Bogdan De˛bski, John A. Milner
1)MOLEKULARNE MECHANIZMY
PRZECIWNOWOTWOROWEGO DZIAŁANIA CZOSNKU;
ROLA REAKTYWNYCH FORM TLENU
Katedra Nauk Fizjologicznych, Wydział Medycyny Weterynaryjnej Szkoły Gło´wnej Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie
Kierownik: prof. T. Motyl
1) Nutritional Science Research Group, Division of Cancer Prevention,
National Cancer Institute, National Institute of Health, Rockville, MD, USA
Hasła kluczowe: czosnek, reaktywne formy tlenu, nowotwory.
Key words: garlic, reactive oxygen species, cancer.
Do rodzaju czosnek nalez˙a˛ opro´cz czosnku pospolitego inne znane ros´liny warzywne takie jak cebula, szalotka, rokambuł, szczypiorek i por. Czosnek pospolity (Allium sativum) jest jednym z ponad 260 gatunko´w czosnku rozpowszechnionych gło´wnie na obszarach klimatu umiarkowanego – w Polsce ros´nie dziko 16 gatunko´w tej byliny. Jest on uznany za cenna˛ ros´line˛ warzywna˛ pochodza˛ca˛ z Azji Mniejszej. Uprawiany od najdawniejszych czaso´w i ceniony nie tylko ze wzgle˛du na walory smakowe, lecz ro´wniez˙ za wysoka˛ wartos´c´ zdrowotna˛. Znane sa˛ naste˛puja˛ce działania biologiczne tej ros´liny: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwmiaz˙dz˙ycowe, przeciwzakrzepowe, reguluja˛ce cis´nienie krwi i obniz˙aja˛ce ste˛z˙enie cukru we krwi, przeciw zapaleniom stawo´w oraz przeciwnowotworowe. Włas´ciwos´ci te powoduja˛, z˙e warzywo to budzi stałe zainteresowanie i prowadzone sa˛ liczne badania tej ros´liny leczniczej.
W wyniku licznych badan´ przedklinicznych pojawia sie˛ coraz wie˛cej dowodo´w wskazuja˛cych na istotnos´c´ wpływu spoz˙ycia czosnku na cze˛stotliwos´c´ wyste˛powania choro´b nowotworowych (1, 2). Mimo to badania epidemiologiczne potwierdzaja˛ce przeciwnowotworowe działanie czosnku sa˛ dos´c´ nieliczne (3, 4). Badania populacyjne wykazały ujemna˛ wspo´łzalez˙nos´c´ pomie˛dzy spoz˙yciem czosnku a cze˛stotliwos´cia˛ wyste˛powania raka jelita grubego i okre˛z˙nicy oraz znaczne prawdopodobien´stwo dotycza˛ce analogicznych zwia˛zko´w z innymi rodzajami nowotworo´w (3). Hsing i wspo´łpr. (4) stwierdzili obniz˙one ryzyko wyste˛powania raka prostaty u oso´b spoz˙ywaja˛cych zwie˛kszone ilos´ci ros´lin czosnkowych niezalez˙nie od masy ciała, spoz˙ycia innych pokarmo´w, a takz˙e kalorycznos´ci diety. Dane o wpływie spoz˙ycia czosnku na ryzyko wyste˛powania nowotworo´w sa˛ obiecuja˛ce, jest jednak prawdopodobne, z˙e ro´z˙norodne czynniki genetyczne oraz s´rodowiskowe wpływaja˛ znacza˛co na zro´z˙nicowanie odpowiedzi osobniczej. Staje sie˛ coraz bardziej oczywiste, z˙e oddziaływanie pokarmo´w lub ich składniko´w zalez˙y w znacznej mierze od geno´w konsumenta (efekt nutrigenetyczny), metylacji DNA oraz regulacji na poziomie histono´w (z˙ywieniowy efekt epigenomiczny), wyste˛powanie i aktyw-nos´c´ specyficznych białek (efekt nutriproteomiczny) oraz/lub zmiany czasowe ilos´ci komo´rkowych zwia˛zko´w niskocza˛steczkowych (efekt metabolomiczny) (5). Poznanie kaz˙dego z tych efekto´w jest niezbe˛dny do stwierdzenia, kto´re osoby be˛da˛ reagowały pozytywnie na spoz˙ywanie czosnku i innych warzyw czosnkowych. Rozszerzenie informacji dotycza˛cych omawianych oddziaływan´ czosnku be˛dzie przydatne w znajdywaniu wskaz´niko´w pomocnych w przewidywaniu oso´b naraz˙onych na zwie˛kszone ryzyko w wyniku spoz˙ycia tej ros´liny. Wyjas´nienie znaczenia kaz˙dego z tych efekto´w jest szczego´lnie ciekawe, gdyz˙ pomoz˙e wyjas´nic´ sprzecznos´ci wyste˛puja˛ce w literaturze naukowej dotycza˛cej przeciw-nowotworowemu wpływowi diety.
