KLINDAMYCYNA – AKTUALNE SPOJRZENIE NA ANTYBIOTYK ZNANY
OD DAWNA
CLINDAMYCIN – CURRENT LOOK OF THE ANTIBIOTIC KNOWN FOR A LONG TIME
STRESZCZENIE: W pracy przedstawiono informacje dotyczące klindamycyny. Omówiono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyku. Zwrócono uwagę zarów-no na immuzarów-nomodulujące działanie tego linkozamidu, jak i na zdolzarów-ność hamowania toksyn bakteryjnych, w tym: paciorkowcowych, gronkowcowych i bakterii beztlenowych. Uwzględ-niając cechy klindamycyny, opisano aktualne wskazania do jej stosowania, biorąc pod uwagę ograniczenia związane z narastaniem oporności bakterii i możliwością działań niepożądanych. SŁOWA KLUCZOWE: farmakokinetyka, klindamycyna, właściwości przeciwbakteryjne, wska-zania do stosowania
ABSTRACT: In this paper was presented collected information on clindamycin. Were discus-sed pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the antibiotic. Attention was drawn to immunomodulatory activity of lincosamide and their ability to inhibit bacterial toxins, inc-luding streptococcal, staphylococcal, and anaerobic. Taking into account the characteristics of clindamycin were described the current indications for use of this drug paying attention to the limitations associated with the growing bacterial resistance and the possibility of adverse re-actions.
KEY WORDS: antibacterial properties, clindamycin, indications for use, pharmacokinetics
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal@umed.wroc.pl Wpłynęło: 05.04.2015 Zaakceptowano: 23.04.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015023
WSTĘP
Linkozamidy stanowią niewielką, choć ważną i powszech-nie stosowaną, grupę antybiotyków, w obrębie której wystę-pują dwa preparaty wykorzystywane w praktyce lekarskiej, tj. linkomycyna i klindamycyna. Obecnie częściej stosowa-na jest klindamycystosowa-na – półsyntetyczstosowa-na pochodstosowa-na linkomy-cyny. Antybiotyk ten został wprowadzony do terapii w 1966 roku i od tego czasu jest wykorzystywany zarówno w lecznic-twie szpitalnym, jak i pozaszpitalnym. Klindamycyna hamu-je wczesny etap syntezy białek, przyłączając się do podhamu-jed- podjed-nostki 50S rybosomów i blokując tworzenie łańcucha pep-tydowego [1]. Wywiera działanie bakteriostatyczne, choć w wyższych stężeniach może również prowadzić do zabi-cia bakterii [1, 2]. Klindamycyna – podobnie jak linkomy-cyna – obejmuje swoim zakresem działania przede wszyst-kim Gram-dodatnie bakterie z rodzaju Staphylococcus, a także paciorkowce: Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus bovis oraz Corynebacterium diphtheriae, Ba-cillus anthracis, BaBa-cillus cereus i Nocardia asteroides. Anty-biotyk ma także zastosowanie w terapii skojarzonej w infek-cjach Helicobacter pylori. Jest aktywny również wobec bakte-rii beztlenowych – zarówno Gram-dodatnich (jak np. Pep-tostreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Actinomyces israeli, Clostridium spp. – zwłaszcza Clostridium perfringens), jak i Gram-ujemnych z rodzaju Bacteroides, Prevotella i Fu-sobacterium [3–5]. Dodatkowo – w przeciwieństwie do lin-komycyny – klindamycyna jest efektywna w leczeniu zaka-żeń wywoływanych przez: Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum i Pneumocystis jiroveci [1]. Omawiany linkoza-mid w monoterapii nie wykazuje aktywności wobec pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae i pałeczek nie-fermentujących, nie działa również na: Clostridium difficile, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Moraxella spp. i En-terococcus spp. [1, 3, 6, 7].
Przeciwbakteryjne działanie klindamycyny jest wzmoc-nione innymi właściwościami, w tym działaniem immuno-modulującym oraz zdolnością hamowania toksyn bakte-ryjnych.
INNE NIŻ PRZECIWBAKTERYJNE
WŁAŚCIWOŚCI KLINDAMYCYNY
Klindamycyna może wywierać działanie immunomodu-lujące poprzez stymulację fagocytozy i procesów opsoniza-cji, jakkolwiek wykazuje się również jej hamujący efekt lub brak oddziaływania na procesy fagocytozy [5, 8, 9]. Antybio-tyk dodatkowo ma zdolność pobudzania limfocytów do pro-dukcji przeciwciał oraz hamowania wytwarzania nadtlenków i mieloperoksydazy w ludzkich neutrofilach pod wpływem piocyjaniny produkowanej przez P. aeruginosa [10].
