P56 (BD usuwano przypadk.) P56 = ,66609 - ,0134 * Delta Tpenta Korelacja: r = -,4237 0 20 40 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Delta Tpenta -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 P5 6 0 20 40 0,95 Prz.Ufn. X: Delta Tpenta N = 41 Średnia = 13,317073 Odch.st. = 16,014742 Maks. = 62,000000 Min. = 0,000000 Y: P56 N = 41 Średnia = 0,487805 Odch.st. = 0,506061 Maks. = 1,000000 Min. = 0,000000
Ryc. 1. Ujemna korelacja pomiędzy czasem od przyjęcia do wdrożenia te-rapii IgM a przeżywalnością w okresie 28 dni.
Ryc. 2. Ujemna korelacja pomiędzy czasem od przyjęcia do wdrożenia te-rapii IgM a przeżywalnością w okresie 56 dni.
P56 = 1,0628 - ,0114 * Lat Korelacja: r = -,3764 0 20 40 0 20 40 60 80 100 120 Lat -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 P5 6 0 20 40 0,95 Prz.Ufn. N = 41 Średnia = 50,585366 Odch.st. = 16,760035 Maks. = 84,000000 Min. = 20,000000 Y: P56 N = 41 Średnia = 0,487805 Odch.st. = 0,506061 Maks. = 1,000000 Min. = 0,000000
Wykr. rozrzutu: GCS vs. P56 (BD usuwano przypadk.) P56 = ,04969 + ,04339 * GCS Korelacja: r = ,36264 0 20 40 2 4 6 8 10 12 14 16 GCS -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 P5 6 0 20 40 0,95 Prz.Ufn. N = 41 Średnia = 10,097561 Odch.st. = 4,229686 Maks. = 15,000000 Min. = 3,000000 Y: P56 N = 41 Średnia = 0,487805 Odch.st. = 0,506061 Maks. = 1,000000 Min. = 0,000000
Ryc. 3. Ujemna korelacja pomiędzy wiekiem pacjentów a przeżywalno-ścią w okresie 56 dni.
Ryc. 4. Dodatnia korelacja pomiędzy punktacją pacjentów w skali Glas-gow a ich przeżywalnością w okresie 56 dni.
leczenia informacje kliniczne i dane z badań laboratoryj-nych (w celu ich dalszego opracowania i analizy). W szcze-gólności gromadzono dane dotyczące: wieku, przewidywa-nego rokowania, czasu upływającego od przyjęcia chorego do wdrożenia terapii roztworem immunoglobulin wzbo-gaconych o przeciwciała klas IgM i IgA, stanu klinicznego w momencie rozpoczęcia tej terapii (liczba krwinek białych, stężenia białka całkowitego, białka C-reaktywnego, prokal-cytoniny), oceny stanu pacjenta w skalach GCS (ang. Glas-gow Coma Scale, skala Glas(ang. Glas-gow), SOFA (ang. Sequential Or-gan Failure Assessment), APACHE 2 (ang. Acute Physiolo-gy and Chronic Health Evaluation), oraz wyników leczenia. Zebrane dane opracowano statystycznie przy pomocy pro-gramu STATISTICA v. 12, przeprowadzając wieloczynniko-wą analizę wariancji i badając wzajemne korelacje zmien-nych. Zależność pomiędzy przewidywanym rokowaniem a stwierdzaną przeżywalnością pacjentów zbadano za po-mocą testu chi2.
