Esters en phosphatidezuren van batylalcohol

Esters en Phosphatidezuren

van Batylalcohol

PROEFSCHRIFT

TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE TECHNISCHE WETENSCHAP AAN DE TECHNISCHE HOGESCHOOL TE DELFT KRACHTENS ARTIKEL 2 VAN HET KONINKLIJK BESLUIT VAN 16 SEPTEMBER 1927. STAATSBLAD Nr. 310, OP GEZAG VAN DE RECTOR MAGNIFICUS DR O. B O T T E MA, HOOGLERAAR IN DE AFDELING DER ALGEMENE WETENSCHAPPEN, VOOR EEN COMMISSIE UIT DE SENAAT TE VERDEDIGEN OP WOENSDAG 25 JANUARI 1956 DES NAMIDDAGS 4 UUR

DOOR

LEENDERT JOHANNES STEGERHOEK

GEBOREN TE MALANG

FIRMA P. HARTE — BERGEN OP ZOOM — 1956

DE AULA VAN DE TECHNISCHE HOGESCHOOL OUDE DELFT 118

Pag. Hoofdstuk I. Algemene beschouwingen over

glycerol-aethers. Doel van het onderzoek . . . . I

Hoofdstuk II. Literatuuroverzicht en vergelijkend

onder-zoek betreffende de synthese van batylalcohol 15

Hoofdstuk III. De synthese der mono-esters.

Tritylverbin-dingcn 28

Hoofdstuk IV. Synthese der di-esters van batylalcohol . . 51

Hoofdstuk V . V a n batylalcohol afgeleide phosphatidezuren

en phosphorzuren 60

Summary 77

ALGEMENE BESCHOUWINGEN OVER

GLYCEROLAETHERS.

DOEL VAN HET ONDERZOEK.

Inleiding.

Sinds een dertigtal jaren is het voorkomen van derivaten van glycerolaethers in de natuur bekend. Deze groep van natuur-stoffen is afgeleid van glycerolaethers, waarvan er drie in zuivere vorm zijn geïsoleerd, namelijk batylalcohol, chimylalcohol en

selachylalcohol. Deze stoffen kunnen worden weergegeven door de

algemene formule I, waarin R respectievelijk octa-CH2O—R decyl, hexadecyl en c/s-octadcc-9-enyl voorstelt. CHOH ^" "^^^ werd het voorkomen van verbindingen van

I dit type ontdekt door T s u j i m o t o en T o y a m a j ( 1 ) . Geleid door hun analyseresultaten van

verschil-lende levertranen uit kraakbeenvissen (Elasmobran-chii), isoleerden zij uit het onverzcepbare gedeelte van een dergelijk product een mengsel van deze verbindingen. Door gefractioneerde kristallisatie uit aceton werd dit mengsel gescheiden in een vaste stof met een smeltpunt van 68°, waaraan zij de naam batylalcohol toekenden, en een visceuze vloeistof. Later bleek het smeltpunt van zuivere batylalcohol enkele graden hoger te zijn. Uit de vloei-stof kon door katalytische hydrogenering batylalcohol worden ver-kregen, uit welk feit duidelijk bleek, dat zij een verbinding bevatte, die nauw met batylalcohol verwant was. Deze verbinding werd selachylalcohol genoemd. De bruto-formules, waarvoor aanvankelijk niet geheel juiste waarden werden gevonden, werden naderhand gepreciseerd tot C21H44O3 en C21H42O3. Tevens werd vast-gesteld, dat in beide verbindingen twee zuurstofatomen in de vorm van vrije hydroxylgroepen aanwezig waren. In 1924 werd ook 1

chimylalcohol, C19H40O3, geïsoleerd (2). De namen van deze ver-bindingen duiden op het materiaal, waaruit de stoffen werden verkregen, daar deze namen zijn afgeleid van die der orden Batoidei (roggen) en Selachii (haaien), en van de geslachtsnaam Chimaera.

Hoewel later is gebleken ( 3 ) , dat K o s s e l en E d l b a c h e r reeds in het jaar 1915 batylalcohol hadden geïsoleerd uit zeesterren

( 4 ) , was toentertijd zowel de zuiverheid als het chemische karakter van het verkregen ,,Astrol" zo twijfelachtig, dat men hier nauwe-lijks van een ontdekking kan spreken.

Uit het feit, dat slechts de bovengenoemde „alcoholen" (strikt genomen zijn het glycolen) zijn geïsoleerd, mag niet zonder meer worden geconcludeerd, dat de groep der natuurlijke glycerolaethers zich tot deze drie verbindingen zou beperken. Verschillende aan-wijzingen in de literatuur maken het tegendeel waarschijnlijk. Z o meldt T o y a m a (5), dat in door hem onderzochte levertranen nog andere, chemische verwante alcoholen voorkomen; het waren vloei-stoffen met een sterk onverzadigd karakter, doch zij werden in zulke geringe hoeveelheden verkregen, dat verdere scheiding en nader onderzoek niet mogelijk bleek. Ook de resultaten van K a r n o v s k i en R a p s o n ( 6 ) , die de samenstelling van de onverzcepbare fractie uit een haaienlevertraan onderzochten met behulp van een door hen uitgewerkte bepalingsmethode (7) met perjoodzuur volgens M a l a p r a d e , alsmede door bepaling van joodgetallen, wijzen sterk op de aanwezigheid van nog andere onverzadigde glycerolaethers naast selachylalcohol.

Uit tal van latere Japanse publicaties en mededelingen van andere herkomst (8) blijkt, dat deze alcoholen algemeen voor-komen in het onverzeepbare gedeelte van tranen, die afkomstig zijn van kraakbeenvissen. Deze verbindingen worden tevens in zeedieren van andere aard veelvuldig aangetroffen ( 3 , 9, 10).

Het voorkomen van glycerolaethers strekt zich ook uit tot zoog-dieren. In 1941 bleek, mede dank zij de inmiddels begonnen ont-wikkeling der chromatografic, dit feit het eerst aan H o l m e s c.s.

(11), die bij een onderzoek naar een mogelijke oorzaak van agranulocytosis batylalcohol aangetroffen in het gele beendermerg van runderen. In de daaropvolgende jaren hebben P r e 1 o g, R u z i c k a en medewerkers glycerolaethers geïsoleerd uit allerlei

organen van zoogdieren: varkensmilt (12), stieren- en zwijnen-testcs (13), runderhypophysevoorkwab (14) en menselijke arterio-sklerotische bloedvaten (15). Hierbij kan worden verwezen naar het overzichtsartikel over natuurlijke glycerolaethers van B e y e r -m a n, één der bovengenoe-mde -medewerkers (16).

Herhaaldelijk zijn deze verbindingen in physiologisch opzicht onderzocht (17, 18). Daarbij is gebleken, dat toediening van glycerolaethers, ook in geringe concentraties, een toxisch effect uitoefent. Deze conclusie geldt ook ten aanzien van micro-organis-men, hetgeen bleek uit het onderzoek van E m m e r i e en mede-werkers over de groeiremmende werking van de onverzeepbare fractie uit kabeljauwlevertraan op de tuberkelbacil (19). De aan-wezigheid van glycerolaethers in dit materiaal bleek, behalve uit het genoemde onderzoek, tevens uit een beschrijving van een chromatografische methode ter identificatie van enige naast elkaar aanwezige glycerolaethers (20).

Ondanks het wijdverspreide voorkomen van glycerolaethers in relatief kleine hoeveelheden, bij zoogdieren vooral in endocrine organen, is tot op heden over de biologische betekenis niets bekend; evenmin iets in verband met de geopperde mogelijkheid, dat de aanwezigheid van glycerolaethers bij zoogdieren op een pathologisch verschijnsel zou wijzen (11).

Structuur en configuratie der glycerolaethers.

Over de structuur der glycerolaethers heeft een tijdlang enige onzekerheid geheerst. O p grond van smeltpuntsdepressies bij men-ging van batylalcohol en gesynthetiseerd a-octadecylglycerol en bij menging van hun respectievelijke diphenylurethanen kenden D a v i e s , H e i l b r o n en O w e n s de natuurlijke verbinding aan-vankelijk de ^-structuur toe (21, 22). Deze opvatting was in

tegen-spraak met die van hun landgenoot K n i g h t , die wegens de grote overeenkomst in eigenschappen tussen monomoleculaire lagen op water van batylalcohol enerzijds en a-monoglyceriden anderzijds tot de asymmetrische structuur besloot (23). Aan deze tegenstrij-digheid kwam een einde door de toepassing van het in 1931 door C r i e g e e (24) gevonden reagens op vicinale diolen, het lood-tetraacetaat. Door identificatie van de bij de reactie met dit

oxydatiemiddel ontstane aldehyden kon de «-structuur van batyl-alcohol onomstotelijk worden bewezen (25). Bovendien werd kort daarop, eveneens door H e i l b r o n c.s., het j8-octadecylglycerol gesynthetiseerd (26), een verbinding met afwijkende eigenschap-pen, onder meer met een belangrijk lager smeltpunt. De indertijd door de Engelse onderzoekers geconstateerde smeltpuntsdepressies moeten waarschijnlijk aan onzuiverheid van één of beide com-ponenten van het mengsel worden toegeschreven.

W e g e n s de asymmetrische structuur bestond de mogelijkheid, dat de glycerolaethers in de natuur in één der beide enantiomorfe vormen zouden voorkomen. Hoewel T o y a m a destijds bij batyl-alcohol geen optische activiteit had kunnen aantonen ( 2 ) , vond H e i l b r o n een weliswaar geringe, doch onmiskenbare draaiing. De oorzaak van dit verschillende resultaat werd later door T o y a m a en I s h i k a w a opgehelderd: de rotatie bleek sterk afhankelijk van de concentratie in het in beide gevallen als oplos-middel gebruikte chloroform te zijn (27).