B i o a k t y w n e s k ł a d n i k i d i e t y i i c h m e t a b o l i t y
Czosnek jest surowcem niezwykle bogatym w ro´z˙norodne aktywne biologiczne substancje chemiczne. Mnogos´c´ tych substancji powoduje ro´z˙norodne działania farmakologiczne i determinuje ro´z˙norodne zastosowania terapeutyczne tej ros´liny leczniczej. Co prawda nie wiadomo jeszcze, kto´re z tych zwia˛zko´w sa˛ najwaz˙niejsze w wywoływaniu przeciwnowotworowego efektu, ale coraz wie˛cej danych wskazuje na organiczne zwia˛zki siarki. Całkowita zawartos´c´ siarki dochodzi do 1% w przeliczeniu na sucha˛ mase˛ czosnku (6). Ws´ro´d ros´lin czosnkowych stwierdzono wyste˛powanie znacznych ro´z˙nic w zawartos´ci i rodzaju zwia˛zko´w siarkowych, na kto´re to wartos´ci istotny efekt wywiera okres wegetacji tych warzyw (7). Mnogos´c´ oddziaływan´ tych zwia˛zko´w moz˙e byc´ ponadto modyfikowana przez inne składniki diety (8). Znaczne ilos´ci oligosacharydo´w (np. sinistryna) wyste˛puja˛ce w czosnku moga˛ wpływac´ na flore˛ i działanie przewodu pokarmowego s´cis´le zwia˛zane z ryzykiem wyste˛powania nowotworo´w (9). Podczas gdy czosnek zawiera tylko nieznaczne ilos´ci białek to jest dos´c´ bogatym z´ro´dłem aminokwaso´w takich jak np. arginina, o kto´rej wiadomo z badan´ dos´wiadczalnych, z˙e hamuje procesy zapalne, co moz˙e sie˛ wia˛zac´ z obniz˙eniem ryzyka wyste˛powania niekto´rych nowotworo´w (10). Obecnos´c´ wielu innych czynniko´w, takich jak np. selen i flawonoidy wywiera istotny wpływ na liczne przemiany wewna˛trzkomo´rkowe, kto´re jak wykazano w badaniach dos´wiadczalnych sa˛ zwia˛zane z cze˛stotliwos´cia˛ wyste˛powania, proliferacja˛ i wzrostem guzo´w nowotworowych (11, 12). Nie wiadomo takz˙e, jaki jest wpływ powstaja˛cych w tych przemianach metabolito´w na powstawanie i transdukcje˛ sygnało´w wewna˛trzkomo´rkowych moga˛cych prowadzic´ do powstawania zmian fenotypowych. Wiele informacji s´wiadczy o tym, z˙e czosnek hamuje cze˛stotliwos´c´ wyste˛powania i namnaz˙ania sie˛ chemicznie wywołanych guzo´w nowotworowych bez widocznego wpływu na wzrost komo´rek gospodarza. Nie wszystkie jednak komo´rki wykazuja˛ jednakowa˛ czułos´c´ na działanie czosnku i wyste˛puja˛cych w nim bioaktywnych organicznych zwia˛zko´w siarki. Wyniki prac Koh’a i wspo´łpr. (13) wykazuja˛, z˙e niskie ste˛z˙enie dwusiarczku dwuallilu (DADS), zwia˛zku organicznego siarki obecnego w przetworzonym czosnku, wykazuje działanie ochronne na komo´rki nerwowe prawdopodobnie w wyniku aktywacji PI3K/Akt oraz hamowaniu: aktywacji GSK-3, uwalniania cytochromu c, aktywacji kaspazy-3 i rozpadu PARP. Gdy jednak podwyz˙szymy ste˛z˙enie DADS w s´rodowisku wywoła to efekt cytotoksyczny. Dane te s´wiadcza˛ o tym, z˙e efekt działania mediatoro´w komo´rkowych jest zalez˙ny od ich ste˛z˙enia wewna˛trzkomo´rkowego, a wie˛c od szybkos´ci powstawania oraz wydajnos´ci usuwania z komo´rki metabolito´w wielosiarczko´w dwuallilu. Zmiany w przebiegu tych proceso´w moga˛ tłumaczyc´ zmniej-szona˛ czułos´c´ komo´rek nienowotworowych w poro´wnaniu z nowotworowymi na podwyz˙szone ste˛z˙enia specyficznych zwia˛zko´w siarki organicznej (14). Jak wykazano w pracy zespołu kierowanego przez
Koh’a (13) wzrost powstawania reaktywnych form tlenu (RFT) odgrywa istotna˛ role˛ w odpowiedzi