WYNIKI
Zebrano dane dotyczące 41 pacjentów leczonych z po-wodu ciężkich zakażeń, z objawami sepsy lub wstrząsu sep-tycznego, przy zastosowaniu: antybiotykoterapii, wlewów immunoglobulin wzbogaconych o przeciwciała klas IgM i IgA oraz innych niezbędnych leków i technik intensywnej terapii. Pacjenci byli w przedziale wiekowym 20.–84. rok życia (średnia (śr) – 50,6; mediana (M) – 51; odchylenie standardowe (OS) – 16,76). Czas od przyjęcia do wdroże-nia terapii IgM wynosił od 0 do 62 dni (śr – 13,32; M – 9; OS – 16,01). Ocena pacjentów w skali Glasgow obejmowa-ła cały dostępny zakres wartości (3–15 punktów) – średnio 10,1 (M – 10; OS – 4,23). Punktacja w skali SOFA mieści-ła się w przedziale 0–20 punktów – średnio 10,71 (M – 11; OS – 3,58). Ocena stanu pacjentów w skali APACHE 2
zawierała się w przedziale 5–43 punkty – średnio 26,195 (M – 26; OS – 8,95). Liczba krwinek białych (WBC) w dniu wdrożenia terapii IgM wahała się w przedziale 4,1–60,87 G/L (śr – 19,53; M – 15,83; OS – 14,48). Stężenie prokalcytoni-ny wynosiło średnio 34,1 ng/mL (M – 16,62; OS – 53,37), a stężenie białka C-reaktywnego (CRP) – 241,43 mg/L (M – 247,4; OS – 90,85). Stężenie białka całkowitego w su-rowicy przed rozpoczęciem terapii IgM było zbadane u 38 spośród 41 pacjentów objętych obserwacją (śr – 50,09 g/L; M – 49,45; OS – 9,94). Przeżywalność pacjentów w okre-sie 7, 14, 28 i 56 dni wynosiła odpowiednio: 85,7%; 73,8%; 61,9% oraz 42,8%.
Po przeprowadzeniu analizy statystycznej zebranych da-nych ujawniono obecność ujemnej korelacji pomiędzy cza-sem od przyjęcia do wdrożenia terapii IgM a przeżywalno-ścią w okresie 28 (r=-0,347469; Ryc. 1) i 56 dni (r= 0,423662; Ryc. 2). Stwierdzono także ujemną korelację pomiędzy wie-kiem pacjentów a przeżywalnością w 56-dniowym okre-sie (r=-0,376425; Ryc. 3). Zgodnie z oczekiwaniami ujemną korelację zaobserwowano pomiędzy punktacją osób bada-nych w skali APACHE 2 a ich przeżywalnością w okresie 28 (r= 0,400865) i 56 dni (r= 0,380300). Stwierdzono także do-datnie korelacje pomiędzy punktacją pacjentów w skali GCS i kolejnymi latami prowadzenia terapii IgM oraz obserwacji w ramach badania a przeżywalnością chorych w 56-dnio-wym okresie (odpowiednio r=0,362638; Ryc. 4 i r=0,325851; Ryc. 5). Badając zależności związane ze stężeniem białka całkowitego (dane dostępne dla 38 pacjentów), stwierdzo-no ujemną korelację pomiędzy kolejnymi latami prowadze-nia terapii IgM i obserwacji w ramach badaprowadze-nia a stężeniem białka (r=-0,330800).
Porównując przewidywane rokowanie i stwierdzaną przeżywalność pacjentów za pomocą testu chi2, stwierdzo-no istotną poprawę przeżywalstwierdzo-ności po 7 (+58% obserwowa-nej populacji; chi2=1) i 14 dniach terapii (+46% obserwowa-nej populacji; chi2=1).
OMÓWIENIE
Ponieważ przeprowadzone badanie miało charakter ob-serwacyjny, z natury rzeczy obejmowało zróżnicowaną i he-terogenną populację pacjentów, co w istotny sposób utrud-niało oraz ograniczało możliwości precyzyjnej analizy ze-branych danych. Pomimo to udało się stwierdzić obecność całego szeregu istotnych zależności, pozwalających na lep-sze zrozumienie efektów prowadzonej terapii i dokładniej-sze przygotowanie modelu obserwacji do dalszych badań (planowane badanie II fazy – STIGMA 2). Zaobserwowa-na obecność ujemnej korelacji – pomiędzy czasem od przy-jęcia do wdrożenia terapii IgM a przeżywalnością w okresie 28 (Ryc. 1) i 56 dni (Ryc. 2) – wskazywała dosyć wyraźnie, iż terapia ta była skuteczniejsza u pacjentów przyjmowanych pierwotnie z powodu objawów ciężkiego zakażenia i sepsy, niż w przypadku dłużej hospitalizowanych osób, u których zakażenie i sepsa stanowiły powikłanie długotrwałego cięż-kiego stanu, spowodowanego innymi przyczynami choro-bowymi. Zależność ta jest zgodna z wynikami innych ba-dań, analizujących wpływ czasu wdrożenia terapii na uzy-skiwane efekty [14]. Potwierdza także słuszność wytycznych stosowania tego leczenia, zaproponowanych przez między-narodowy zespół ekspertów [13]. Obecność ujemnych ko-relacji pomiędzy wiekiem pacjentów a ich przeżywalnością w okresie 56 dni (Ryc. 3) oraz punktacją w skali APACHE 2 a przeżywalnością w 28-dniowym i 56-dniowym okresie potwierdza ogólnie uznane zależności pomiędzy wiekiem i stanem fizycznym chorego a jego zdolnością do przeżycia kryzysu chorobowego. Zgodność ta stanowi dodatkowe po-twierdzenie obiektywnego charakteru obserwacji, bez istot-nego wpływu na ocenę skuteczności terapii IgM.