D e sterische rangschikking, dus het configuratieve verband met één der stereoisomeren van glycerolaldehyde, werd arbitrair door B a e r en F i s c h e r vastgesteld. Dit was mogelijk, omdat enerzijds door hun synthese de beide stereoisomere reeksen van glycerol-aethers (28, 29) de configuratie der producten van deze synthese vaststond en derhalve door vergelijking met de natuurproducten ook van deze laatste verbindingen de configuratie kon worden bepaald, en anderzijds omdat de auteurs voor de rangschikking van a-monoglyceriden en glycerol-a-phosphorzuren reeds een be-paalde richtlijn hadden gevolgd (30): een dergelijke verbinding werd in configuratief opzicht gerangschikt in de reeks van het glycerolaldehyde-derivaat, waarin deze verbinding door oxydatie zou kunnen worden overgevoerd, zonder verandering of afsplitsing van substituenten. Dit principe — in wezen dus een conventie — ook toepassend op de sterische rangschikking van glycerolaethers, werd de configuratie der natuurproducten de D-vorm genoemd.

Theorieën over het ontstaan der natuurlijke glycerolaethers. In de inleiding werd reeds betoogd, dat glycerolaethers — althans derivaten van glycerolaethers — in de dierenwereld veelvuldig

worden aangetroffen, terwijl hun biologische betekenis tot dusverre onbekend is. In verband met dit laatste ligt het voor de hand zich af te vragen, hoe deze verbindingen in de natuur ontstaan. Over dit probleem zijn enkele theorieën opgesteld, die in het kort zullen worden besproken.

Dank zij het werk van F e u 1 g e n en medewerkers is de aan-wezigheid van acetaalphosphatiden in dierlijk weefsel bekend (31). Onder deze naam verstaat men verbindingen, die opgebouwd zijn te denken uit een alcoholische component (glycerol), phosphor-zuur, een organische base met een hydroxylgroep (bijvoorbeeld choline) en een hoger alifatisch aldehyde (bijvoorbeeld hexa-decanal). De structuur van de acetaalphosphatiden, waarvan het overeenkomstige phosphatidezuur door de algemene formule II wordt weergegeven, werd in 1939 door F e u l g e n en B e r s i n (32) opgehelderd: in deze verbindingen bleek een acetaalring aan-wezig te zijn, die opgebouwd is te denken uit het aldehyde en twee vicinale hydroxylgroepen van het andere gedeelte van het molecule. De mogelijkheid, dat de acetaalring gevormd wordt door twee eindstandige hydroxylgroepen, en het phosphorzuur dus met de hydroxylgroep op de )8-plaats verbonden zou zijn, laten wij hierbij voorlopig buiten beschouwing.

Men kan zich nu volgens B a e r (29) voorstellen, dat de glyce-rolaethers uit de acetaalphosphatiden ontstaan door reductieve splitsing van een C—O binding der acetaalring en daaropvolgende dephosphoroylering:

OCH2 R'CHa—OCH2 R'CH2—OCH2

R'CH< I 1 I OCH -»- HOCH ->• HOCH

I I I CH20PO{OH)2 CH20PO(OH)2 CH2OH

II III IV

Voor zoverre hierover te oordelen valt, impliceert dit denkbeeld twee physiologisch aanvaardbare omzettingen. Het is zelfs mogelijk, dat de eerste reactie — het opensplitsen der acetaalring op de wijze, zoals deze hierboven werd geformuleerd — in vitro te realiseren is. K l e n k en D e b u c h (33) zouden na alkalische hydrolyse en hydrogenering van een acetaalphosphatidenfractie uit hersenen, die bijzonder rijk was aan acetaalphosphatiden, door koken met

2 ^ (volume )procentig methanolisch zoutzuur onder meer een mengsel hebben verkregen van chimylalcohol-phosphorzuur en batylalcohol-phosphorzuur. Hoewel dit mengsel niet, zoals de auteurs beweren, uitsluitend uit deze beide verbindingen zal hebben bestaan — een kwestie, die nog nader ter sprake zal komen —, vermelden wij hier dit resultaat volledigheidshalve. Immers, indien de interpretatie der analysecijfers van het bedoelde mengsel juist is en de genoemde phosphorzuren inderdaad uit acetaalphospha-tiden zijn verkregen, zou dit slechts mogelijk kunnen zijn door het openen van slechts één C—O binding van de ring, en wel ten gevolge van de behandeling met zoutzuur.

Hieraan kan nog worden toegevoegd, dat de bedoelde reactie zeer opmerkelijk is. In het algemeen is van glycerolderivaten met een acetaalring bekend, dat door behandeling met zuur bij ver-hoogde temperatuur beide C—O bindingen worden opengesplitst. Om slechts één, in dit verband sprekend, voorbeeld te geven: door a-methyl-j8y-hexadecylideenglycerol met 2 (volume)procenten zout-zuur in 70 procentige aethanol te koken verkregen B e r s i n en medewerkers a-methylglycerol en hexadecanal (34).

Terugkerend naar de hypothese van B a e r over het ontstaan der glycerolaethers in de natuur, kunnen voorts de volgende argumen-ten te berde worden gebracht:

1) Op goede gronden heerst tegenwoordig de neiging om aan te nemen, dat alle natuurlijke glycerolphosphorzuur-derivaten, dus ook de acetaalphosphatiden (35), de a-structuur bezitten; met andere woorden, de phosphorzuurgroep is steeds gebonden aan een primair koolstof atoom.

2) Zoals reeds eerder werd vermeld, kon de configuratie der natuurlijke glycerolaethers door B a e r en F i s c h e r worden vast-gesteld door vergelijking met synthetische producten; deze con-figuratie wordt door formule I V weergegeven. Een inversie als onwaarschijnlijk buiten beschouwing latend, zouden volgens boven-vermeld reactieverloop glycerolaethers in de natuur slechts kunnen ontstaan uit of via acetaalphosphatidezuren met de door formule II (met betrekking tot het koolstof atoom in kwestie) aangeduide con-figuratie. Daar acetaalphosphatiden (en de overeenkomstige zuren) verwant moeten worden geacht met het glycerol-a-phosphorzuur,

is het feit opmerkelijk, dat het natuurlijke glycerol-a-phosphorzuur eveneens deze configuratie bezit.

3) Zowel acetaalphosphatiden als derivaten van glycerolaethers komen zeer verspreid voor in dierlijk weefsel, doch tot dusverre werd geen enkele vertegenwoordiger van beide typen verbindingen in planten aangetroffen.

Een andere veronderstelling ten aanzien van de biosynthese van glycerolaethers is afkomstig van L o v e r n (36). Hij acht het waar-schijnlijk, dat de verbindingen, in veresterde vorm, ontstaan "by a hydrogenation of the glyceride molecule affecting the carbonyl group". Volgens hem gaat de aanwezigheid van glycerolaethers in levertranen afkomstig van Elasmobranchii gepaard met een scherpe daling in de onverzadigdheid der hogere vetzuren, hetgeen hij als bewijs beschouwt voor een opmerkelijke neiging tot verzadiging in deze oliën. Dit verschijnsel schrijft de auteur toe aan een enzyma-tisch proces, dat in staat zou zijn in deze vissen reversibel hydro-generingen en dehydrohydro-generingen te bewerkstelligen. Naar onze mening is het speculatief om op die gronden te veronderstellen, dat de omzetting van carbonylgroepen tot methyleengroepen eveneens door dit systeem wordt beheerst. Bovendien bleek uit het reeds genoemde onderzoek van K a r n o v s k y en medewerkers (6), dat het verband tussen de aanwezigheid van glycerolaethers en een opmerkelijk laag joodgetal geenszins algemeen is en zelfs niet voor de levertranen van alle kraakbeenvissen geldt.

Toch is het denkbeeld van een reductie der carbonylgroep en dat van het ontstaan uit acetaalphosphatiden wellicht met elkaar in overeenstemming te brengen door de intermediaire vorming van een „hemi-orthoester" ( V I ) aan te nemen. Dit type verbindingen, dat reeds in 1920 door F i s c h e r (37) werd verondersteld een rol te spelen bij de verhuizing van acylgroepen bij glyceriden, werd in latere jaren gerealiseerd door H i b b e r t e n G r e i g (38); deze onderzoekers synthetiseerden namelijk 2-hydroxy-2-trichloormethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan. Het door B a e r voorgestelde, vol-ledige schema voor het ontstaan van glycerolaethers combineert in feite beide theorieën (29):

R'__CO—OCH2 R'—C—OCH2 R'—C—OCH2 HOCH -*• HO OCH -*• H OCH

I I I CH20PO{OH)2 CH20PO(OH)2 CH20PO(OH)2 V VI II R'—CH2—OCH2 R'—CH2—OCH2 I 1 -*• HOCH - • HOCH I I CH20PO(OH)2 CH2OH ra IV Esters van glycerolaethers.

Reeds bij de ontdekking der glycerolaethers wezen T s u j i-m o t o en T o y a i-m a (1) er bij de interpretatie van hun analyse-cijfers op, dat deze alcoholen in levertranen van Elasmobranchii voorkomen in de vorm van esters van hogere vetzuren. Tot dezelfde conclusie kwamen A n d r é en B l o c h op grond van hun met dit oogmerk verricht onderzoek (39) naar de samenstelling van lever-traan afkomstig van een bepaalde haaiensoort. Ongetwijfeld geldt hetzelfde voor de glycerolaethers, die uit andere bron zijn ver-kregen, daar zij steeds werden geïsoleerd na verzeping van het betrokken materiaal. De pogingen van laatstgenoemde auteurs om uit natuurlijk materiaal zulke esters te isoleren met behulp van gefractioneerde extractie bleven zonder succes, hoewel hun uit-eindelijk verkregen fractie afgaande op de analyseresultaten voor ongeveer 75 % uit veresterde glycerolaethers moet hebben bestaan. In ieder geval versterkt het onderzoek van A n d r é en B l o c h de overtuiging, dat de alcoholen in kwestie oorspronkelijk steeds in veresterde vorm aanwezig zijn.

Bij het naspeuren van een eventuele biologische betekenis heeft men met dit feit in onvoldoende mate rekening gehouden. Men kan namelijk verwachten, dat de esters in hun in physiologisch opzicht belangrijke eigenschappen van de glycerolaethers zelve duidelijk zullen verschillen, met name bijvoorbeeld in hun oplosbaarheid. Tot dusverre waren echter van glycerolaethers geen esters van hogere alifatische zuren bekend.