komo´rki na działanie ro´z˙nych czynniko´w zewne˛trznych. W badaniach tych komo´rki nerwowe (nPC12) w warunkach podwyz˙szonego ste˛z˙enia DADS (50μM), kto´re powodowało hamowanie ich wzrostu, obserwowano istotny wzrost ste˛z˙enia RFT i zwie˛kszenie utlenienia błon komo´rkowych. Gdy jednak ste˛z˙enie DADS podwyz˙szono do 100μM komo´rki gine˛ły na skutek zmniejszonej aktywnos´ci PI3/Akt, wzrostu aktywnos´ci GSK-3 i kaspazy-3, uwalniania sie˛ cytochromu c i rozpadu PARP. Nie wszystkie wielosiarczki alkilowe wykazuja˛ jednakowa˛ toksycznos´c´ w stosunku do komo´rek. Rozpuszczalne w wodzie składniki czosnku poddanego procesom dezodoryzacji takie jak zawieraja˛ce siarke˛ al-kilopochodne cysteiny (np. sulfotlenek S-alkilocysteina) (SAC) wykazuja˛ znacznie niz˙sza˛ toksycznos´c´ w poro´wnaniu z rozpuszczalnymi w tłuszczach zwia˛zkami organicznymi siarki – takimi jak np. DADS (14, 15). Wszystkie komo´rki gina˛ poddane działaniu odpowiednio wysokich ste˛z˙en´ zwia˛zko´w siarki organicznej, lecz ro´z˙nia˛ sie˛ od siebie znacznie czułos´cia˛ na te zwia˛zki. Dlatego tez˙ nalez˙y pos´wie˛cic´ wie˛cej uwagi na to jak ta cecha komo´rek wpływa na pobieranie, metabolizm i wydalanie poszczego´lnych zwia˛zko´w siarki wyste˛puja˛cych w czosnku surowym oraz przetworzonym. Bardzo waz˙ne jest tez˙ ustalenie, kto´re tkanki i komo´rki najłatwiej podlegaja˛ działaniu obecnym na rynku preparatom czosnkowym.
C z o s n e k a r e a k t y w n e z w i a˛ z k i t l e n u
Reaktywne zwia˛zki tlenu oraz reaktywne formy azotu (RFA) znane sa˛ ze swego dwojakiego działania w z˙ywych organizmach. Z jednej strony sa˛ one potrzebne do prawidłowego funkcjonowania komo´rek, ale moga˛ ro´wniez˙ byc´ bardzo szkodliwe.
Stymulacji tkanek przez ro´z˙ne czynniki wzrostowe, cytokiny oraz hormony, w tym takz˙e insuline˛ towarzyszy chwilowy wzrost ste˛z˙enia RFT. Nie jest to efekt uboczny, lecz czynnik niezbe˛dny dla prawidłowej odpowiedzi komo´rki na działanie tych ligando´w (16, 17). Coraz wie˛cej fakto´w s´wiadczy o tym, z˙e w komo´rkach stale produkowane sa˛ RFT, a ich ste˛z˙enie jest s´cis´le kontrolowane przez
wewna˛trzkomo´rkowe mechanizmy antyoksydacyjne. RFT potrzebne sa˛ do przekazywania sygnału mitogennego, ekpresji geno´w, regulacji metabolizmu, proceso´w naprawczych w komo´rkach. W 1995 r. wykazano, z˙e otrzymany z płytek krwi czynnik wzrostowy (PDGF) wymaga do swego działania przejs´ciowego podwyz˙szenia ste˛z˙enia nadtlenku wodoru. Zastosowanie katalazy lub N-acetylcysteiny be˛da˛cej prekursorem glutationu powoduje hamowanie działania tego czynnika (18). Szlaki metaboliczne prowadza˛ce podwyz˙szenie ste˛z˙enia RFT w komo´rkach poddanych działaniu czynniko´w wzrostowych na receptory tyrozynowe zostały opisane i scharakteryzowane (19). Takz˙e działanie insuliny regulowane jest przez mechanizm zalez˙ny od ro´wnowagi red/ox. Kro´tkotrwały wzrost ste˛z˙enia RFT jest niezbe˛dny do regulacji aktywnos´ci fosfataz (20), kto´re wraz z kinazami kontroluja˛ proces odwracalnej fosforylacji białek przewodnictwa sygnału insulinowego (21). Juz˙ w latach 70. stwierdzono, z˙e stymulacji adipocyto´w przez insuline˛ towarzyszy wzrost ste˛z˙enia RFT (22). Niezbe˛dnos´c´ RFT w działaniu insuliny potwierdza obserwowane, w adipocytach, po wprowadzeniu katalazy blokowanie translokacji białka przenosza˛cego glukoze˛ (GLUT4). Istotnos´c´ RFT dla przewodnictwa sygnału insulinowego została ro´wniez˙ potwierdzona wynikami dos´wiadczen´ z zastosowaniem mutacji Nox, siRNA oraz inhibitora DPI (23).
