Użycie tygecykliny w leczeniu ciężkich infekcji: ostrzeżenie FDA a konieczność kliniczna

List do Redakcji

Forum Zakażeń 2011;2(2):67–69 © Evereth Publishing, 2011

Daniel Curcio

Użycie tygecykliny w leczeniu ciężkich infekcji:

ostrzeżenie FDA a konieczność kliniczna

Tigecycline for severe infections: the gap between the warning and the necessity

ext. 2847; e-mail: djcurcio@gmail.com

Słowa kluczowe: wielooporność | Acinetobacter spp. | zapalenie

płuc związane z mechaniczną wentylacją

Key words: multidrug resistant | Acinetobacter spp. |

ventilator-associated pneumonia

– community-acquired bacterial pneumonia) [4]. W skład danych, które posłużyły FDA do wystosowania omawianego dokumentu, weszły także analizy pochodzące z  badań ko-niecznych do postępowania rejestracyjnego, w których tyge-cyklina nie spełniła wymogów odpowiednich do uzyskania zgody na wydanie licencji (np. leczenie VAP) [5].

Klinicyści stoją obecnie przed trudnym problemem – wskazania dla tygecykliny zarejestrowane przez FDA po-zostają niezmienione, ale jednocześnie ta sama instytucja podnosi alarm, ostrzegając przed stosowaniem tygecykliny w leczeniu ciężkiej sepsy – mimo że antybiotyk ten nie ma rejestracji w tym wskazaniu. Uważam, że poznanie kontek-stu, z powodu którego podniesiono alarm, jak i konsekwen-cji tego alarmu, jest niezwykle istotne dla klinicystów zaj-mujących się przypadkami ciężkiej sepsy.

Mimo że dokument wydany przez FDA opiera się na badaniach typu RCT, to należy jednak zauważyć, że liczba pacjentów cierpiących na ciężką infekcję określonego typu, wchodząca w skład całkowitej populacji pacjentów podda-nych badaniu, jest niezwykle niska. Ponadto, w  badaniach dotyczących powikłanych infekcji skórnych nie użyto żad-nego parametru ciężkości infekcji (podano jedynie, że u 25,8% pacjentów wymagana była interwencja chirurgicz-na/drenaż [2]); tylko 19,8% pacjentów w badaniu dotyczą-cym pozaszpitalnego zapalenia płuc wykazywało wysoki indeks ciężkości zapalenia płuc (IV–V) [4], a średnia punk-tacja w skali APACHE II u pacjentów cierpiących na powi-kłane infekcje jamy brzusznej oraz szpitalne zapalenie płuc była niższa niż 15 (6,2 i 12,3, odpowiednio) [3, 5].

W  badaniach rejestracyjnych leku niski stosunek liczby pacjentów cierpiących na ciężką sepsę do całościowej po-pulacji pacjentów jest zjawiskiem często spotykanym i  ba-dania licencyjne przeprowadzone dla tygecykliny nie są tu wyjątkiem. Przykładem podobnego problemu są wytyczne opracowane przez Infectious Diseases Society of America, w których zalecane jest użycie doripenemu w leczeniu po-zaszpitalnych infekcji brzusznych wysokiego ryzyka u  do-rosłych – mimo że u  prawie 50% pacjentów włączonych do badania stwierdzono zapalenie wyrostka bez zapalenia otrzewnej. Co więcej, u 87,7% pacjentów punktacja w skali Szanowny Panie,

Otrzymałem sygnowane przez FDA (ang. Food and Drug Administration) ostrzeżenie dotyczące zwiększonego stop-nia ryzyka śmiertelności pacjentów cierpiących na ciężkie infekcje poddanych leczeniu tygecykliną, w porównaniu do pacjentów leczonych z użyciem innych antybiotyków. Ryzy-ko śmiertelności obliczone zostało na podstawie wyników pochodzących z  randomizowanych prób klinicznych (ang. RCT – Randomized Control Trial). Tendencja najwyraź-niej widoczna była w grupie pacjentów leczonych z powodu szpitalnego zapalenia płuc (ang. HAP – hospital-acquired pneumonia), w  tym zapalenia płuc związanego z  zastoso-waniem mechanicznej wentylacji (ang. VAP –  ventilator-associated pneumonia) w grupie pacjentów cierpiących na powikłane infekcje jamy brzusznej (ang. cIAI – complicated intra-abdominal infections) oraz skórne (ang. cCSSI – com-plicated skin and skin structure infections), wywołane przez drobnoustroje wielooporne. Kolejną grupą, u  której zano-towano wyższy stopień śmiertelności, byli pacjenci z infek-cjami w  zespole stopy cukrzycowej  [1]. Mimo że dla każ-dej z powyższych grup z osobna różnice w stopniu ryzyka śmiertelności nie były znaczące, to jednak połączone dane wykazywały różnicę istotną statystycznie. W oparciu o te dane FDA zaleca rozważenie leków innych, niż tygecyklina w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami.