Aangezien ons doel is geweest om de weg aan te geven, die bij de synthese van bedoelde esters kan worden gevolgd, beperkt ons

onderzoek zich in dit opzicht tot mono'esters en di-esters van

batylalcohol, en wel tot derivaten van het door ons gesynthetiseerde,

racemische product. Als zuurcomponenten zijn daarbij

palmitine-zuur en stearinepalmitine-zuur gebruikt. De synthese van a- en /3-mono-esters,

die in dit proefschrift wordt beschreven, evenals die van één- en tweezurige di-esters, kan — behoudens enkele uitzonderingsgeval-len — in volkomen analogie worden toegepast op andere glycerol-aethers en op andere, verzadigde of onverzadigde vetzuren als zuurcomponenten. In het volgende zal bij de beschrijving der me-thoden, die bij de synthese van de verbindingen in kwestie zijn gevolgd, steeds worden vermeld in hoeverre zij in algemene zin toepasbaar zijn.

W a t deze methoden betreft, stelt de bereiding der eenzurige di-esters geen probleem, daar zij berust op een eenvoudige acylering van batylalcohol. Voor de synthese van mono-esters en, daarvan uitgaande, die van tweezurige diesters kan de methode van V e r -k a d e , die in belangrij-ke mate heeft bijgedragen tot de synthese van glyceriden (40), met succes worden toegepast. Ons onderzoek vormt hiervoor het daadwerkelijke bewijs en biedt de mogelijkheid om dit type esters — in zuivere vorm en met volkomen vaststaande constitutie — voor biochemisch werk beschikbaar te maken.

Phosphatidezuren van batylalcohol.

Uitgaande van de hierboven genoemde a- en j8-mono-esters wer-den, in aansluiting op het synthetische werk over phosphatidezuren verricht in het Laboratorium voor Organische Scheikunde te Delft

(41,42,43), de van batylalcohol afgeleide phosphatidezuren bereid. De van glycerolaethers afgeleide «-phosphatidezuren, waarvan door formule III één der beide configuraties wordt weergegeven, kunnen beschouwd worden structureel verwant te zijn aan de acetaal-phosphatiden, zoals reeds hierboven werd betoogd. Tot dusverre waren verbindingen van dit type niet bekend.

Sedert de isolering van diacylglycerolphosphorzuur uit kool-bladeren door C h i b n a l l en C h a n n o n (44) is de rol, die phosphatidezuren in het levende organisme spelen, nog niet met zekerheid vastgesteld. Het ligt voor de hand te veronderstellen, dat zij tussenproducten zijn bij de vorming van phosphatiden.

Hoewel de resultaten van verscheidene onderzoekingen dit ver-moeden steunen, kunnen zij geenszins als bewijs worden beschouwd. De vele theorieën en vaak tegenstrijdige gegevens over het meta-bolisme van phosphatiden kunnen hier onbesproken blijven.

In verband met de coacervatietheorie van B u n g e n b e r g d e J o n g ter verklaring van de permeabiliteit van de protoplasmamem-braan der levende cel (45) is het zeer waarschijnlijk, dat aan het systeem phosphatide plus phosphatidezuur bijzondere betekenis dient teworden toegekend, omdat door wisselwerking met ionen een regu-lering van het permeabiliteitsgedrag mogelijk is. De activiteit van phosphatidezuren als antigeen in de Wassermann-test — een sero-logische reactie op syphilis —, zulks ter vervanging van het ge-woonlijk gebruikte cardiolipien (46), is herhaaldelijk aangetoond

(47, 48, 49). De oorzaak van dit verschijnsel kon tot dusverre niet worden opgehelderd, doch een verband tussen constitutie en werk-zaamheid in dit opzicht lijkt alleszins waarschijnlijk.

M e t het noemen van bovenstaande feiten kan worden volstaan om de huidige belangstelling voor phosphatidezuren van colloïd-chemische en biocolloïd-chemische zijde te verklaren. Het ligt voor de hand de van glycerolaethers afgeleide phosphatidezuren, bijvoor-beeld die van batylalcohol, te betrekken in onderzoekingen, die met bovengenoemde problemen verband houden, daar de verbindingen in kwestie qua samenstelling betrekkelijk weinig van de van glycerol afgeleide phosphatidezuren verschillen. Met het oog op deze over-eenkomst is de toegankelijkheid van bedoelde derivaten van gly-cerolaethers op een wijze, dat hun constitutie onomstotelijk vast-staat, van belang.

Phosphorzuren van batylalcohol.

Bovendien konden de phosphatidezuren van batylalcohol worden gebruikt ter bereiding van de overeenkomstige phosphorzuren. Phosphorzuren van glycerolaethers werden nog niet eerder in zuivere toestand gesynthetiseerd. In de publicatie van K l e n k en D e b u c h (33), die hierboven reeds ter sprake kwam, beschre-ven deze onderzoekers een hydrolyse met methanolisch zoutzuur van een product, dat zij na hydrogenolyse van een acetaalphos-phatidenfractie uit hersenen hadden geïsoleerd, waarbij zij een

mengsel van batylalcohol-phosphorzuur en chimylalcohol-phosphor-zuur zeggen te hebben verkregen. Het is thans gelukt de beide plaatsingsisomere batylalcohol-phosphorzuren te synthetiseren. Een vergelijking van het door K l e n k en D e b u c h vermelde lange smelttraject met de smeltpunten van de thans gesynthetiseerde batylalcohol-phosphorzuren maakt het zeer onwaarschijnlijk, dat het bedoelde mengsel uitsluitend uit phosphorzuren van glycerol-aethers zal hebben bestaan. Hierbij kan nog worden opgemerkt, dat in een door de onderzoekers gegeven reactieschema door hen zonder bewijs aan de verkregen phosphorzuren de a-structuur wordt toegekend.

Tenslotte willen wij nog wijzen op de gelijkenis van de phosphor-zuren van glycerolaethers met de zogenaamde lysophosphatide-zuren. Onder deze naam verstaat men de monoacylglycerolphos-phorzuren, die men wat betreft hun structuur in de volgende drie groepen kan indelen (A = acyl):

CH2OA CH2OA CH2OH I I I CHOH CHOPO(OH)2 CHOA

I I I CH20PO(OH)2 CH2OH CH20PO(OH)2

VI VII VIII Het behoeft geen nader betoog, dat de phosphorzuren afgeleid

van glycerolaethers wat betreft structuur een grote overeenkomst vertonen met de typen V I en VII. Ook hier geldt derhalve, dat zij van belang kunnen zijn als vergelijkingsmateriaal voor bio-chemisch onderzoek naar de physiologische betekenis der lyso-phosphatidezuren. Hoewel het voorkomen van lysophosphatide-zuren in de natuur tot op heden niet is aangetoond, zijn zij vooral interessant wegens hun krachtige haemolytische werking. Hieraan worden doorgaans de effecten toegeschreven, die toediening van slangen- of bijengif teweeg brengt, daar in deze vergiften de aanwezigheid van een enzyme — het lecithinase A — is vastgesteld

(50), dat in staat is uit lecithinen een vetzuurrest af te splitsen onder vorming van zogenaamde lysolecithinen. Het is een interessante vraag, of batylalcohol-phosphorzuren ook deze werking vertonen. Doel van het onderzoek.

beweegredenen, die tot de synthese van de genoemde derivaten van batylalcohol — esters, phosphatidezuren en phosphorzuren — heeft geleid. Het doel van het in dit proefschrift beschreven onder-zoek is deze typen van verbindingen volgens methoden, die geen redelijke twijfel openlaten wat betreft de constitutie, voor nadere onderzoekingen toegankelijk te maken.

Hoofdstuk II bevat een overzicht van de literatuur aangaande de synthese van batylalcohol en behandelt de door ons gevolgde bereidingswijze in vergelijking met andere methoden. De hoofd-stukken III en I V zijn hoofdzakelijk gewijd aan de synthese der mono-esters en di-esters, terwijl in hoofdstuk V de bereiding der phosphatidezuren en phosphorzuren van batylalcohol zal worden besproken.

Nomenclatuur van derivaten van batylalcohol.

De structuurformules van de ons thans interesserende derivaten van batylalcohol kunnen van die van laatstgenoemde stof afgeleid worden gedacht door één of twee waterstofatomen der hydroxyl-groepen te vervangen door bepaalde atoomhydroxyl-groepen, zoals trityl, phosphoroyl etc. Bij de in het volgende aan deze derivaten toege-kende namen wordt van dit feit uitgegaan, in die zin, dat bijvoor-beeld de naam „monotrityl-batylalcohol" derhalve impliceert een zich aan het a- of j8-koolstofatoom bevindende trityloxy-groep. Aan het gebruik van de prefixen a en j8, in overeenstemming met de daarvoor geldende voorschriften, werd de voorkeur gegeven boven een nummering.

Met een andere mogelijkheid — namelijk de vervanging van waterstofatomen, die aan een koolstofatoom zijn gebonden — houdt deze nomenclatuur geen rekening. Diezelfde moeilijkheid bestaat bijvoorbeeld bij de sacchariden, hetgeen een Amerikaanse com-missie, bijgestaan door Britse chemici, er toe heeft geleid volgens één der ,,carbohydrate rules" namen als „2,3,4,6-tetra-O-methyl-a-D-glucose" te introduceren (51). V a n dit principe — het aan-duiden aan welke atoomsoort bepaalde substituenten gebonden zijn — wordt voor de nomenclatuur van de beschouwde derivaten van batylalcohol in dit proefschrift afgezien.

voor die, welke zijn afgeleid van al of niet gesubstitueerde phos-phorzuren, dat voor de naamgeving twee richtlijnen mogelijk zijn. T e n eerste kunnen zij als esters worden beschouwd, hetgeen namen als ,,batylstearaat", „batyl-o-palmitaat-j8-diphenylphosphaat"

en dergelijke zou rechtvaardigen. In de tweede plaats kunnen de esters voornamelijk als acylderivaten opgevat worden, in welk geval de namen van de als voorbeeld gekozen verbindingen als volgt luiden: „distearoyl-batylalcohol", „a-palmitoyl-batylalcohol-)8-phosphorzure diphenylester". V a n deze mogelijkheden werd de laatste verkozen om twee redenen:

1) Indien de naam „batyl" gekozen wordt voor een tweewaardig radicaal, is deze term niet toepasbaar op bij voorbeeld monocsters, waarbij een éénwaardig radicaal moet worden aangeduid.