Ro´wniez˙ działanie angiotensyny II (24), 5-hydroksytryptaminy (25) oraz 17beta-estradiolu (26) powoduje przejs´ciowy wzrost ste˛z˙enia RFT w komo´rkach. Prawdopodobnie ro´wniez˙ wzajemne oddziaływania pomie˛dzy komo´rkami modulowane sa˛ przez zmiany ste˛z˙en´ RFT (27).
RFT działaja˛ jako przekaz´nik drugiego rze˛du w przekazywaniu informacji wewna˛trzkomo´rkowej oraz moga˛ indukowac´ procesy sanacji oraz apoptozy, dzie˛ki czemu pełnia˛ funkcje˛ przeciwnowotworowe (28). Aby cza˛steczki te mogły pełnic´ swe fizjologiczne funkcje potrzebne sa˛ znacznie niz˙sze ste˛z˙enie ich ste˛z˙enia, niz˙ wtedy gdy powoduja˛ one niespecyficzne utlenianie.
Przekroczeniu odpowiednich ste˛z˙en´ w wyniku nasilenia produkcji RFT/RFA w procesach wewna˛trz-komo´rkowych lub dostarczenia tych zwia˛zko´w z zewna˛trz jest charakterystyczne dla wielu typo´w komo´rek nowotworowych. Wiadomo, z˙e komo´rki nowotworowe sa˛ poddawane działaniu zwie˛kszonej produkcji RFT lub/i zmniejszonej wydajnos´ci wewna˛trzkomo´rkowych systemo´w antyoksydacyjnych. Przekroczenie okres´lonych ste˛z˙en´ RFT w komo´rkach powoduje groz´ne dla organizmu konsekwencje i jest okres´lane mianem stresu oksydacyjnego (29).
Do fizjologicznych naste˛pstw działania stresu osydacyjnego nalez˙a˛: obniz˙enie ste˛z˙enia ATP oraz stosunku zredukowanego glutationu do utlenionego (GSH/GSSG) a jednoczes´nie wzrost ste˛z˙enia jono´w wapnia w cytoplazmie. Efekty te sa˛ gło´wnie naste˛pstwem uszkodzen´ aktywnych metabolicznie białek zawieraja˛cych grupy SH, co powoduje zmiany w ich konformacji i powoduje hamowanie aktywnos´ci. Obecnie stwierdzono, z˙e w komo´rkach raka prostaty dzie˛ki zwie˛kszonej wydajnos´ci proceso´w antyoksydacyjnych moz˙liwe jest utrzymanie relatywnie niskiego ste˛z˙enia RFT w tych komo´rkach (30). Wydaje sie˛ jednak, z˙e zjawisko to jest dos´c´ odosobnione gdyz˙ wiadomo, z˙e znaczne ilos´ci nadtlenku wodoru sa˛ produkowane in vitro przez wiele ro´z˙nych linii komo´rek nowotworowych taki jak np: czerniaka złos´liwego, raka jelita grubego, trzustki oraz jajniko´w (31). Wydaje sie˛, z˙e długotrwałe działanie stresu oksydacyjnego na komo´rki nowotworowe prowadzi najprawdopodobniej do zwie˛k-szonego wzrostu i proliferacji, a tylko w niewielkim stopniu indukuje procesy apoptotyczne.
Znane jest uszkadzaja˛ce działanie RFT na skutek nasilenie proceso´w utleniania materiału genetycz-nego zaro´wno DNA jak ro´wniez˙ innych zwia˛zko´w wielkocza˛steczkowych. Niewydolnos´c´ proceso´w naprawczych organizmu moz˙e prowadzic´ do powstania warunko´w sprzyjaja˛cych zapocza˛tkowaniu nowotworzenia. Do pewnych granic procesy te sa˛ pod kontrola˛ wewna˛trz i zewna˛trzkomo´rkowych czynniko´w antyoksydacyjnych.
