Projekcja oreksynowa (hipokretynowa) nowym układem
niespecyficznym mózgowia ssaków
M arian H. Lewandowski
P racownia N eurofizjologii i Chronobiologii, Zakład Fizjologii Zw ierząt Uniw ersytet Jagielloński
Streszczenie
Odkrycie w okolicach podwzgórza ssaków w końcu lat 90. ubiegłego wieku neurop eptyd u orek syny (hipokretyny) dało nowe spojrzenie na układy niespecyficzne mózgowia. Okazało się bowiem , że neurony oreksynowe posiadają rozsianą, dyfuzyjną projekcję do wielu bardzo ważnych obszarów m ózgowia, w tym przede wszystkim do głównych źródeł klasycznej projekcji niespecyficznej zlokalizow anej w pniu mózgu. Dalsze badania wykazały, że projekcja oreksynow a je s t nadrzędna i reguluje aktyw ność neuronów cholinergicznych, noradrenergicznych, dopam inergicznych, histam inergicznych i serotninergicznych, stając się tym samym podstaw ow ą w reakcji wzbudzenia m ózgowia (arousal). G łów na rola, tego nowo odkrytego układu niespecyficznego m ózgow ia polega na regulacji najważniejszego i podstaw ow ego rytmu naszego ciała - snu i czuwania. Istnieją wstępne doniesienia sugerujące obecność włókien neuronów oreksynowych w okolicach jąd er nadskrzyżow aniowych podwzgórza i listka ciała kolankowatego bocznego wzgórza, dwu głównych elem entach neuronalnego m echanizm u zegara biologicznego ssaków. Odkrycie neuropeptydu oreksynow go jego kliniczne i biologiczne znaczenie to kolejny krok milowy w neurobiologii.
W zbudzenie (arousal)
Ch araktery sty czną cech ą ośrodkowego układu nerw owego je st jego wyraźny podział na dwa, anatom icznie oddzielne, choć funkcjonalnie, ściśle wzajem nie pow iązane układy. Pierwszy, stanow ią drogi specyficzne, po których biegną wszelkie dośrodkow e inform acje sensoryczne i odśrodkow e motoryczne. Układy te charakteryzuje selektywność przewodzonych inform acji, która oznacza, że określoną dro gą przebiegają specyficzne dla tej projekcji inform acje, np. w zrokow ą - świetlne, w ęchow ą - chemiczne, a słuchow ą - dźwiękowe. Drugi, stanow ią drogi niespecyficzne, które nie przew odzą żadnej szczególnej
inform acji sensorycznej, z konkretnej strefy recepcyjnej, czy narządu zm ysłu do określonego obszaru kory mózgowej. Anatomicznie tw o rzą one projekcje bardzo „rozsiane” - dyfuzyjne, m ające zakończenia w wielu m iejscach mózgowia. Aktywność źródeł tych układów powoduje ogólne w zbudzenie m ózgowia, tzw.
reakcję arousal. W zbudzenie to, którego elektrofizjologicznym obrazem jest
desynchronizacja aktywności neuronów korowych pow oduje, że informacje płynące drogam i specyficznym i są przez odpow iednie obszary mózgowia, głównie kory mózgowej dobrze „rozum iane” . Układy niespecyficzne przygotow ują zatem mózg do odbioru i adekwatnej reakcji na napływające z układów specyficznych, bodźce różnej modalności. W łaściwe „w spółgranie” tych dwu układów zapew nia praw idłow ą pracę mózgowia, nie tylko w kontekście korowego torowania inform acji sensorycznych, ale także udziału w m echanizm ie wielu ważnych procesów fizjologicznych. Jednym z podstaw owych i niezbędnym dla prawidłowego funkcjonow ania organizmu jest m echanizm snu i czuw ania - najważniejszy rytm naszego ciała [5]. Dlatego też nie je st zaskoczeniem , iż projekcje niespecyficzne m ózgow ia m ają swoje zakończenia rów nież w neuronalnych elem entach budujących m echanizm zegara biologicznego ssaków.