2) Bij de verbindingen, die zowel een aethergroepering — bijvoorbeeld trityl — als een estergroepering bevatten, kan het principe om hen als derivaten te beschouwen, consequent worden toegepast. _ ,

De namen, die aan de phosphorzuurderivaten zijn toegekend, vereisen nog toelichting. De doorgaans gebezigde groepsnamen ,,phosphoroyl" en „diphenylphosphoroyl" zijn voor derivaten van batylalcohol minder geschikt, daar hier de phosphorzuurgroep de typerende groep vormt en op de gebruikelijke wijze aan het eind van de namen der bedoelde verbindingen tot uiting dient te worden gebracht.

Om de groep der acyl-batylalcohol-phosphorzuren aan te duiden hebben wij deze omvat met de begrijpelijke naam „van batylalcohol afgeleide phosphatidezuren". Weliswaar acht W i t t c o f f (52) phosphatidezuren uitsluitend te zijn afgeleid van glycerol als alco-holische component, doch dit is in tegenstelling met het begrip „phosphatiden", waaronder ook stoffen, afgeleid van andere poly-hydroxyverbindingen als inositol en sphingosine, worden gerang-schikt. Deze tegenstelling is hoogst onlogisch, daar phosphatide-zuren in het algemeen worden beschouwd de verbindingen te zijn, welke na afsplitsing van de basische component uit phatiden kunnen ontstaan. Volgens deze opvatting kunnen phos-phatidezuren dus worden gedefinieerd als verbindingen, die

opge-bouwd te denken zijn uit een polyhydroxyverbinding, één of meerdere vetzuren en phosphorzuur. Deze omschrijving rechtvaar-digt het gebruik van de naam phosphatidezuren voor de acyl-batylalcohol-phosphor zuren.

Voor de phosphorzuren van batylalcohol zou de term „lyso-phosphatidezuren" kunnen worden overwogen. Deze naam lijkt ons echter voorbehouden aan de zuren, die overeenkomen met verbindingen — lysophosphatiden —, welke als primair product van een enzymatische hydrolyse kunnen ontstaan door afsplitsing van één van meerdere vetzuurresten uit een phosphatide.

LITERATUUROVERZICHT EN VERGELIJKEND ONDERZOEK BETREFFENDE DE SYNTHESE

VAN BATYLALCOHOL.

Van de vele mogelijkheden voor de synthese van glycerol-a-aethers komen enkele in aanmerking voor batylalcohol. Daar geen der gepubliceerde methoden a priori een bevredigend rendement verzekerden, werden de verschillende bereidingswijzen op hun waarde getoetst aan de hand van vergelijkende proeven. Behalve het rendement was ook — en eigenlijk in de allereerste plaats — van belang, dat een reactieproduct werd verkregen, hetwelk uit-sluitend de gewenste verbinding en niet tevens het isomeer bevatte.

Wij zullen thans deze methoden aan een korte, critische be-schouwing onderwerpen.

A) De reactie tussen een a-halogeenhydrine en natriumalkylaat.

CH2X CH2OR I I CHOH + NaOR - * CHOH + NaX

I I CH2OH CH2OH

vni I

In 1861 bereidde R e b o u l (53) voor het eerst een aether van

glycerol door verhitting van de monochloorhydrine en natrium-aethylaat op 200°. De methode werd gewijzigd door G r ü n en B o c k i s c h (54), die de reactie uitvoerden in alcoholische oplos-sing, echter zonder zich af te vragen of de uitgangsstof inderdaad, gelijk zij aannamen, uitsluitend uit de a-halogeenverbinding bestond. Overigens mag men niet zonder meer een direct structureel ver-band tussen de uitgangsstof en het product van de reactie in kwestie veronderstellen. Wat dit laatste betreft, kan worden ge-wezen op de onderzoekingen van F a i r b o u r n e en medewerkers

«-monochloorhydrine en een alcohol in alkalisch milieu de reactie verloopt via het primair gevormde glycidol, waaruit vervolgens door additie van de betrokken alcohol de aether wordt verkregen:

CH2X CH2 CH2OR I I > 0 HOR I

CHOH —> CH > CHOH vt^ I I I . •

CH2OH CH2OH CH2OH VIII IX I

In dit geval is de constitutie en de samenstelling van het product niet afhankelijk van die van de uitgangsstof, maar van het al of niet volledig verlopen van de additiereactie zoals hierboven is aangegeven. Deze ringopening bij epoxyden door alcoholen in alkalisch milieu is in latere jaren herhaaldelijk onderzocht. O p theoretische gronden kan men inderdaad nucleophiele substitutie door het alkoxyde-ion aan het in de driering eindstandige C-atoom verwachten. Hoewel deze hypothese proefondervindelijk werd bevestigd (56), zijn er toch ook andere onderzoekingen, die de mogelijkheid tot twijfel aan de volstrekte homogeniteit van het eindproduct openlaten (57). Bovendien zijn blijkens de ervaringen van D a v i e s , H e i l b r o n en O w e n s (22) hogere homologen volgens deze bereidingsmethode slecht toegankelijk.

Desondanks vindt men deze weg tot hogere glycerolaethers in een patent beschreven (58). Hoewel in enige oriënterende proeven, waarvan in het experimentele gedeelte een voorbeeld wordt gege-ven, a-mono/ooc/hydrine als uitgangsmateriaal werd gebruikt, het-welk aanmerkelijk reactiever is dan de corresponderende chloor-verbinding, bleek het rendement van de omzetting in kwestie toch zeer onbevredigend.

B) De reactie tussen natriumglycerolaat en een alkylhalogenide. CH20Na CH2OR

I I CHOH + XR - • CHOH + NaX

I I

CH2OH CH2OH X I

Volgens de hierboven geformuleerde methode bereidden C r o s s en J a c o b s (59) een aantal lagere aethers van glycerol, zonder

aan hun producten een bepaalde structuur toe te kennen. W e l wijzen zij op de overeenkomst tussen de gevonden kookpunten en die welke door R e b o u l (53) werden opgegeven, wiens uitgangs-stof zij zonder meer vermeldden als «-monochloorhydrine; hieruit leidden zij, al of niet ten onrechte, blijkbaar af, dat de producten a-aethers waren. W e mogen dus aannemen, dat C r o s s en J a c o b s het natriumglycerolaat de a-structuur toekenden; deze mening werd reeds eerder op andere gronden uitgesproken ( 6 0 ) . De juistheid van deze opvatting lijkt zeer onwaarschijnlijk. Z o toonden F a i r b o u r n e c.s. aan, dat bij de bereiding van glycerol-methylaether uitgaande van natriumglycerolaat ongeveer 15 % van het ;8-isomeer ontstaat (61). De onzekerheid over de structuur van de uitgangsstof is bij deze methode — in tegenstelling met de vorige — van beslissend belang, daar de eenduidigheid van het product daarvan direct afhankelijk is.

Ondanks deze bezwaren en die welke H e i l b r o n c.s. (22) over deze methode, evenwel zonder argumentering, uitspraken, werd haar waarde voor de bereiding van glycerol-j8-octadecylaether door ons toch experimenteel getoetst. Daarbij bleek de verwachting, dat door fractionering in vacuo een redelijke scheiding tussen de a- en )8-isomeren kon worden verkregen, inderdaad juist. Bovendien werd de uitvoering der reactie voor hogere homologen in de patent-literatuur beschreven, zij het met behulp van de natriummonoalkyl-sulfaten (62).

Uit de resultaten van de op deze wijze uitgevoerde synthese bleek duidelijk, dat de methode voor het preparatieve doel onge-schikt was. Hoewel door destillatie inderdaad een scheiding tussen de isomeren werd bereikt, bleek het ruwe reactieproduct aanmerke-lijk minder van het a-isomeer te bevatten dan in verband met bo-vengenoemde publicatie van F a i r b o u r n e kon worden verwacht, namelijk voor omstreeks 60 %. Ook de vereiste hoge reactietempe-ratuur en de omslachtige zuivering van het ruwe reactieproduct deden ons van een bereiding op grotere schaal langs deze weg afzien.

Overigens zou deze methode nog kunnen worden gevarieerd door in plaats van het octadecyljodide het overeenkomstige p-tolu-censulfonaat te gebruiken, zulks in navolging van S h i r l e y (63), die op deze wijze een aantal aethers van aethyleenglycol bereidde.

C) D e synthese via 1,2-isopropylidcenglyceroI.

Door oxydatie met loodtetraacetaat van 1,2,5,6-di-isopropyli-deen-D- (en -L-) mannitol verkregen B a e r en F i s c h e r (64) de beide afzonderlijke antipoden van isopropylideenglycerol. Met be-hulp van dit uitgangsmateriaal synthetiseerden zij onder meer de beide stereoisomeren van batylalcohol volgens onderstaand

reactie-schema (28):

CH2OH CH20Na CH2O—C18H37 CH2O—CisHsT I I JC18H37 I HOAc I

CHO -*• CHO *• CHO »• CHOH I >C(CH3)2 I >C(CH3)2 I >C(CH3)2 I

CH20 CH20 CH20 CH20H XI XII XIII XIV

Dank zij deze synthese kon de o-configuratie van de uit natuur-lijk materiaal verkregen batylalcohol worden bewezen.

Naast het toegankelijk maken tot de beide optische isomeren, biedt deze methode het grote voordeel, dat zij tot een volkomen eenduidig product voert door de blokkade van twee vicinale hydroxylgroepen van het glycerolmolecule in de vorm van het ketaal. Het acetonglycerol bezit immers ongetwijfeld de structuur, zoals deze hierboven is geformuleerd ( X I ) . In preparatief opzicht staan daar enkele bezwaren tegenover, die te zwaarder wogen daar het ons niet om de synthese der antipoden te doen was.