R o l a R F T w z a p a l e n i a c h
Chemiczne kancerogeny oraz niekto´re wirusy posiadaja˛ zdolnos´c´ aktywacji protoonkogeno´w i ich przekształcania w onkogeny. Białka kodowane przez te onkogeny odgrywaja˛ istotna˛ role˛ w powstawaniu nowotworo´w. RFT zwie˛kszaja˛ ekspresje˛ niekto´rych protoonkongeno´w (np. c-fos, c-jun). Wiadomo ro´wniez˙, z˙e zaro´wno zranienia jak i procesy zapalne maja˛ działanie kokarcynogenne i powoduja˛ zwie˛kszenie ryzyka powstawania nowotworo´w. Ro´wniez˙ w tym wypadku pos´rednikiem w wywoływa-niu tego efektu moga˛ byc´ RFT powstaja˛ce gło´wnie w granulocytach obecnych w zranionej tkance lub tez˙ w miejscach gdzie tocza˛ sie˛ procesy zapalne. Szczego´lne ryzyko dotyczy tkanek poddanych działaniu chronicznych zapalen´ (32). RFT odgrywaja˛ kluczowa˛ role˛ w powstawaniu stano´w zapalnych poprzez aktywacje˛ czynniko´w transkrypcyjnych NF-kappaB i AP-1 oraz actetylacje˛/deactetylacje˛ ja˛drowego histonu biora˛cego udział w wywoływaniu zapalen´. W badaniach in vitro wykazano, z˙e wiele zwia˛zko´w o budowie polifenoli wyste˛puja˛cych w diecie takich jak kurkumina i resweratrol ma włas´ciwos´ci przeciwzapalne (33).
Dla zapalen´ jest charakterystyczny brak sprze˛z˙enia zwrotnego ograniczaja˛cego odpowiedz´ im-munologiczna˛ w tkance obje˛tej procesem zapalnym. Prowadzi to do wzrostu ste˛z˙enia cytokin prozapalnych, RFT i produkto´w utleniania lipido´w. Dochodzi ro´wniez˙ do wzrostu produkcji cza˛steczek adhezyjnych. Procesy zapalne stanowia˛ podłoz˙e powstawania miaz˙dz˙ycy i czynniki odpowiedzialne za wia˛zanie leukocyto´w i monocyto´w z komo´rkami s´ro´dbłonka naczyn´ rozpoczynaja˛ powstawanie zmian chorobowych. Wykazano, z˙e wodny wycia˛g z czosnku wywiera pozytywny wpływ na ekspresje˛ wewna˛trzkomo´rkowych cza˛steczek odpowiedzialnych za adhezje˛ leukocyto´w – ICAM-1, CD54 oraz naczyniowe czynniki VCAM-1 i CD106 (34). Cza˛steczki te sa˛ indukowane przez cytokiny prozapalne. Chroniczne zapalenie jest s´cis´le zwia˛zane z synteza˛ czynnika TNF-alpha, a wzrost ste˛z˙enia RFT sa˛ cecha˛ charakterystyczna gruz´licy. W chorobie tej bakterie (Mycobacterium tuberculosis) bezpos´rednio pobudzaja˛ monocyty do wydzielania TNF-alpha. Hasan i wsp. (35) stwierdzili, z˙e allicyna obniz˙a ste˛z˙enie RFT wprost proporcjonalnie do uz˙ytego ste˛z˙enia.
Pinto i Rivlin (36) wykazali, z˙e pochodne substancji aktywnych czosnku posiadaja˛ istotne włas´ciwos´ci
hamuja˛ce rozrost komo´rek nowotworowych. Biologicznie czynne składniki czosnku moduluja˛ działanie ja˛drowych czynniko´w odpowiedzialnych za odpowiedz´ immunologiczna˛ komo´rek oraz czynniko´w pozapalnych. Autorzy ci wykazali hamowanie rozrostu linii komo´rek ludzkich raka prostaty (LNCaP) oraz raka piersi (MCF-7).