Układ Siatkowaty Wstępujący W zbudzający (ARAS)
W 1949 roku M oruzzi i M agoun [15], w przypadkowo przeprow adzonym eksperym encie, udowodnili niezbędność tworu siatkow atego pnia mózgu w utrzymaniu korowej aktywności i behawioralnej reakcji wzbudzenia, nazywając tę projekcje układem siatkowatym w stępującym wzbudzającym
(ascending reticular activaiting system - ARAS). W stępujące projekcje
niespecyficzne tworu siatkow atego docierają do obszarów korowych mózgu drogą grzbietow ą przez wzgórze (thalamus), a brzuszną przez ją d ra podstawne (basal forebrain) i podw zgórze (hypothalamus). Natom iast neurony projekcji zstępującej tworu siatkowatego dochodzą do mięśni obw odow ych poprzez aktywację neuronów m otorycznych rdzenia przedłużonego (Ryc. 1). Głównym neurotransm iterem dyfuzyjnej projekcji wzgórzowo-korowej i niektórych neuronów jąd er podstawnych je st glutam inian (G LU ), którego aktywność m odulowana jest poprzez takie neurom odulatory pnia mózgu jak: noradrenalina jąd ra sinaw ego (locus coeruleus), dopamina istoty czarnej i obszaru brzuszno- bocznego pokryw y (substantia nigra i ventral tegm ental area), serotonina jąd er szwu (raphe), acetylocholina neuronów śródm ózgow o-m ostowych (pontom esencephalic) czy histam ina neuronów guzowatości jądra suteczkowatego (tuberomam m illary).
R yc . 1. Schem a t przeb iegu projekc ji siatk ow ateg o w s tęp ując ego układu w zb udza jącego (a scendin g re ticu lar ac tiv ating system - AR A S) pn ia m ózgu.
BF - ją d ra p od sta w n e (basal forebra in), T H - w zgórze (thalam us ), L C - ją d ro sin aw e (lo cus co eruleus), p roje kcja n orad renergiczn a; LDT - grzb ieto w o -bo czn e ją d ro nakryw ki (la terodors al tegm ental nuleus), PP T - ko na row o-m ostow e jąd ro nakryw ki (p e nd u cu lop o n tin e tegm ental nucleus), pro jekc je c ho line rgic zne ; T M N - gu zow atoś ć ją d ra su tec zko w a tego (tub erom am m illary nuc leus), pro jek c ja histam inerigez ana ; RN - ją d ro szw u (rap he nu cle us), pro jekc ja ' se roton ine rgic zna ; V T A /SN - ob sz a r b rz u sz n o -b o c z n y i is to ta c za rna (ventral tegm en tal area
i sub s tan tia nigra), p ro jek cja dop am in oerg iczna .
Projekcja oreksynowa (hipokretynowa)
W końcu lat 90. ubiegłego wieku grupa badaczy z San Diego pod kierunkiem G regora Sutcliffe odkryła w okolicach podw zgórza peptyd kontrolujący apetyt i regulujący wagę ciała. W cześniejsze badania, w których szczurom uszkadzano przyśrodkowe podwzgórze pow odowało u badanych zwierząt otyłość, a zniszczenie bocznego podwzgórza prow adziło do anoreksji [7]. Peptyd ten, od m iejsca jego podwzgórzowej lokalizacji (hypotalam ic) i strukturalnym podobieństw ie do hormonu jelitow ego sekretyny (secretin), nazwano hipokrety ną - H ctr (hypocretin) [4]. W tym sam ym czasie grupa Yanagisawa z Teksasu poszukując ligandów receptorów orpanow ych, znalazła w okolicach podw zgórza dw a peptydy, oreksynę A i В w iążące się z tymi receptorami. Nazw a oreksyna - O X pochodzi od greckiego słowa określającego apetyt i w prow adzona została, po obserwacji w zrostu apetytu po podaniu tego peptydu do komory bocznej mózgowia szczurów. W krótce okazało się, że hipokretyną i oreksyna to jed en i ten sam związek, biorący udział nie tylko w regulacji pobierania pokarmu, ale także zachowań i stanów behaw ioralnych
organizm u, w tym regulacji rytmu snu i czuwania. Jej poziom zm ienia się w rytmie dnia i nocy, osiągając sw oje maksimum w czasie czuw ania i fazie snu REM, a minim um podczas snu wolnofalow ego [13]. Zablokowanie syntezy OX poprzez degenerację neuronów oreksynowych, czy m utacje genetyczne, powoduje narkolepsję u zw ierząt i człow ieka [20].