Ten eerste geschiedt de bereiding van de natriumverbinding van het acetonglycerol (XII) met behulp van het ,,natrium-naphthaleen" volgens S c o t t c.s. (65), een bruikbare kunstgreep, die echter omslachtig en daardoor in de practijk weinig aantrekke-lijk is. Evenwel is volgens H o w e en M a l k i n (66) de bereiding van het natrium-acetonglycerol aanmerkelijk te verbeteren door gebruik te maken van gepoederd natrium in tolueen.

Bovendien is het rendement van de eigenlijke aethervorming opvallend laag, namelijk 27—30 %. Vooral dit laatste bezwaar deed ons afzien van het nawerken volgens deze methode.

D ) D e hydroxylering van allyl-octadecylaether.

Door inwerking van oxydatiemiddelen kunnen alkenen worden overgevoerd in de desbetreffende glycolen. Reeds in 1888 paste

W a g n e r (67) deze hydroxylering, die toen meestal tot stand werd gebracht met een verdunde, neutrale of zwak alkalische, oplossing van kaliumpermanganaat, toe op allylverbindingen.

Deze mogelijke toegangsweg tot glycerolderivaten werd in latere tijd bewandeld door F a i r b o u r n e en F o s t e r (68), die allyl-p-nitrobenzoaat tot de overeenkomstige glycerolester oxydeerden met een 1 procentige waterige kaliumpermanganaat-oplossing.

In hetzelfde jaar, in 1926, bereikte H i l d i t c h (69) op geheel andere wijze de hydroxylering van een dubbele binding. Met behulp van een overmaat waterstofperoxyde werd in ijsazijn opgelost oliezuur omgezet in het 9,10-dihydroxystearinezuur. De oxydatie in dit milieu wordt bewerkstelligd door het in eerste instantie gevormde perazijnzuur, dat het alkeen omzet tot het be-trokken epoxydc; deze a-epoxyverbinding addeert gewoonlijk vlot een molecule azijnzuur en gaat over in het hydroxyacetaat, waaruit door verzeping het gewenste glycol wordt verkregen.

Deze methode hebben D a v i e s , H e i l b r o n en O w e n s toe-gepast voor de bereiding van batylalcohol (22). De uitgangsstof, allyl-octadecylaether ( X V I ) verkregen zij door natriumallylaat ( X V ) in allylalcoholische oplossing in reactie te brengen met octadecylchloridc:

CH20Na CH2O—CwHsT CH2O—CISHST CH2O—CisHs; I XC18H3T I H2O2 I I CH *• CH *- CH -*• CHOH

CH2 CHa CH2 CH2OH XV XVI XVII XIV

Hoewel volgens de auteurs met deze hydroxylering „a practically quantitative conversion" te bereiken was, bleek later aan K o r n -b 1 u m en H o 1 m e s (70) dit resultaat niet reproduceer-baar. Deze Amerikaanse onderzoekers wijzigden de bereidingsmethode in gun-stige zin door uit te gaan van het octadecyljodide in plaats van het chloride en bovendien een lagere reactietemperatuur te kiezen bij de vorming van de allylaether, waardoor het ontstaan van bij-producten in belangrijke mate wordt verminderd. Bij de eigenlijke oxydatie maakten zij gebruik van een verbeterde hydroxylerings-methode met perazijnzuur, afkomstig van S c a n l a n en S w e r n (71) en bereikten daarmede een rendement van 55—67 % .

Bij het nawerken van de reactie op de beschreven uitvoerings-wijzen bleek dit resultaat niet te kunnen worden gerealiseerd. Aan de hand van verscheidene proeven hebben wij getracht door wij-ziging in de practische uitvoering tot hogere opbrengst te geraken. Hierbij bleek onder meer, dat het uiteindelijke omkristalliseren van het na de verzeping verkregen product aanleiding gaf tot belang-rijke verliezen; de scheiding van onveranderde, laagsmeltende allylaether en batylalcohol levert daarbij moeilijkheden op. Dit bezwaar werd vermeden door een zuivering door fractioneren,

het-geen bij een druk lager dan 2 mm zonder ontleding van het product kan geschieden en waarmede een vrijwel volledige scheiding kan worden bereikt- Ondanks deze aanmerkelijke verbetering het rendement nog geenszins bevredigend.

Deze ervaringen gaven aanleiding tot het zoeken naar een methode, die mogelijk een rendementsverhoging van betekenis zou opleveren. Sedert 1940 is de hydroxylering van alkenen, vooral dank zij de uitgebreide onderzoekingen van S w e r n en mede-werkers (72), nader bestudeerd. Zelfs alkenen met een eindstan-dige dubbele binding, die tevoren moeilijk te epoxyleren waren. bleken door juiste keuze der experimentele condities — met name door het werken met geconcentreerde perzuuroplossingen — met een goed resultaat in een 1,2-diol te kunnen worden omgezet.

Volgens G r e e n s p a n (73) geschiedt deze hydroxylering het doelmatigst met permierenzuur bij een temperatuur van 40°. Daar het bereiken van een voldoend hoge concentratie aan perzuur met het gebruikelijke 30 procentige waterstofperoxyde wegens de grote hoeveelheid water een ontmenging van de mierenzure oplossing der allylaethers zou veroorzaken, werd gebruik gemaakt van een meer geconcentreerde waterstofperoxyde-oplossing. Deze methode heb-ben wij toegepast; op deze wijze bleef de allylaether tijdens de reactie in oplossing. De verdere reactieomstandigheden werden gekozen in overeenstemming met het door E n g l i s h en G r e g o r y (74) verrichte onderzoek over de stabiliteit van permierenzuur-oplossingen. De bepaling van het gehalte aan perzuur naast water-stofperoxyde geschiedde door titratie volgens d ' A n s en F r e y

(75).

O p deze wijze bleek het mogelijk met een zeer goed rendement allyl-octadecylaether te hydroxyleren tot batylalcohol. In de tabel

wordt het hier verkregen resultaat vergeleken met de rendementen, die door het volgen van de andere methoden werden bereikt.

Methode No. 1 2 3a 3b 3c 3d Omschrijving

uit natriumoctadecylaat en raonojoodhydrine uit natriumglycerolaat en octadecyljodide volgens K o r n b l u m en H o l m e s (70) idem met fractioneren

volgens D a v i e s , H e i l b r o n en O w e n s (22) naar analogie van F a i r b o u r n e en F o s t e r (68) verbeterde methode met permierenzuur

Rendement i n % 41 58 44 60 48 32 87

Hoewel de hierboven beschreven synthese geen redelijke twijfel aan de constitutie van het product toelaat, werd door titratie met perjoodzuur volgens M a l a p r a d e de a-structuur van de ver-kregen batylalcohol bewezen. De resultaten, die werden verver-kregen bij een variërende oxydatietijd zijn in het experimentele gedeelte samengevat en vormen het bewijs, dat voor de oxydatie van één molecule batylalcohol precies één molecule perjoodzuur is vereist. De asymmetrische structuur en de zuiverheid van het synthetisch verkregen product werden hiermede met zekerheid vastgesteld.

E X P E R I M E N T E E L G E D E E L T E i ) .

Als toets voor de zuiverheid der als grondstoffen gebruikte vetzuren en vetzuurderivaten is het stolpunt, in tegenstelling tot het smeltpunt, zeer geschikt. Als stolpunt werd aangenomen de hoogste temperatuur, die werd bereikt tijdens het stolproces. De gevonden waarden werden gemeten met een nauwkeurigheid van 0,1° en bleken steeds volledig reproduceerbaar.

1) Een gedeelte der in dit en in het volgende hoofdstuk beschreven experimen-ten werden reeds tevoren door Mevrouw A. M. L a r d e l l i - R o o d z a n t in het Laboratorium voor Organische Scheikunde der Technische Hogeschool te Delft verricht. De navolgende beschrijvingen geven de resultaten bij nawerken en 20 nodig verbeteren van dit experimentele onderzoek weer, voor zover zij daarop betrekking hebben.

Alle stol- en smeltpunten werden met een geijkte Anschütz-thermometer bepaald en voor uitstekende kwikdraad gecorrigeerd. De smeltpunten werden tot op halve graden afgerond.

M e t h y l s t e a r a a t . Vrijwel af geharde lijnoHe (joodgetal 1,5 tot 2,0) werd door urenlang koken met een drievoudige gewichts-hoeveelheid van een oplossing van enige gewichtsprocenten droog zoutzuurgas in absolute methanol omgezet in een mengsel van de methylesters der aanwezige vetzuren. N a afdestilleren van de over-maat methylalcohol werd het hete, nog vloeibare residu door her-haaldelijk uitschudden met heet water zuurvrij gewassen. Het na afkoelen gestolde ruwe product werd fijn gepoederd en in vacuo gedroogd boven geconcentreerd zwavelzuur. Door zorgvuldig fractioneren bij verminderde druk werd zuiver methylstearaat ver-kregen (kookpunt: 190—191°/8 mm). N a eenmaal omkristalliseren uit droge aceton was het stolpunt 37,7° (lit. (76): 37.85°).

O c t a d e c y l a l c o h o l . 100 g zuiver methylstearaat (stolpunt 37,7°) werd katalytisch gereduceerd in een autoclaaf met een inhoud van omtrent 500 ml. De koperchromietkatalysator werd bereid volgens A d k i n s (77); de waterstof druk bedroeg aanvan-kelijk 150 at. Na snel opwarmen van het mengsel tot 255° verliep de reductie bij deze temperatuur vlot; in de loop van ongeveer drie uren werd de berekende hoeveelheid waterstof opgenomen (2 mol per mol ester). N a afkoelen werd het product opgelost in hete methanol, waaruit na affiltreren van de katalysator 87,5 g (92 % ) vrijwel zuivere octadecylalcohol uitkristalliseerde. N a eenmaal om-kristalliseren uit aceton was het stolpunt 58,0° (lit. (78): 57,85°).