Czosnek jest jednym z wielu warzyw o poznanych włas´ciwos´ciach antyoksydacyjnych (1). Wydaje sie˛, z˙e substancje aktywne czosnku wpływaja˛ na wiele ro´z˙nych szlako´w metabolicznych, co skutkuje działaniem przeciwnowotworowym. Jednym z enzymo´w biora˛cych udział w powstawaniu RFT jest mieloperoksydaza (MPO). Wyste˛puje ona mie˛dzy innymi w ziarnistos´ciach neutrofili i katalizuje synteze˛ cza˛steczek kwasu podchlorowego, znanego ze swych bakteriobo´jczych włas´ciwos´ci. Przemiany te moga˛ tez˙ prowadzic´ do aktywacji szerokiej gamy mutageno´w wyste˛puja˛cych w dymie tytoniowym, jak ro´wniez˙ substancji toksycznych wyste˛puja˛cych w s´rodowisku, w wyniku czego powstaja˛ metabolity uszkadzaja˛ce strukture˛ DNA. Do tego typu substancji nalez˙a˛ mutagenne aminy aromatyczne, pochodne policyklicznych we˛glowodoro´w aromatycznych, i amin heterocyklicznych (37, 38). Gedik i wspo´łpr. (39) stwierdzili, z˙e długotrwałe stosowanie wodnych wycia˛go´w czosnku u szczuro´w z zastojem z˙o´łci powoduje zmniejszenie aktywnos´ci MPO wynikiem, czego z kolei jest łagodzenie zwło´knienia wa˛troby i powstawania uszkodzen´ spowodowanych działaniem RFT. Stosuja˛c inny model dos´wiadczalny Sener (40) zauwaz˙ył, z˙e stosowanie wycia˛go´w z gniecionego pozbawionego osłon czosnku zapobiega obniz˙eniu ste˛z˙enia GSH i wzrostowi ste˛z˙enie dialdehydu malonowego i aktywnos´ci MPO spowodowa-nych działania stresu termicznego. W wyniku polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (G463A) w cze˛s´ci promotorowej genu MPO dochodzi do obniz˙onej, w stosunku do wyste˛puja˛cego najcze˛s´ciej G463G, transkrypcji a co za tym idzie do obniz˙onego ste˛z˙enia MPO mRNA oraz ilos´ci syntezowanego enzymu (37). Ahn i wspo´łpr. (38) zaobserwował odwrotnie proporcjonalna˛ zalez˙nos´c´ pomie˛dzy wyste˛powaniem genotypo´w GA lub AA u kobiet spoz˙ywaja˛cych wie˛ksze ilos´ci owoco´w i jarzyn. Wydaje sie˛ potrzebne zbadanie wpływu podawania czosnku lub jego przetworo´w na cze˛stotliwos´c´ wyste˛powania alleli A i G MPO, poniewaz˙ wiadomo, z˙e czosnek zwie˛ksza ilos´c´ (aktywnos´c´) wielu enzymo´w be˛da˛cych składnikiem mechanizmo´w antyoksydacyjnych takich jak: dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, perok-sydaza glutationowa, trasferazy glutationowe, reduktaza glutationu. Wyniki badan´ wykazuja˛, z˙e wzrost ste˛z˙enia RFT moz˙e byc´ hamowany nie tylko wprowadzeniem do s´rodowiska antyoksydanto´w, lecz ro´wniez˙ dodatkiem do diety dwusiarczku dwuallilu (DADS), co z kolei moz˙e modyfikowac´ przekaz´-nictwo sygnału hormonalnego wewna˛trz komo´rek.
Coraz wie˛ksza ilos´c´ uzyskiwanych wyniko´w badan´ s´wiadczy o tym, z˙e szlaki przewodnictwa wewna˛trzkomo´rkowego sa˛ aktywowane przez zmiany ro´wnowagi red/oks z udziałem RFT (np. ozon, nadtlenek wodoru). Uzyskuje sie˛ coraz wie˛cej dowodo´w s´wiadcza˛cych o tym, z˙e szkodliwe czynniki s´rodowiskowe (promieniowanie jonizuja˛ce) oraz wiele ro´z˙nych ksenobiotyko´w (wielopiers´cieniowe aromatyczne wodorowe˛glany, estry forbolu) wzbudzaja˛cych produkcje˛ RFT moga˛ działac´ jako inic-jatory i promotory karcynogenezy (28). Wiadomo ro´wniez˙, z˙e działanie podwyz˙szonych ste˛z˙en´ RFT zostało rozpoznane jako element molekularnego mechanizmu wielu choro´b cywilizacyjnych takich jak miaz˙dz˙yca, cukrzyca. RFT odgrywaja˛ kluczowa˛ role˛ w powstawaniu uszkodzen´ mie˛s´nia sercowego oraz mo´zgu, w kto´rych doszło do zawało´w oraz do uszkodzen´ przeszczepianych narza˛do´w. Dlatego tez˙ dzie˛ki swym aktywnym substancjom czosnek posiadaja˛cy włas´ciwos´ci antyoksydacyjne stwarza bardzo istotna˛ moz˙liwos´c´ zmniejszenia ryzyka wyste˛powania niekto´rych nowotworo´w oraz choro´b cywilizacyjnych.
B. D e˛ b s k i, J. A. M i l n e r
MOLECULAR MECHANISMS OF ANTICANCER PROPERTIES OF GARLIC; THE ROLE OF FREE RADICALS
PIS
´
MIENNICTWO1. Khanum F., Anilakumar K.R., Viswanathan KR.: Anticarcinogenic properties of garlic: a review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2004; 44: 479-88. – 2. Sengupta A., Ghosh S., Bhattacharjee S.: Allium vegetables in cancer prevention: an overview. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2004; 5: 237-45. – 3.