Dokument opracowany przez FDA opiera się na danych będących wynikiem analizy badań typu RCT, które przed-stawione zostały tej instytucji jako dane dowodowe koniecz-ne do uzyskania przez tygecyklinę rejestracji jako leku prze-znaczonego do leczenia pacjentów cierpiących na powikłane infekcje skóry  [2], powikłane infekcje jamy brzusznej  [3] oraz pozaszpitalne bakteryjne zapalenie płuc (ang. CABP

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

68 © Evereth Publishing, 2011 Forum Zakażeń 2011;2(2)

APACHE II była niższa niż 10  [6]. Wykazuje to jasno, że jakkolwiek badania typu RCT powinny być stosowane do oceny skuteczności i bezpieczeństwa nowych środków tera-peutycznych, to należy kłaść szczególny nacisk, by grupa ba-dana faktycznie odzwierciedlała charakterystykę populacji pacjentów cierpiących na badane schorzenie.

Wracając do zaaprobowanych przez FDA wskazań do-tyczących użycia tygecykliny: opublikowaliśmy dane wy-kazujące, że profil mikrobiologiczny i  farmakologiczny tygecykliny zachęca także do jej pozarejestracyjnego sto-sowania u ciężko chorych pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii – między innymi u pacjen-tów cierpiących na zapalenie płuc związane z mechaniczną wentylacją wywołaną przez wielooporne szczepy

Acineto-bacter [7–9]). Terapia taka jest w pełni uzasadniona, biorąc

pod uwagę wysoki odsetek wieloopornych szczepów bakte-ryjnych i związany z tym brak innych opcji terapeutycznych (na przykład w sytuacji, gdy za infekcję odpowiedzialne są oporne na karbapenemy szczepy Acinetobacter lub

Klebsiel-la pneumoniae). Dostępne dane wskazują, że odpowiednio

wcześnie rozpoczęte leczenie prowadzi do poprawienia wyników terapeutycznych u krytycznie chorych pacjentów, cierpiących na zakażenia wywołane przez wyżej wymienio-ne drobnoustroje [10, 11].

W  danych literaturowych odnaleźć można doniesie-nia o  leczeniu infekcji wywoływanych przez wielooporne patogeny za pomocą monoterapii lub terapii skojarzonej obejmującej użycie polimyksyn, fosfomycyny, sulbakta-mu i  innych antybiotyków – brak jest natomiast danych porównujących skuteczność stosowania tych antybioty-ków z tygecykliną [12]. Brak jest też odpowiednich badań typu RCT. Mimo to, wyzwanie epidemiologiczne, jakie-mu stawić jakie-muszą czoła klinicyści, sprawiło, że włączyli oni te antybiotyki do szpitalnego receptariusza. Uważam, że ostrzeżenie sygnowane przez FDA może być źródłem prawdziwego niebezpieczeństwa, skłaniając klinicystów do zmiany antybiotykoterapii z tygecykliny na inne antybio-tyki, które nie są w  odpowiednim stopniu przebadane – nie tylko pod względem skuteczności klinicznej w leczeniu ciężkiej sepsy, ale i pod kątem profilu bezpieczeństwa w le-czeniu innych infekcji wywoływanych przez drobnoustroje wielooporne.

Bez wątpienia istnieje rozdźwięk między dowodami pły-nącymi z badań RCT dotyczących leczenia tygecykliną pa-cjentów nie cierpiących na ciężkie infekcje a  codziennym wyzwaniem klinicznym, jakim jest brak innych opcji tera-peutycznych niż użycie tygecykliny w  leczeniu pacjentów ciężko chorych. Dalsze badania nad stosowaniem tygecykli-ny są konieczne w celu udzielenia odpowiedzi na powyższe problemy. Odpowiedzi takie uzyskać można jedynie, prze-prowadzając badania o  wysokim stopniu jakości danych (ang. high quality data), między innymi w  celu

oszacowa-nia skuteczności i  bezpieczeństwa używaoszacowa-nia tygecykliny w leczeniu VAP za pomocą dużych dawek (np. 200 mg po-czątkowo, następnie 100 mg dwa razy dziennie). Ponadto, zbadania wymagają potencjalne korzyści płynące z  użycia tygecykliny w połączeniu z innymi antybiotykami (np. kar-bapenemami i  polimyksynami). Przyjrzeć się także należy możliwości indukcji oporności drobnoustrojów

(np. Acine-tobacter spp.) na skutek stosowania tygecykliny oraz

nad-każeń wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa lub

Pro-teus spp. (patrz Tabela 1).

W ostrzeżeniu sygnowanym przez FDA postuluje się, że przyczyną różnic w śmiertelności obserwowanych w przy-padku ciężkich infekcji może być bakteriostatyczny mecha-nizm działania tygecykliny. Jednak takie stwierdzenie nie jest w pełni udowodnione – jakkolwiek istnieją dowody, że w leczeniu np. zapalenia wsierdzia oraz meningokokowego zapalenia mózgu, najskuteczniejszym rozwiązaniem jest użycie leków cechujących się w  badaniach in vitro działa-niem bakteriobójczym – to jednak brak jest danych udo-wadniających wyższą skuteczność leków bakteriobójczych w większości sytuacji klinicznych, w tym w leczeniu ciężkiej sepsy.