Obecność dodatniej korelacji pomiędzy punktacją pa-cjentów w skali GCS a przeżywalnością w okresie 56 dni (Ryc. 4) wskazywała na istotny wpływ innych czynników
chorobowych – poza ciężkimi zakażeniami i sepsą (w tym wypadku stanu neurologicznego, wynikającego ze współist-niejącej patologii wewnątrzczaszkowej) – na przeżywalność długookresową w obserwowanej grupie badanej, co ilu-struje ograniczenia możliwych do uzyskania efektów tera-pii IgM. Natomiast samą skuteczność teratera-pii sepsy i wstrzą-su septycznego w przebiegu zagrażających życiu zakażeń znacznie lepiej zobrazowała stwierdzona w badaniu istot-na istot-nadwyżka przeżywalności chorych osób w porówistot-naniu ze spodziewanym rokowaniem po 7 i 14 dniach od włącze-nia terapii IgM (gdyż w przypadku ciężkich zakażeń, sep-sy i wstrząsu septycznego podstawowym problemem jest samo przeżycie kryzysu chorobowego). Na możliwe do uzy-skania korzyści wskazują także opisy długotrwałego przeży-cia w przypadkach, w których stan pacjenta nie wskazywał na istotną szansę przeżycia [15].
Dodatnia korelacja pomiędzy kolejnymi latami prowa-dzenia terapii IgM i obserwacji w ramach badania a prze-żywalnością pacjentów w okresie 56 dni (Ryc. 5) wydaje się dowodzić wpływu wzrostu doświadczenia zespołu terapeu-tycznego (krzywa uczenia) na efekty leczenia (jak się wy-daje zarówno w zakresie kwalifikacji, jak i momentu wdro-żenia terapii). Należy w tym miejscu podkreślić, iż Auto-rzy prowadzący badanie nie dokonywali żadnych ingerencji w funkcjonujący w oddziale model terapii, a dane zebrane w badaniu zostały opracowane statystycznie dopiero po za-kończeniu okresu obserwacji. Stwierdzona korelacja wydaje się jednak sugerować, iż być może lepsze efekty terapii IgM są możliwe do osiągnięcia w zespołach, które często tę tera-pię stosują. Sugestię wydaje się potwierdzać zaobserwowa-na w badaniu ujemzaobserwowa-na korelacja pomiędzy kolejnymi lata-mi prowadzenia terapii IgM i obserwacji w ramach bada-nia a stężeniem białka całkowitego w surowicy. Wskazuje to, iż w kolejnych latach pacjenci kwalifikowani byli do te-rapii IgM na wcześniejszym etapie rozwoju zaburzeń, zanim stosowane w oddziale intensywnej terapii techniki wyrów-nywania stwierdzanych niedoborów i alimentacji pozwoliły uzyskać wzrost stężenia białka całkowitego w surowicy pa-cjentów. Obserwacja ta jest zgodna z omówioną wcześniej, stwierdzoną w badaniu, ujemną korelacją pomiędzy czasem od przyjęcia do wdrożenia terapii IgM oraz przeżywalnością w okresie 28 dni i 56 dni.