Fleischauer A.T., Arab L.: Garlic and cancer: a critical review of the epidemiologic literature. J. Nutr.,
2001; 131: 1032S-40S. – 4. Hsing A.W., Chokkalingam A.P., Gao Y.T., Madigan M.P., Deng J., Gridley
G., Fraumeni J.F.: Allium vegetables and risk of prostate cancer: a population-based study. J. Natl.
Cancer Inst., 2002; 94: 1648-51. – 5. Davis C.D., Milner J.: Frontiers in nutrigenomics, proteomics, metabolomics and cancer prevention. Mutat. Res., 2004; 551: 51-64. – 6. Jones M.G., Hughes J.,
Tregova A., Milne J., Tomsett A.B., Collin H.A.: Biosynthesis of the flavor precursors of onion and
garlic. J. Exp. Bot., 2004; 55: 1903-18. – 7. Krest I., Glodek J., Keusgen M.: Cysteine sulfoxides and alliinase activity of some Allium species. J. Agric. Food Chem., 2000; 48: 3753-60. – 8. Amagase H.,
Petesch B.L., Matsuura H., Kasuga S., Itakura Y.: Intake of garlic and its bioactive components. J. Nutr.,
2001; 131: 955S-62S. – 9. Hsu C.K., Liao J.W., Chung Y.C., Hsieh C.P., Chan Y.C.: Xylooligosac-charides and fructooligosacXylooligosac-charides affect the intestinal microbiota and precancerous colonic lesion development in rats. J. Nutr., 2004; 134: 1523-8. – 10. Lind D.S.: Arginine and cancer. J. Nutr., 2004; 134 (10 Suppl): 2837S-2841S;
11. Dong Y., Lisk D., Block E., Ip C.: Characterization of the biological activity of gamma-glutamyl-Se-methylselenocysteine: a novel, naturally occurring anticancer agent from garlic. Cancer Res., 2001; 61: 2923-8. – 12. Neuhouser M.L.: Dietary flavonoids and cancer risk: evidence from human population studies. Nutr. Cancer, 2004; 50:1-7. – 13. Koh S.H., Kwon H., Park K.H., Ko J.K., Kim J.H., Hwang
M.S., Yum Y.N., Kim O.H., Kim J., Kim H.T., Do B.R., Kim K.S., Kim H., Roh H., Yu H.J., Jung H.K., Kim S.H.: Protective effect of diallyl disulfide on oxidative stress-injured neuronally differentiated PC12
cells. Brain Res. Mol. Brain Res., 2005; 133: 176-86. – 14. Liu L., Yeh Y.Y.: Inhibition of cholesterol biosynthesis by organosulfur compounds derived from garlic. Lipids, 2000; 35: 197-203. – 15. Knowles
L.M., Milner J.A.: Possible mechanism by which allyl sulfides suppress neoplastic cell proliferation. J.
Nutr., 2001; 131(3s): 1061S-6S. – 16. Mahadev K., Wu X., Zilbering A., Zhu L., Lawrance J.T., Goldstein
B.J.: Hydrogen peroxide generated during cellular insulin stimulation is integral to activation of the
distal insulin signaling cascade in 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem., 2001; 276: 48662-9. – 17.
Mahadev K., Wu X., Motoshima H., Goldstein B.J.: Integration of multiple downstream signals
determines the net effect of insulin on MAP kinase vs. PI3’-kinase activation: potential role of insulin-stimulated H(2)0(2). Cell Signal., 2004; 16: 323-31. – 18. Sundaresan M., Yu Z.X., Ferrans V.J.,
Irani K., Finkel T.: Requirement for generation of H2O2 for platelet-derived growth factor signal
transduction. Science, 1995; 270: 296-9. – 19. Kamata H., Shibukawa Y., Oka S., Hirata H.: Epidermal growth factor receptor is modulated by redox through multiple mechanisms: effects of reductants and H2O2. Eur. J. Biochem., 2000; 267: 1933-44. – 20. Tonks N.K.: Redox redux: revisiting PTPs and the
control of cell signaling. Cell, 2005; 121: 667-70.