Do tej pory znane są dw a peptydy oreksynowe (hipokretynow e), OX-A (Hctr-1) i О Х -B (Hctr-2). W iążą się one z dw om a różnymi receptoram i m etabotropowymi (OX -R1, OX-R2). Oreksyna A ma duże pow inowactwo do obu receptorów , a oreksyna В posiada zdecydowanie większe powinowactwo do receptora typu 2 [21].
Peptyd ten syntetyzowany jest głównie przez m ałą grupę wielkich kom órek tylno-bocznego obszaru podw zgórza (posterior lateral hypothalam us) [19]). N iew ielką ilość, małych neuronów Hctr zaobserw ow ano rów nież w innych okolicach mózgowia: bocznej części jąd ra m igdałow atego (am ygdala), przednio bocznym obszarze jąd ra łożyskowego (bed nucleus) i kom ory bocznej [3] jak rów nież w neuronach węchowych [2].
Aksony neuronów Hctr, głównie tych zlokalizow anych w okolicach podwzgórza unerw iają liczne obszary mózgowia. N ajbogatsze projekcje dochodzą do jąd ra sinaw ego i jąde r szwu, których zstępujące w łókna dochodzą do neuronów m otorycznych kontrolując napięcie m ięśniowe, a w stępujące unerw iające przodom ózgow ie, biorą udział w integracji sensorycznej. Źródła projekcji cholinergicznej pnia mózgu i jąd er podstawnych, to kolejne miejsce silnie unerwione przez w łókna oreksynowe. Projekcja cholinergiczna tych obszarów je st odpowiedzialna za korow ą aktywację, efektem której jest czuw ający mózg. Zadanie projekcji oreksynowej polega na koordynacji aktyw ności tych cholinergicznych projekcji wzbudzeniowych z aktyw nością m otoryczną organizmu. Komórki histam inergiczne tylnego i innych jąd er podw zgórza zaangażow ane w tzw. czujność przodom ózgowia, także są pod silną kontrolą układu oreksynowego [16]. Również neurony dopam inergiczne biorące udział w procesach nagrody i m echanizmie czujności, kontroluje projekcja oreksynowa. Słabsze projekcje unerwiają obszary grzbietowych i brzusznych korzonków rdzenia przedłużonego, neuronów m otorycznych i obszarów limbicznych pnia mózgu, a także kory mózgowej [za 23] (Ryc. 2).
W przew ażającej większości projekcja oreksynow a je st pobudzająca, dotyczy to także neuronów GABA-ergicznych części siatkowatej istoty czarnej (pars reticulata substantia nigra) czy jądra przegrody (septal nucleus) unerwiającego hipokam p (hipocam pus). N iesłychanie istotne w tym wzbudzającym działaniu projekcji oreksynowej je st to, iż nie ma ona swoich zakończeń na neuronach dróg specyficznych w zgórza przewodzących
inform acje sensoryczne do kory mózgowej [1]. Jest to kolejny dowód klasyfikujący ten układ do niespecyficznych projekcji mózgowia.
R y c. 2. Sc hem at p rze bieg u projekcji oreksyn ow o (h ipo kretynow ej). O p is sk rótów ryc. 1, H c tr - hipokretyn ą.
Bezpośrednie, postsynaptyczne pobudzające działanie oreksyny, zależy często od efektu je j równoczesnej aktywacji innych włókien, m ogących mieć swoje zakończenia na pobudzanej synapsie. Tak jest np. w wypadku kom órek serotonergicznych i noradrenergicznych, które jedno cześnie otrzym ują bezpośrednie pobudzenie oreksynowe i pośrednie ham owanie z komórek GA BAergicznych pobudzonych także przez oreksynę. Efekt bezpośredniego pobudzającego wpływu oreksyny, zależy zatem od m odulujących wpływów pośrednich i nie zaw sze musi być pobudzający. Takie m odulujące działanie, wzm acniające słabe sygnały i hamujące silne, jest charakterystyczne dla układów niespecyficznych.