WNIOSKI
Wspomagająca leczenie sepsy terapia z zastosowaniem wzbogaconych o przeciwciała klasy IgM i IgA roztworów immunoglobulin wydaje się być najskuteczniejsza w przy-padku wczesnego zastosowania, w populacji pacjentów pierwotnie hospitalizowanych z powodu ciężkich zakażeń i wstrząsu septycznego. Młody wiek oraz niższa punktacja w skali APACHE 2, a wyższa w skali GCS zwiększają szanse
Wykr. rozrzutu: ROK vs. P56 (BD usuwano przypadk.) P56 = -302,0 + ,15015 * ROK Korelacja: r = ,32585 0 20 40 2012,0 2012,52013,02013,52014,02014,52015,02015,52016,02016,52017,0 ROK -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 P5 6 0 20 40 0,95 Prz.Ufn. N = 41 Średnia = 2014,48780 Odch.st. = 1,098225 Maks. = 2016,000000 Min. = 2013,000000 Y: P56 N = 41 Średnia = 0,487805 Odch.st. = 0,506061 Maks. = 1,000000 Min. = 0,000000
Ryc. 5. Dodatnia korelacja pomiędzy kolejnymi latami prowadzenia IgM i obserwacji w ramach badania a przeżywalnością pacjentów w okresie 56 dni.
przeżycia pacjenta leczonego z powodu sepsy. Wzrost do-świadczenia zespołu stosującego tę terapię wpływa korzyst-nie na uzyskiwane efekty. Kokorzyst-nieczne jest przeprowadzekorzyst-nie randomizowanego badania kontrolowanego (RCT) w celu bardziej jednoznacznej weryfikacji uzyskiwanych wyników terapii roztworami immunoglobulin, wzbogaconych o prze-ciwciała klas IgM i IgA.
KONFLIKT INTERESÓW: AW współpracuje z firmą Nobipharm w zakresie prowa-dzenia szkoleń i wykładów dotyczących stosowania roztworów immunoglobulin w praktyce klinicznej.
PIŚMIENNICTWO
1. Schedel I, Dreikhausen U, Nentwig B et al. Treatment of Gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a prospective, randomized cli-nical trial. Crit Care Med 1991;19(9):1104– 1113.
2. Tugrul S, Ozcan PE, Akinci O et al. The effects of IgM-enriched immunoglo-bulin preparations in patients with severe sepsis [ISRCTN28863830]. Crit Care 2002;6(4):357– 362.
3. Karatzas S, Boutzouka E, Venetsanou K, Myrianthefs P, Fildisis G, Baltopoulos G. The effect of IgM-enriched immunoglobulin preparations in patients with severe sepsis: another point of view. Crit Care 2002;6(6):543– 544. 4. Clec’h C, Fosse JP, Karoubi P et al. Differential diagnostic value of
procal-cytonin in surgical and medical patients with septic shock. Crit Care Med 2006;34(1):102– 107.
care unit. Crit Care Med 2010;38(Suppl. 10):S534– S538.
6. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 2007;35(12):2693– 2701. 7. Werdan K, Pilz G, Müller-Werdan U et al. Immunoglobulin G treatment of po-stcardiac surgery patients with score-identified severe systemic inflammato-ry response syndrome – the ESSIC study. Crit Care Med 2008;36(3):716– 723. 8. Rodríguez A, Rello J, Neira J et al. Effects of high-dose intravenous immu-noglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock 2005;23(4):298– 304.
9. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S. Use of polyclonal immuno-globulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 2007;35(12):2677– 2685.
10. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB 3rd. Intravenous
immuno-globulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock (update 2010). Co-chrane Database Syst Rev 2010;2:CD001090.
11. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB 3rd. Intravenous
immu-noglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Da-tabase Syst Rev 2013;9:CD001090.
12. Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for suspected or proven in-fection in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2013;7:CD001239. 13. Molnar Z, Nierhaus A, Esen F. Immunoglobulins in sepsis: which patients will
benefit the most? In: Vincent JL (ed.). Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2013. Springer-Verlag, Berlin – Heidelberg, 2013, pp. 145– 152.
14. Berlot G, Vassallo MC, Busetto N et al. Relationship between the timing of ad-ministration of IgM and IgA enriched immunoglobulins in patients with se-vere sepsis and septic shock and the outcome: a retrospective analysis. J Crit Care 2012;27(2):167– 171.
15. Wieczorek A, Gaszyński T. Successful treatment of septic shock with the use of IgM enriched immunoglobulin solution and antibiotic policy. Austin J Emergency & Crit Care Med 2015;2(2):1014.