O c t a d e c y l j o d i d e . De bereiding van octadecyljodide uit de alcohol geschiedde in beginsel volgens B l e y b e r g en U l r i c h

(79). De reactie werd als volgt uitgevoerd: 78 g gesublimeerd jodium en 10 g gezuiverde rode phosphorus werden onder vocht-afsluiting tot op 150° verhit. Vervolgens werd 156 g octadecyl-alcohol (stolpunt 58,0°) toegevoegd en het mengsel gedurende drie uren op 170° verhit. N a afkoelen werd het reactieproduct opgeno-men in petroleumaether (kpt. 60—80°), waarna deze oplossing achtereenvolgens met water, 5%ige natriumhydroxyde-oplossing,

water, 2%ige natriumthiosulfaat-oplossing en water werd gewassen en tenslotte met watervrij calciumchloride werd gedroogd. N a afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu zonder onder-breking in vacuo gefractioneerd, waarbij 217 g kleurloos product werd verkregen ( 9 0 % ; kookpunt: 168—170°/0,5 mm); dit werd opgelost in droge aceton, waaruit het zuivere octadecyljodide kristalliseerde als witglanzende blaadjes met een stolpunt van 33,0° (lit. (80): 32,92°).

A l l y l - o c t a d e c y l a e t h e r ( X V I ) . Deze verbinding werd bereid volgens K o r n b l u m en H o l m e s (70), doch met enigs-zins gewijzigde gewichtsverhouding der uitgangsstoffen. 30 g natrium werd opgelost in 300 g gezuiverde allylalcohol; aan deze oplossing werd onder roeren 125 g zuivere octadecyljodide (stolpunt 33,0°) toegevoegd. De verdere bewerking volgens ge-noemde aanwijzingen leverde bij fractioneren in vacuo 85,5 g ( 8 7 % ) kleurloos allyl-octadecylaether met een kookpunt van 160—161°/! mm ( K o r n b l u m : 150—152°/2 mm) en een stolpunt van 28,7° ( K o r n b l u m : smeltpunt 28,5—29°).

C21H42O (310.55)1). Ber.: C: 81,22%. H: 13,63 %. Gev.: C. 81,2 %. H: 13,6 %.

B a t y l a l c o h o l ( X I V ) :

1. uit natriumoctadecylaat en glycerol-a-monojoodhydrine.

11,1 g octadecylalcohol (stolpunt 58,0°) werd opgelost in 150 ml droge benzeen. Onder afsluiting van vocht werd deze oplossing toegedruppeld aan 0,94 g in xyleen gegranuleerd natrium (1 mol = 0,945 g ) . Het mengsel werd onder krachtig roeren op 75° verhit tot alle natrium had gereageerd. Vervolgens werd 9,0 g (1,006 mol) glycerol-a-monojoodhydrine (smeltpunt 49—50° (81)) opgelost in 500 ml droge benzeen geleidelijk toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 48 uur onder terugvloeiing gekookt werd. De benzeen werd afgedestilleerd en het residu in vacuo gefractioneerd. Na een

1) Alle elementairanalyses, die in dit proefschrift zijn vermeld, werden verricht door de Heer M. v a n L e e u w e n . Ik ben hem zeer erkentelijk voor zijn nauwgezet werk.

aanzienlijke verloop bestaande uit octadecylalcohol (4.3 g, kook-punt: 162—164°/0,5 mm) werd 2,5 g (41 %, betrokken op ver-bruikte octadecylalcohol) batylalcohol verkregen (kookpunt: 192—

195°/0,5 mm). Na omkristalliseren was het smeltpunt 71—72°. N a mengen met batylalcohol, verkregen volgens methode 3d, bleef het smeltpunt ongewijzigd.

2. uit natriumglycerolaat en octadecyljodide.

Natriumglycerolaat werd bereid volgens F a i r b o u r n e en T o m s (82) uit natriumaethylaat en glycerol. Het ontledingspunt van het volledig van aethanol bevrijde product bedroeg 243°

( C r o s s en J a c o b s (59): 235°; L e t t s (83): boven 245°). Aan een oplossing van 9,0 g natriumglycerolaat in 30 ml droge glycerol werd onder roeren een oplossing van 15,0 g octadecyl-jodide (stolpunt 33,0°) in 50 ml droge glycerol toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 12 uren verhit op 210—215°. Ver-volgens werd het in 200 ml koud water uitgegoten, met verdund zoutzuur aangezuurd en het mengsel tot koken verhit. De na afkoelen afgescheiden organische laag werd in aether opgenomen; de aetherische oplossing werd herhaaldelijk met een l%ige natrium-chloride-oplossing gewassen en vervolgens gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu in vacuo gefractioneerd. N a een voorloop bestaande uit onom-gezet octadecyljodide (4,7 g, kookpunt: 175—177°jl mm) werd bij 211—213°/1 mm 5,2 g batylalcohol (58 %, berekend op de hoeveel-heid omgezet octadecyljodide) verkregen. Na omkristalliseren uit aceton was het smeltpunt 70,5—71,5°; het mengsmeltpunt met batylalcohol, verkregen volgens methode 3d was 70,5—72°.

Het residu der destillatie (4,1 g) werd in kokende, droge aceton opgenomen, met Norit ontkleurd en herhaaldelijk uit aceton en aethanol omgekristalliseerd. Aldus werd een kleurloze verbinding verkregen met een smeltpunt van 61—62°, hetgeen overeenkomt met dat van het j8-isomeer ( D a v i e s (26): 62—63°).

Het mengsmeltpunt met het a-isomeer, batylalcohol, bedroeg 56—60°.

C21H44O3 (344,56). Ber.: C: 73,20%. H: 12,87%. Gev.: C: 73,4 %. H: 12,9 %.

3. door hydroxylering van allyl-octadecylaether. a) volgens K o r n b l u m c.s. (70):

25 g zuivere allyl-octadecylaether ( X V I , stolpunt 28,7°) werd nauwkeurig volgens de beschrijving van K o r n b l u m en H o l m e s gehydroxyleerd. Het na de verzeping verkregen product (27 g) werd door veelvuldig omkristalliseren uit aethanol gezuiverd; dit oplosmiddel werd voor dit doel door genoemde auteurs gebezigd. Deze werkwijze bleek ondoelmatig, daar de allylaether moeilijk te verwijderen was; slechts 10 g batylalcohol {36%) kon in zuivere vorm worden geïsoleerd, terwijl 4,5 g onomgezette allylaether zuiver werd teruggewonnen. Dit rendement van 44 %, betrokken op de hoeveelheid verbruikte allylaether, bleek niet te worden verhoogd door verlengen van de reactieduur of door gebruikmaken van andere oplosmiddelen voor de zuivering van het ruwe product.

Door fractioneren in vacuo van het reactiemengsel in plaats van omkristalliseren, werd in analoge proeven het rendement tot 60 % verhoogd.

b) volgens D a v i e s c.s. (22):

20,0 g allyl-octadecylaether (stolpunt 28,7°) werd opgelost in 500 ml ijsazijn en met de door D a v i e s , H e i l b r o n en O w e n s aangegeven grote overmaat 30 %ige waterstofperoxyde-oplossing

(totaal 9 mol) gedurende 36 uren behandeld. Tijdens de reactie trad ontmenging van de oplossing op. Na opwerking van het reactie-mengsel op de door genoemde auteurs beschreven wijze kon slechts 6,4 g batylalcohol met een smeltpunt van 70,5—71,5° worden ver-kregen (48 %, betrokken op de hoeveelheid verbruikte allylaether).

c) naar analogie van de hydroxylering volgens F a i r b o u r n e c.s. (68):

Een oplossing van 5 g kaliumpermanganaat in 250 ml water werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 5,0 g allyl-octade-cylaether (stolpunt 28,7°) in 400 ml zuivere aceton. Vervolgens werd gedurende 10 uren op het waterbad verhit. Het neergeslagen mangaandioxyde werd daarna afgefiltreerd en herhaaldelijk met kokende aceton gewassen. Uit het filtraat werd bij afkoelen een wit neerslag verkregen, dat in hete aethanol werd opgenomen. Bij

afkoelen tot 0° kristalliseerde uit deze oplossing 1,78 g batylalcohol

{32 fo) met een smeltpunt van 68—69,5°. Na omkristalliseren uit

aceton was het smeltpunt 71—72°.

N a mengen van het product met dat volgens de onder 3d be-schreven werkwijze bleef dit smeltpunt ongewijzigd.

d) volgens verbeterde methode:

Het handelsproduct waterstofperoxyde, een omstreeks 30%ige waterige oplossing, werd onder verminderde druk (20 mm) inge-dampt in een destilleerkolf, voorzien van een deflegmator volgens A r b u s o w (84). Bij een badtemperatuur van 35—55° werd als resterend product een oplossing verkregen, die 82 gewichtsprocen-ten waterstofperoxyde bleek te bevatgewichtsprocen-ten.

Aan een oplossing van 53,0 g allyl-octadecylaether (stolpunt 28,7°) in 300 g watervrij mierenzuur en 2 ml geconcentreerd zwa-velzuur werd onder roeren langzaam 5,7 ml 82%ig waterstof-peroxyde (6 % overmaat) toegevoegd onder zodanige koehng, dat de temperatuur niet boven 40° steeg. Deze temperatuur werd door verwarmen gedurende 16 uren gehandhaafd. Vervolgens werd het mengsel in 1 liter koud water uitgegoten en het amorfe neerslag opgenomen in aether. De verkregen oplossing werd herhaaldelijk met een l%ige natriumchloride-oplossing uitgeschud en met anhydrisch natriumsulfaat gedroogd. N a afdampen van het oplos-middel werd het residu verzeept en verder verwerkt als door K o r n b l u m c.s. beschreven, met dien verstande, dat het ruwe eindproduct in vacuo werd gefractioneerd. Op deze wijze werd bij 200—202°|0,8 mm 51,3 g vrijwel zuivere batylalcohol verkregen ( 8 7 % ) . N a eenmaal omkristalliseren uit droge aceton was het smeltpunt 71—72°.