M odulujący w pływ projekcji oreksynowej na aktyw ność neuronalną, dostarczają także wyniki badań in vitro. Pobudzenie neuronów oreksynow ych w skrawkach podwzgórza po podaniu oreksyny, to efekt pośredni wywołany wzrostem aktyw ności kom órek glutaminergicznych sąsiadujących z komórkam i oreksynowym i, a nie bezpośredni wpływ na komórki oreksynow e [11].
M echanizm ham ującego sprzężenia zwrotnego obserwow any jest także m iędzy układem oreksynow ym , a noradrenergicznyni i serotoninergicznym . Z jed en strony oreksyna bezpośrednio pobudza te dwie projekcje, które zwrotnie m ogą osłabić je j działanie, poprzez hamujący wpływ na obecne w okolicach projekcji oreksynowej neurony glutam inergiczne. Również projekcja
histam inergiczna z guzow atości jądra suteczkowatego wpływa ham ująco na neurony oreksynow e, przez wydzielany kwas GABA, bow iem sam a histam ina ma mały wpływ na neurony oreksynowe [11, 24] (Ryc. 3).
PODWZGÓRZE
R y c. 3. Sch em a t do d atnieg o i ujem ne go sprzężen ia zw ro tnego prze dsta w iając ego regulację aktyw no ści ore ksynow ej (hipo kre tyno w e j) - op is skrótów ry c .l (z m od yfikow an e za [14])
O statnie badania wykazały, że wydzielanie oreksyny ma charakter endogenny i je st zależne od obecności głów nego generatora zegara biologicznego ssaków - ją d e r nadskrzyżowaniowych (su prachiasm atic nuclei - SCN ) podwzgórza [25]. Niezwykle interesująca je st obecność oreksyny A i В oraz receptorów OX-R1 w siatkówce ludzkiego oka [22]. M oże to sugerować jej m odulującą rolę w interakcji komórek zw ojow ych siatków ki, przewodzących inform acje św ietlne do ją d er nadskrzyżowaniowych podw zgórza. Biorąc pod uwagę obecność receptorów oreksynowych OX-R1 i włókien zaw ierających OX w SCN [22], należy przypuszczać, że układ ten może m ieć m odulujący wpływ na neuronalną aktyw ność całego mechanizm u zegara biologicznego ssaków.
Szczególnie jed nak znaczenie projekcji oreksynowej wiąże się z przekazywaniem inform acji nieświetnych (non -photic) do zegara biologicznego, które oprócz światła stanow ią drugi ważny synchronizator m echanizm u zegara biologicznego ssaków [9]. W przekazywaniu tych informacji do głównego generatora rytm ów biologicznych (SCN), uczestniczy listek ciała kolankowatego bocznego wzgórza (intergen iculate leaflet o f the
większości z układów niespecyficznych mózgowia, których aktywność decyduje o stanie w zbudzenia m ózgowia (arousal). W zbudzenie m ózgowia wywoływane je st także oddziaływ aniem na organizm bodźców nieświetnych, które w mózgowiu nie m ają swoich specyficznych dróg. Chemicznym przekaźnikiem , nieśw ietlnych inform acji jest neuropeptyd Y (NPY), którego neurony IGL unerwiają SCN. Wyniki ostatnich badań wskazują na obecność zakończeń włókien oreksynowych A (O XA) na błonie ciał neuronów z NPY. Szczególnie na tych, które w ykazują ekspresję genu c-Fos w yw ołaną aktyw nością lokom otoryczną, zaliczaną je st do jed neg o z w ażniejszych bodźców nieświetnych [12, 17, 18].
Oreksyna m oduluje także wydzielanie glutam inianu, neurotransm itera jąd er nadskrzyżow aniow ych i wpływa pobudzająco na neurony GA BAergiczne [6]. Zarów no glutam inian, jaki i GABA to dwa główne neuroprzekaźniki mechanizm u zegara biologicznego ssaków. Pierwszy bierze udział w przew odzeniu informacji świetlnej z kom órek zwojowych siatkówki do SCN, a drugi w generowaniu, izoperiodycznej aktywności neuronów IGL [8, 10]. W szystkie te dane potw ierdzają hipotezę, iż układ oreksynowy stanowi sprzężenie zw rotne między m echanizm em zegara biologicznego ssaków, wyznaczającym rytmy okołodobow e, a stanem aktywności organizm u.