Niestety, przyszłość antybiotykoterapii nie rysuje się optymistycznie – stwierdzenie to jest szczególnie prawdziwe w  przypadku antybiotyków stosowanych przeciwko wielo-opornym drobnoustrojom Gram-ujemnym. Tym bardziej, badania kliniczne pozostają niezastąpionym narzędziem dostarczającym nowej wiedzy i umożliwiają wprowadzenie skutecznych opcji terapeutycznych w  leczeniu pacjentów w stanach krytycznych.

Pacjenci cierpiący na infekcje wywołane przez drob-noustroje wielooporne zasługują na profesjonalną opiekę ze strony lekarzy i  ośrodków regulujących. By opiekę taką można było nazwać profesjonalną, należy położyć szcze-gólny nacisk na badania prowadzące do uzyskania danych, które przełożą się na skuteczną terapię i uzyskanie jak naj-lepszych wyników klinicznych. Trzeba jednak pamiętać, że planując badanie kliniczne, powinno się nie tylko prawidło-wo dobrać jego warunki początkowe, ale także przedstawić rezultaty w sposób przejrzysty i jednoznaczny.

Skuteczność kliniczna u pacjentów z wysokim indeksem APACHE II Badania farmakologiczne i kliniczne (skuteczność i profil bezpieczeństwa) dotyczące stosowania wysokich dawek (np. 200 mg początkowo i 100 mg co 12 godzin)

Terapia łączona z antybiotykiem/antybiotykami osiągającymi wysokie stężenie w osoczu oraz skutecznymi przeciwko Pseudomonas aeruginosa Możliwość indukcji oporności podczas leczenia (np. Acinetobacter spp.) oraz nadinfekcje (np. Pseudomonas aeruginosa)

Tabela 1. Najważniejsze problemy do rozwiązania w przyszłości dotyczące użycia tygecykliny.

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

69 © Evereth Publishing, 2011

Forum Zakażeń 2011;2(2)

Podziękowania: Autor składa podziękowania Danisie Campos za opracowanie i tłumaczenie treści.

Finansowanie: brak.

Konflikt interesów: Daniel Curcio jest konsultantem Pfizer Laboratories Argen-tina w zakresie badań nad antybiotykami. Otrzymał również wsparcie finanso-we z tytułu prowadzenia badań obserwacyjnych z firmy Wyeth Argentina SA (patrz poz. 7–9 na liście bibliografii).

Piśmiennictwo

1. FDA. FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Ty-gacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar in-fections. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm224370.htm (1 Sep-tember 2010, date last accessed).

2. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N et al. The efficacy and safety of ti-gecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl. 5):S341–S353.

3. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N et al. The efficacy and safety of tigecyc-line for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S354–S367. 4. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O  et al. Integrated results of 2 phase 3

studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;61:329–338.

5. Freire AT, Melnyk V, Kim MJ et al. Comparison of tigecycline with imipe-nem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;68:140–151.

6. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt) 2010;11:79–109.

7. Curcio D, Fernández F, Cané A et al. Indications of a new antibiotic in clini-cal practice: results of the tigecycline initial use registry. Braz J Infect Dis 2008;12:198–201.

8. Curcio D, Fernández F, Duret F. Initial use of tigecycline in Argentina. Rev Chilena Infectol 2007;24:497–499.

9. Curcio D, Fernández F, Vergara J et al. Late onset ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter spp.: experience with tigecycline. J Chemother 2009;21:58–62.

10. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treat-ment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462–474.

11. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an import ant determi-nant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138.

12. Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections. Expert Opin Pharmacother 2010;11:779–788.

Od Redakcji

Powyższy List autorstwa Profesora Daniela Curcio zo-stał opublikowany w  Journal of Antimicrobial Chemothe-rapy jako głos w  toczącej się dyskusji w  sprawie zaleceń oraz komunikatu Food and Drug Administration, będące-go ostrzeżeniem dotyczącym zwiększonebędące-go stopnia ryzyka śmiertelności pacjentów z  ciężkimi infekcjami leczonych

tygecykliną, w porównaniu do pacjentów leczonych innymi antybiotykami.

Treść komunikatu jest dostępna na stronie internetowej Food and Drug Administration: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm224370.htm (patrz pozycja 1 piśmiennictwa).

Redakcja This article was published in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 66, Issue 2, 2011, pp. 454–456; Curcio D: „Tigecycline for severe infections: the gap be-tween the warning and the necessity”. Copyright Oxford University Press, 2011.

The translation was done with the permission of Oxford University Press; the translation has not been reviewed by Oxford University Press. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.