21. van der Wijk T., Blanchetot C., den Hertog J.: Regulation of receptor protein-tyrosine phosphatase dimerization. Methods, 2005; 35: 73-9. – 22. Czech M.P., Fain J.N.: Cu++
- dependent thiol stimulation of glucose metabolism in white fat cells. J. Biol. Chem., 1972; 247: 6218-23. – 23. Mahadev K., Matoshima
H., Wu X., Ruddy J.M., Arnold R.S., Cheng G., Lambeth J.D., Goldstein B.J.: The NAD(P)H oxidase
homolog Nox4 modulates insulin-stimulated generation of H2O2 and plays an integral role in insulin signal transduction. Mol. Cell Biol., 2004; 24: 1844-54. – 24. Ushio-Fukai M., Alexander R.W., Akers
M., Yin Q., Fujio Y., Walsh K., Griendling K.K.: Reactive oxygen species mediate the activation of
Akt/protein kinase B by angiotensin II in vascular smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 1999; 274: 22699-704. – 25. Mukhin Y.V., Garnovskaya M.N., Collinworth G., Grewal J.S., Pendergrass D., Nagai
T., Pinckney S., Greene E.L., Raymond J.R.: 5-Hydroxytryptamine 1A receptor/gibetagamma stimulates
mitogen-activated protein kinase via NAD(P)H oxidase and reactive oxygen species upstream of src in Chinese hamster ovary fibroblasts. Biochem. J., 2000; 347: 61-67. – 26. Felty Q., Xiong W.C., Sun D.,
Sarkar S., Singh K.P., Parkash J., Roy D.: Estrogen-induced mitochondrial reactive oxygen species as
signal-transducing messengers. Biochemistry, 2005; 44: 6900-9. – 27. Pani G., Colavitti R., Bedogni B.,
Anzevino R., Borrello S., Galeotti T.: A redox signaling mechanism for density-dependent inhibition of
cell growth. J. Biol. Chem., 2000; 275: 38891-9. – 28. Gius D., Spitz D.R.: Redox signaling in cancer biology. Antioxid. Redox Signal., 2006; 8: 1249-52. – 29. Valko M., Rhodes C.J., Moncol J., Izakovic
M., Mazur M.: Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem. Biol.
Interact., 2006; 160: 1-40. – 30. Hye-Won L., Suntaek H., Wook J., Seunghwan L., Su-Jung K.,
Hyun-Jung K., Eun-Hee P., Kisup A., Chang-Jin L.: Up-regulation of defense enzymes is responsible for
low reactive oxygen species in malignant prostate cancer cells. Exp. Mol. Med., 2005; 37: 497-506. 31. Szatrowski T.P., Nathan C.F.: Production of large amounts of hydrogen peroxide by human tumor cells. Cancer Res., 1991; 51: 794-8. – 32. Bartch H., Nair J.: Chronic inflamation and oxidative stress in the genesis and prepetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair. Langenbecks Arch. Surg., 2006; 391: 499-510. – 33. Rahman I., Biswas S.K., Kirkham P.A.: Regulation of inflammation and redox signaling by dietary polyphenols. Biochem. Pharmacol. 2006; 72: 1439-1452. – 34. Rassoul F., Salvetter J., Reissig D., Schneider W., Thiery J., Richter V.: The influence of garlic (Allium sativum) extract on interleulin 1 alpha-induced expression of endothelial intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1. Phytomedicine, 2006; 13: 230-5. – 35. Hasan N.,
Yusuf N., Toossi Z., Islam N.: Suppression of Mycobacterium tuberculosisis induced reactive oxygen
species (ROS) and TNF-alpha mRNA expression in human monocytes by allicin. FEBS Lett., 2006; 580: 2517-22. – 36. Pinto J.T., Riclin R.S.: Antiproliferative effects of allium derivates from garlic. J. Nutr., 2001; 131: 1058S-60S. – 37. Kiyohara C., Otsu A., Shirakawa T., Fukuda S., Hopkin J.M.: Genetic polymorphisms and lung cancer susceptibility: a review. Lung Cancer, 2002; 37: 241-56. – 38. Ahn J.,
Gammon M.D., Santella R.M., Gaudet M.M., Britton J.A., Teitelbaum S.L., Terry M.B., Neugut A.I., Josephy P.D., Ambrosone C.B.: Myeloperoxidase genotype, fruit and vegetable consumption, and breast
cancer risk. Cancer Res., 2004; 64: 7634-9. – 39. Gedik N., Kabasakal L., Sehirli O., Ercan F., Sirvanci
S., Keyer-Uysal M., Sener G.: Long-term administration of aqueous garlic extract (AGE) alleviates liver
fibrosis and oxidative damage induced by biliary obstruction in rats. Life Sci., 2005; 76: 2593-606. – 40. Sener G., Satyroglu H., Ozer Sehirli A., Kacmaz A.: Protective effect of aqueous garlic extract against oxidative organ damage in a rat model of thermal injury. Life Sci., 2003; 73: 81-91.