Piśmiennictwo
1. B ayer L., E g germ ann E., Sa in t-M ieu x В., M ach ard D., Jone s В .E. (2 002 ) Selectiv e action of orexin (hyp oc retin ) on n on sp ec ific thala m ocortical p roje ctio n neu rons. J. N eur osc i. 22: 78 35- 7839.
2. C aillol M ., A ioun J., Baly C., Persuy M .A ., Salesse R. (200 3) L o ca lization o f ore xin and their re cep to rs in the ra t olfac tory system : pos sible m odu latio n o f olfac tory pe rce ption by n eu ro pe ptide sy nth etize d c entrally o r locally. B r ain R es. 960: 48-61.
3. C irie llo J., R os as-A re llan o M .P., Solano-Flo res L .P., de O liv eira C .V . (2 003 ) Ide ntification o f ne uron s c on ta in ing orex in-B (h ypo cretin -2) im m un oreactivity in lim bic s tructure s. B rain Res. 967: 123-131.
4. De L ecea L., K ild uff T ., Pey ron C., G ao X .B ., Foye PE ., D a nie lson P.E ., Fu k uh ara C., B attenb erg E .L., G a utvik V .T ., B artlett F.S.H., Frankel W .N., van de n Pol A .n., B lo om F.E ., G a utvik K .M ., S utc liffe J.G. (1 998 ) T he hypoc retins: H ypo tha lam us-sep cific pe ptide s with ne uroex citatory activity. Proc. Natl. A cad. Sei. USA 95: 322-3 27.
5. Jon es В .E. (2 005 ) Fro m w alking to sleeping: neuronal and chem ical sub strates . Trends P h arm ac ol. Sei. 26: 578-589.
6. K orotkov a T .M ., Se rge eva O.A ., E riksso n K .S., H aas H.L., Brow n R.E. (2 00 3) E x citation o f ventral tegm ental a rea do pa m in ergic and no ndo pa m ine rgic ne uron s by ore xin /h yp oc retin , ./. N e uros ci 23: 7-11.
7. L evitt D.R ., T e itelba um P. (1 975 ) Som nolenc e, akinesia, and se nsory a ctiv atio n o f m otivated b e hav io r in the lateral hy pothalam ic syndrom e. Proc. Natl. A cad. S e i USA 72: 281 9-2 823 . 8. L ew ando w ski M .H ., B łas iak T ., D onioslawski J., W olkow ska A. (2 000 ) U ltrad ian rhythm ic
n euro nal o scilla tio n in the in terg enic ula te leaflet. N eu rore po rt 1 1 :3 1 7 -3 2 1 .
9. L ew andow s ki M .H . (2 0 01 ) W pływ uk ładó w niesp ecyficz nych m óz go w ia na m echaniz m ze gara b iolog ic zn eg o ssaków . Kol. P sychol. 9: 30-43.
10. L ew ando w ski M .H ., B łasia k T. (2 004 ) Slo w os cilla tion c ircu it o f the inte rg enic ulate leaflet. A c ta N eurob iol. Exp. 64: 277 -288.
11. Li Y., G ao X .B ., Sak urai T ., van den Pol A.N. (2002) H y po cre tin/o rex in e x cites hypoc retin ne uro ns via a local glutam a te n eurons - a po tential m ec hanis m for o rch estrin g the hy po th ala m ic arousal system . N e uro n 36: 1169-1181.
12. M cG ran aghan P.A ., P iggins H .D . (2001). O rexin А -like im m u no re activity in the hy po th ala m u s an d th ala m u s o f the Syrian ham s ter (M es ocr ic etu s a u ra tu s ) and Sibe rian h am ste r (P h od op u s sun go r us), w ith special reference to c ircad ian struc ture s. B rain R es. 904: 234 -24 4.
13. M ileyko vskiy B .Y ., K iyash chen ko L.I., Siegel J.M . (2 005) B eh avioral c orrelate s o f activity in id entifie d h yp oc re tin /o re xin neurons. N euron 46:787 -798 .