C21H44O3 (344,56). Ber.; C: 73,20 %. H: 12,87%. Gev.: C: 73,2 %. H: 12,9 %. Oxydatie met perjoodzuur:

Ongeveer 0,0001 mol batylalcohol (smeltpunt 71—72°) werd opgelost in 50 ml absolute aethanol. Hieraan werd een afgemeten hoeveelheid van 10 ml waterige perjoodzuuroplossing (ongeveer 0.06 N ) in één keer toegevoegd, waarna het mengsel bij

kamer-temperatuur enige tijd (variërend tussen 30 en 120 minuten) bleef staan. Vervolgens werd 10 ml van een bij kamertemperatuur ver-zadigde natriumbicarbonaat-oplossing toegevoegd en 3 ml 10%ige kaliumjodide-oplossing. Het vrijgekomen jodium werd getitreerd met 0,01945 N natriumarseniet-oplossing.

Daar de techniek van deze bepaling reeds werd beschreven (41, 85), moge hier worden volstaan met de onderstaande tabel, waarin de verkregen uitkomsten zijn verwerkt.

Oxydatietijd in minuten 30 60 90 120 G 35,1 32,6 39,8 36,4 a 31,88 3L87 31,86 31,87 b 21,84 22,05 19,95 20.89 c 0,96 1,01 1,00 1.01

De letters boven de kolommen stellen het volgende voor: G = afgewogen hoeveelheid batylalcohol in mg; a = aantal ml arseniet-oplossing verbruikt bij de blanco-bepaling; b = aantal ml arseniet-oplossing verbruikt bij de proef; c = aantal mol verbruikt perjoodzuur per mol batylalcohol.

D E S Y N T H E S E D E R M O N O - E S T E R S .

T R I T Y L V E R B I N D I N G E N V A N B A T Y L A L C O H O L .

Dit hoofdstuk is grotendeels gewijd aan de synthese der mono-acylderivaten van batylalcohol. Deze verbindingen zijn niet in zuivere vorm te bereiden door het betrokken zuurchloride direct met batylalcohol in reactie te brengen; op deze wijze zal immers ongetwijfeld een mengsel van verschillende producten worden ver-kregen, welker volledige scheiding niet of uitermate moeilijk uitvoer-baar zal zijn.

De bereiding der zuivere mono-esters kan slechts worden ver-wezenlijkt door middel van een methode, die — in het algemeen — de mogelijkheid biedt de beide hydroxylgroepen van een diol afzonderlijk, en wel selectief, te veresteren.

Aldus beschouwd vertoont het gestelde probleem grote gelijkenis met het overeenkomstige vraagstuk bij de synthese van glyceriden. Dank zij de uitgebreide onderzoekingen van V e r k a d e (40) op dit gebied zijn de di- en triglyceriden, zowel die met één als die met meerdere zuurcomponenten, toegankelijk geworden zonder enige onzekerheid aangaande hun constitutie. Hoewel een bespreking van de methoden, die tot dit doel hebben geleid, ons te ver zou voeren, zullen wij hier enkele principiële hoofdzaken der synthese van tweezurige diglyceriden aan een korte beschouwing onder-werpen.

Bij deze synthese werd uitgegaan van een a-monoacylglycerol, bijvoorbeeld a-monostearoylglycerol (XVIII; St = stearoyl). De structuur van deze uitgangsstof staat volkomen vast; het is onnodig op het bewijs hiervan, dat op verschillende manieren werd geleverd, nader in te gaan. V a n deze verbinding werd allereerst de primaire hydroxylgroep tegen verestering beschermd door haar in reactie te brengen met een aequimoleculaire hoeveelheid tritylchloride ( = triphenylmethylchloride) bij omstreeks 100° in aanwezigheid

van een overmaat van een tertiaire base, namelijk pyridine of chinoline. Bij deze tritylering werd gebruik gemaakt van het grote verschil in reactiviteit ten opzichte van tritylchloride tussen een primaire en een secundaire hydroxylgroep (86, 87, 88). In de boven-genoemde reactieomstandigheden ontstaat vrijwel uitsluitend de y-tritylverbinding (XIX; Tri = trityl).

CH20St I CHOH CH20St CH20St CH20St / CH20Pa

I I I / XXI CHOH -*• CHOH -*• CHOPa v

I I I \ CH20St CH2OH CH20Tri CH20Tri N |

XVIII XIX XX CHOPa I

CH2OH XXII

Het a-stearoyl-y-tritylglycerol werd vervolgens veresterd door de verbinding met een zuurchloride, bijvoorbeeld palmitoylchloride, in reactie te brengen, wederom in tegenwoordigheid van pyridine of chinoline; hierbij staat voor het inwerkende acylchloride slechts één mogelijkheid open, namelijk aantasting van de vrije, secundaire hydroxylgroep, zodat het hierboven geformuleerde a-stearoyl-^-palmitoyl-y-tritylglycerol ( X X ; Pa = palmitoyl) verkregen wordt. Hierbij zij opgemerkt, dat bij invoering van groepen in de ge-noemde reactieomstandigheden nooit omleggingen zijn geconsta-teerd.

De laatstgenoemde verbinding bleek nu op twee manieren te kunnen worden gedetrityleerd, waarbij twee verschillende reactie-producten met zeer goed rendement werden verkregen. Ten eerste kan door inleiden van droog zoutzuurgas in een oplossing van de tritylverbinding X X in bijvoorbeeld aether of petroleumaether de tritylgroep in de vorm van tritylchloride worden afgesplitst, terwijl in het zure milieu een verhuizing van de acylgroep op de /?-plaats — in ons voorbeeld dus de palmitoylgroep — naar de vrijgekomen a-plaats optreedt, zodat op deze wijze een tweezurig ay-diglyceride, het a-stearoyl-y-palmitoylglycerol ( X X I ) wordt gevormd. Uit onderzoekingen van V e r k a d e en v a n L o h u i z e n (89) en later van M a r t i n (90) is gebleken, dat bij monoglyceriden deze

verhuizing van de acylgroep in zuur milieu een evenwichtsreactie is, terwijl in het evenwichtsmengsel de hoeveelheid van het a-iso-meer sterk overheerst. Het lijdt geen twijfel, dat bij diglyceriden onder genoemde omstandigheden zich eveneens een dergelijk even-wicht instelt. Door geschikte keuze van het oplosmiddel, waarbij gebruik wordt gemaakt van een verschil in oplosbaarheid tussen de beide isomeren, kan overigens voor preparatieve doeleinden deze verhuizing zich practisch geheel ten gunste van het gewenste a-isomeer voltrekken.

Anderzijds bleek ook in neutraal milieu de tritylgroep te kunnen worden afgesplitst, en wel door hydrogenolyse. Door een oplossing van de tritylverbinding in aanwezigheid van een palladium-actieve kool katalysator met waterstof te schudden, werd de tritylgroep in de vorm van triphenylmethaan afgesplitst en een tweezurig «j8-diglyceride, het a-stearoyl-j8-palmitoylglycerol ( X X I I ) , ver-kregen.

Reeds uit deze vluchtige beschouwing van het verloop der syn-these blijkt, welk een bijzonder gelukkige keuze die der tritylgroep is geweest; dit geldt zelfs bij vergelijking met andere, in latere jaren op dit gebied toegepaste blokkerende groepen, zoals de benzyloxycarbonyl-(91) en de benzylgroep (66). Ten eerste be-zitten de chloriden van de beide laatstgenoemde groepen geenszins een zo uitgesproken voorkeur voor primaire hydroxylgroepen als tritylchloride, zodat de bereiding van geschikt uitgangsmateriaal veel moeilijker zou zijn. In de tweede plaats zouden de volgende phasen in de synthese stellig niet zo vlot verlopen. Slechts door het gebruik van tritylchloride wordt de mogelijkheid geboden tot een nagenoeg algemene synthese van de beide reeksen van isomerc tweezurige diglyceriden, welke tevoren niet of slechts langs om-slachtige (92) of onbetrouwbare (93,94) wegen konden worden verkregen.

Bij nadere beschouwing der geformuleerde synthese blijkt, dat de stearoylgroep hierbij geen andere rol speelt dan het van de aanvang af bezet houden van een a-plaats. Het acylkarakter van deze groep is, voor zover tot dusverre gebleken was, bij geen der opeenvol-gende reacties essentieel. Het lag derhalve voor de hand om na te gaan, of de aard van deze groep kon worden gevarieerd en het hierboven aangegeven schema derhalve, mutatis mutandis, zou

kunnen worden gevolgd voor de bereiding der a- en j8-mono-esters van batylalcohol.

Bij deze selectieve verestering van batylalcohol gelden evenzeer de hierboven genoemde voordelen van het gebruik van de trityl-groep als blokkerende trityl-groep. Voor de bereiding van de zuivere /3-mono-esters is het immers noodzakelijk, ook bij gebruik van reductief af te splitsen beschermende groepen, eerst met zekerheid de eindstandige hydroxylgroep te blokkeren. Bovendien is het, voor zo ver wij kunnen nagaan, niet op een andere, uit de literatuur bekende methode mogelijk om uitgaande van batylalcohol een o-acylverbinding te synthetiseren, zodanig dat de constitutie met zekerheid vaststaat.