14. M ochizuki T., Scam m e ll T .E . (20 03) O rexin/hy pocretin: W ired for w a kefu lnes s. Си/т. Biol. 13: R 5 63-R 56 4.
15. M oruz zi G ., M agoun H .W . (1949) B rain stem re tic ular form ation and a ctivatio n o f the EEG. E le ctro en ceph . Clin. N e uro phy sio l. 1: 455-4 73.
16. N am bu T ., Sakura i T ., M izuk am i K., H osoya Y., Y a nagisa w a M., G oto K. (1 999) D istrib utio n o f orex in ne uron s in the adu lt ra t brain. B rain Res. 827: 243-2 60.
17. N ixon J.P., Sm a le L. (2 004 ) Individu al d ifferen ces in w he ll-run ning rhthm s are rela ted to tem poral an d spatial p attern s o f activation o f o rexin A n ad В c ells in a diurnal rodent (A r vic an th is n ilotic us ). N eur os cienc e 127: 25-34.
18. N ixon J.P., Sm ale L. (2 005 ) O rexin fibers from a ppo sitio ns w ith Fos e xp re ssing ne uro pep tide - Y c ells in th e g rass rat inte rge noc ulate leaflet. B rain Res. 1053: 33-37.
19. Peyron C., T igh e D.K., van d en Pol A .N., de L ecea L., H e ller H .C., S utcliffe J.G ., K ild u ff T .S. (1 998) N e uron s c on ta in ing hyp ocretin (orexin) projec t to m ultip le ne uron al system s. J. N eurosci. 1 8 :9 9 96 -10 0 1 5.
20. R ipley B., O veree m S., Fujiki N., N e vsim alova S., U chino M., Y esavage J., Di M onto D., D ohi k., M elb erg A., L am m ers G.J., e t al. (20 01) C SF hy poc retin/ore xin levels in narco leps y and o th er n eu rolo gica l c on dition s. N e ur olog y 57: 2253 -22 58.
21. Sakura i T., Am em iy a A., Ishii M ., M atsuzaki 1., Chem elli R.M ., T ana ka H., W illiam s S.C., R ichards on J.A ., K ozło w ski G .P., W ilson S., Arch J.R., B u ckingha m R .E., H aynes A.C., C arr S.A ., A nnan R.S., M cN ulty D.E., Liu W .S., T erre tt J.A ., E lsh ourbagy N.A ., B ergsam a D.J., Y a nagisaw a M. (1 998 ) O re xin s and orexin rece ptors: a fam ily o f hy potha la m ic ne uropep tide s and G p rotein -c ou pled re cep tors that regulate feeding behavior. C ell 92: 573-5 85.
22. Savask an E., M ü ller-S pah n F., M eier F., W irz -Justice A., M e yer P. (2 004 ) O rex in and the ir re cep tors in the hum an retina. P athobiol. 7 1 :2 1 1 -2 1 6 .
23. Siegel J.M . (2 004 ) H y poc retin (orexin): Role in norm al b eh av io r and neu ro patho log y . A nnu. Rev. P sychol. 55: 125-148.
24. Y a m a nak a A., M uraki Y., T sujin o N.. G oto K., Sam urai T. (2 003 ) R eg ula tio n o f orexin ne uro ns by the m on oam ine rgic and cho linerg ic system s. B iochem . B iophys. Res. C om m un. 3 03:1 20-129 .
25. Z han g S., Z e itz e r J.M ., Y o shid a Y., W isor J.P., N ish ino S., E d gar D .M ., M igno t E. (2004) L e sions o f the s up ra ch ias m atic nu cle us elim in ate the da ily rh yth m o f hypoc retin-1 release. Sleep 27: 619 -627 .
A dres do kores pon denc ji: M a r ia n II. L e w an d o w s k i Pra cow nia N e urofizjo logii i C hron obiolog ii Z akład Fizjo log ii Z w ierz ąt, In stytu t Z oolog ii U n iw ers yte t Ja giello ński R. Ing arden a 6, 3 0-0 60 Kraków e-m ail: L E W @ zu k .iż.uj.edu.pl