Bespreking der synthese van de a- en j8-mono-esters van batyl-alcohoL

Door een oplossing van batylalcohol ( X I V ) en tritylchloride in een moleculaire verhouding van 1 : 1 in een overmaat van droge pyridine op het waterbad te verhitten, werd monotrityl-batylalcohol met een smeltpunt van 57—58° verkregen met een rendement van omstreeks 90 %•. Het bekende gedrag van tritylchloride ten opzichte van polyhydroxyverbindingen (86,95) in aanmerking genomen, kan elke redelijke twijfel aan de structuur van het verkregen product uitgesloten worden geacht; het moet de formule XXIII bezitten. Desondanks werd voor de genoemde tritylverbinding een structuur-bewijs geleverd. Het bleek mogelijk om langs een andere, in pre-paratief opzicht minder fraaie weg dezelfde verbinding te syntheti-seren, en wel uitgaande van monotritylglycerol met een smeltpunt van 109—110°, Door oxydatie met loodtetraacetaat bewees V e r -k a d e (96), dat aan deze uitgangsstof beslist de asymmetrische structuur moet worden toegekend. Door dit a-monotritylglycerol ( X X I V ) in stikstof atmosfeer in kokende benzeen met kalium in reactie te brengen en aan de aldus verkregen kaliumverbinding octadecyljodide toe te voegen werd dezelfde monotrityl-batylalcohol verkregen, welke dus a-monotrityl-batylalcohol ( X X I I I ) moet zijn, daar de plaats der aetherisch gebonden octadecyl- en tritylgroep in alkalisch milieu onveranderd blijft. De identiteit der beide, langs verschillende weg bereide producten werd vastgesteld door een

mengsmeltpuntsbepaling, waarbij geen depressie werd geconsta-teerd, en door vergelijking van de infrarood spectra, welke vol-ledig overeenstemden. CH20—C18H37 CHOH CH2OH "~~^ XIV CH2OH

y-1 ^

xxni

^ 1

De bereiding van de a-trityl-j8-acyl-batylalcoholen geschiedde door een oplossing van een aequimoleculaire hoeveelheid palmitoyl-, respectievelijk stearoylchloride in droge chloroform aan een oplos-sing van a-monotrityl-batylalcohol in een overmaat droge pyridine toe te voegen. Bij een temperatuur van omstreeks 40° werden aldus

a-trityl-JS-palmitoyl-batylalcohol {XXV) en a-trityl-p-stearoyl-batylalcohol ( X X V I ) met een goed rendement verkregen.

Door katalytische deacylering kon uit deze beide verbindingen met vrijwel theoretische opbrengst de uitgangsstof, a-monotrityl-batylalcohol, worden teruggevormd. Voor deze deacylering kunnen twee werkwijzen met succes worden toegepast: de behandeling met een oplossing van natriummethylaat in absolute methanol volgens Z e m p 1 é n en medewerkers (97) of die met een oplossing van natriumhydroxyde in absolute methanol volgens V e r k a d e en v a n d e r L e e (98), welke een modificatie is van de eerstge-noemde. Het feit, dat tijdens deze reactie de tritylgroep op haar plaats blijft, kan een bij voorbaat verwacht resultaat worden ge-noemd, daar de stabiliteit van tritylaethers in alkalisch milieu herhaaldelijk is aangetoond ( 9 8 , 9 9 ) .

Uitgaande van de beide a-trityl-j8-acyl-batylalcoholen zijn door detritylering de twee isomere monopalmitoyl- respectievelijk mono-stearoylesters van batylalcohol te bereiden. Door inleiden van droog zoutzuurgas in een oplossing van a-trityl-j8-palmitoyl-batylalcohol

33

en a-trityl-j8-stearoyl-batylaIcohol werden respectievelijk

a-mono-palmitoyl-batylalcohol ( X X V I I I ) en a-monostearoyl-batylalcohol

( X X I X ) verkregen; op de toekenning van deze constitutie aan de beide laatste verbindingen zal later worden ingegaan.

CH2O—C18H37 CH2O—CisHar CH2O—CISHST CH2O—CISHST I I I I CHOPa - > CHOH CHOSt -»• CHOH

I I I I CH20Tri CH20Pa CH20Tri CH20St

XXV XXVIII XXVI XXIX Zoals wegens de analogie met de synthese van glyceriden kon worden verwacht, treedt in het zure milieu een verhuizing op van de acylgroep van de P- naar de a-plaats; het bewijs voor deze bewering zal straks worden geleverd. Hoewel zich ook hier ongetwijfeld een evenwicht tussen het a- en j8-isomeer instelt, kan door een juiste keuze van aard en hoeveelheid van het oplosmiddel van het — overigens geringe — oplosbaarheidsverschil tussen deze beide ver-bindingen ten behoeve van de bereiding van de a-mono-esters ge-bruik worden gemaakt; voor dit doel bleken aether en petroleum-aether (kpt. 40—60°) alleszins bruikbaar. De detritylering kan dan zodanig worden uitgevoerd, dat het gevormde a-isomeer tijdens de reactie zich kristallijn afscheidt en aldus aan het reagerend mengsel wordt onttrokken, zodat het evenwicht practisch volledig naar de zijde van de a-mono-ester wordt verschoven. Het feit, dat bij de ge-schikte reactieomstandigheden op deze wijze enkelvoudige, zuivere stoffen werden verkregen, werd bewezen aan de hand van de infra-rood spectra der producten. Hierop komen wij nog nader terug.

Volgens de beschreven methode kunnen de a-mono-esters van elk der glycerolaethers — batylalcohol, chimylalcohol en selachyl-alcohol — met zowel een verzadigd als een onverzadigd zuur als zuurcomponent worden gesynthetiseerd. Een aanwezige dubbele binding loopt immers in geen der phasen van de bereidingswijze gevaar te worden aangetast.

Door een oplossing van elk der beide a-trityl-j8-acyl-batylalcoho-len in absolute aethanol of, bij voorkeur, droge dioxan bij een temperatuur van omstreeks 40° te schudden met waterstof onder een iets hogere druk dan één atmosfeer in tegenwoordigheid van 3

palladium-actieve kool als katalysator werden de jS-mono-esters bereid, respectievelijk ^-monopalmitoyl-batylalcohol ( X X V I I ) en

P-monostearoyl-batylalcohol {XXX). Onder absorptie van één mol CH2O—CisHsT CH2O—CisHaT CH2O—CisHsi CH2O—CISHST

I I I I CHOPa -*' CHOPa CHOSt -»• CHOSt

I I I I CH20Tri CH2OH CH20Tri CH2OH

XXV XXVII XXVI XXX

waterstof per mol tritylverbinding wordt de tritylgroep in de vorm van triphenylmethaan afgesplitst, terwijl in dit neutrale milieu geen verhuizing van de acylgroep plaats vindt, gelijk straks zal worden bewezen. In dit verband kunnen wij met beslistheid de uitspraak van H o w e en M a l k i n bestrijden, die de hydrogenolyse van tritylverbindingen „capricious" achtten (66). Bij alle in de loop van dit onderzoek verrichte katalytische detrityleringen werd in de loop van enkele uren onder de bovengenoemde experimentele condities de berekende hoeveelheid waterstof vlot opgenomen, ter-wijl daarna geen verdere absorptie kon worden geconstateerd.

Deze methode kan worden toegepast voor de bereiding van esters van de verzadigde glycerolaethers — batylalcohol en chimyl-alcohol — met een zuurcomponent, die onder de omstandigheden der hydrogenolyse bestendig is. Derhalve zijn )8-mono-esters met een onverzadigd vetzuur op deze wijze niet toegankelijk, daar tijdens de katalytische detritylering in het algemeen dubbele bin-dingen zullen worden gchydrogeneerd. Uiteraard is het evenmin mogelijk volgens deze methode j8-mono-esters van selachylalcohol te bereiden.

Uit elk der vier mono-esters werd door katalytische deacylering op één der reeds genoemde wijzen batylalcohol teruggevormd. Dit resultaat bewijst, dat tijdens de synthese in de aard en in de plaats der aetherisch gebonden octadecylgroep geen verandering is opgetreden, tenzij men aanneemt, dat deze groep tweemaal achtereen zou zijn verhuisd: zowel bij de acylering als bij de deacylering. Deze veronderstelling zou zeer onlogisch zijn. In de eerste plaats impliceert zij een labiliteit van de binding der octade-cylgroep in alkalisch miheu, hetgeen in tegenspraak zou zijn met

alle literatuurgegevens over het gedrag van aetherisch gebonden groepen. Voorts zou dan eerst een verhuizing van de y- naar de j8-plaats optreden en vervolgens, eveneens in alkalisch milieu, een verplaatsing in omgekeerde zin. Op grond van bovenstaande overwegingen kan elke redelijke twijfel aan de plaats van de octadecylgroep in de loop der synthese uitgesloten worden geacht.

Het bovenvermelde verschil in structuur tussen de producten van de detritylering in zuur milieu enerzijds en die der kataly-tische hydrogenolyse anderzijds werd onomstotelijk vastgesteld. In de eerste plaats toonden elk der verbindingen na met het isomeer gemengd te zijn bij mengsmeltpuntsbepaling zowel een duidelijke depressie als een ruim smeltpuntstraject. T e n tweede zijn de infra-rood spectra der isomeren verschillend, terwijl in het spectrum van een mono-ester enige karakteristieke absorptiebanden van het isomeer tot uiting komen, als deze laatste voor tien gewichts-procenten als verontreiniging wordt toegevoegd. In de derde plaats werd elk der besproken mono-esters getrityleerd; met het voor dit doel gebruikelijke tritylchloride verliepen deze reacties zeer traag, en dit in verschillende mate: de tritylering der /8-mono-esters voltrok zich, gelijk normaal genoemd mag worden, aan-merkelijk minder langzaam dan die der a-isomeren. Om bij deze bewerking in korte tijd een volledige omzetting te bereiken, werd met succes de reactie uitgevoerd met tritylbromide. Voor zover wij kunnen nagaan, is tritylbromide nog niet eerder gebruikt ter invoering van een tritylgroep; de verbinding kan gemakkelijk worden bereid uit acetylbromide en triphenylcarbinol.

O p deze wijze werden uitgaande van de mono-esters, welke werden bereid door hydrogenolytische detritylering in neutraal milieu, de reeds beschreven a-trityl-;8-acyl-batylalcoholen ( X X V en X X V I ) verkregen. Dit resultaat bevat het bewijs, dat deze mono-esters op de a-plaats een vrije hydroxylgroep bezitten; het zijn dus )8-mono-esters.

Anderzijds werden uit de door detritylering met zoutzuurgas bereide mono-esters na tritylering verbindingen verkregen, waarvan werd bewezen, dat zij verschilden van de reeds besproken a-trityl-verbindingen. De laatstgenoemde producten bezitten derhalve een andere structuur; het gaat hier om ^-trityl-a-palmitoyl-batylalcohol