Należy zaznaczyć, że klindamycyna pełni szczegól-ną rolę w hamowaniu toksyn bakteryjnych (w tym: eg-zotoksyn Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus oraz toksyny-α Clostridium perfringens), a także w reduk-cji uwalniania lipopolisacharydu (LPS) ze ściany pałeczek Gram-ujemnych [11–13]. Antybiotyk ten działa więc nie tyl-ko na Gram-dodatnie bakterie, lecz także hamuje aktywność toksyn przez nie wytwarzanych. Co również ważne, wywiera działanie profilaktyczne w ciężkich zakażeniach pałeczkami Gram-ujemnymi, mimo braku aktywności wobec tych bak-terii. Hamując LPS, a także wytwarzanie TNF-α (ang. tumor necrosis factor) oraz interleukiny 1β (IL-1β), klindamycyna ogranicza możliwość wystąpienia wstrząsu toksycznego [11, 14]. Kishi i wsp. zbadali w warunkach in vitro wpływ tego antybiotyku na uwalnianie LPS ze ściany szczepów E. coli poddawanych działaniu ceftazydymu. Jak wiadomo, cefa-losporyna ta – mając silne powinowactwo do białek PBP3 w ścianie komórkowej – powoduje zmianę morfologii komó-rek z form pałeczkowatych na filamenty, z których następuje szybkie i masywne uwalnianie LPS, a to z kolei przyczynia się do wstrząsu endotoksycznego. Badacze wykazali, że podanie klindamycyny na 4 lub 18 godzin przed podaniem ceftazydy-mu znacząco zredukowało ilość uwolnionego lipopolisacha-rydu ze ściany Escherichia coli, a także obniżyło ilość TNF-α i IL-1β. Hamujące działanie klindamycyny na uwalnianie LPS wykazali też japońscy naukowcy w badaniach na my-szach [9, 14]. Antybiotyk ten ma również możliwość supresji hemolizyn produkowanych przez E. coli [11, 15]. Ponadto re-dukuje bakteryjną adhezję do błon śluzowych [5].
FARMAKOLOGICZNE CECHY ANTYBIOTYKU
Klindamycyna dobrze penetruje do: żółci, tkanek ukła-du oddechowego, plwociny, płynu opłucnowego, moczu, gruczołu krokowego, kości, stawów. Nie dociera natomiast
do ośrodkowego układu nerwowego, nie może być więc opcją terapeutyczną w zakażeniach tego układu [6]. Prze-nika przez łożysko oraz do mleka matki. Według klasyfika-cji FDA (ang. Food and Drug Administration), klindamycy-na jest zaliczaklindamycy-na do antybiotyków grupy B ryzyka stosowa-nia w czasie ciąży, co oznacza, że w badastosowa-niach na zwierzę-tach nie wykazano zagrożenia dla płodu, jakkolwiek brak wpływu na ciążę u człowieka nie został potwierdzony w ba-daniach klinicznych.
Klindamycyna wykazuje wysokie (>90%) wiązanie z biał-kami i metabolizm głównie wątrobowy, co sprawia, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w przypadku niewy-dolności nerek [6, 16].
Okres biologicznego półtrwania (T½) tego antybiotyku wynosi 2,4 godziny.
Klindamycyna jest dostępna w postaci doustnej, dożylnej oraz domięśniowej. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi ponad 90% [6, 17]. Lek wykazuje też efekt postanty-biotykowy (ang. postantibiotic effect – PAE) – działa pomi-mo spadku stężenia poniżej minimalnego stężenia hamują-cego (ang. minimal inhibitory concentration) [18].
Klindamycyna jest antybiotykiem, którego efekt dzia-łania zależy od czasu utrzymywania się powyżej MIC (T>MIC). Brak zależności aktywności tego leku od stęże-nia wykazali w 1996 roku Klepser i wsp. [2]. Autorzy w ba-daniach in vitro stwierdzili, że linkozamid w stężeniu czte-rokrotnie przewyższającym wartość MIC powodował po-wolny efekt bakteriobójczy wobec 99,9% populacji Bacte-roides fragilis; stężenie powyżej 16×MIC hamowało nato-miast proces zabicia bakterii. W celu spełnienia parame-tru farmakokinetyczno-dynamicznego ważna jest nie mak-symalizacja dawki, lecz jej uzupełnianie co określony czas (co 8, a nawet co 6 godzin), tak aby przeciwdziałać obniże-niu stężenia antybiotyku w surowicy poniżej MIC. W przy-padku podawania w formie doustnej, skuteczne jest stoso-wanie klindamycyny u dorosłych w dawce 150 do 300 mg co 6 lub 8 godzin, w zależności od ciężkości przebiegu in-fekcji. W ciężkich zakażeniach można zwiększyć daw-kę do 450 mg/6–8 godzin. W przypadku postaci dożylnej w odniesieniu do lżejszych zakażeń rekomenduje się daw-kę od 300 mg co 6 godzin do 600 mg co 8 godzin, natomiast w cięższych postaciach – 600 mg co 6 godzin. U dzieci po-wyżej 1. miesiąca życia zaleca się podawanie klindamycy-ny doustnie (10–25 mg/kg/dobę w dawkach podzieloklindamycy-nych co 6–8 godzin) lub dożylnie (20–50 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych co 6–8 godzin) [6, 19].
Klindamycyna – z uwagi na właściwości przeciwbak-teryjne, immunomodulujące oraz farmakologiczne – jest wskazana do stosowania w leczeniu:
t zapalenia ucha środkowego i zatok; t zapalenia gardła;
t płonicy;
t zakażeń zębopochodnych i jamy ustnej;
t zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. skin and soft tissue infections – SSTI);
t zakażeń kości i stawów; t zakażeń w ginekologii; t zakażeń wewnątrzbrzusznych; t sepsy;
t w profilaktyce okołooperacyjnej u uczulonych
na β-laktamy, zazwyczaj w skojarzeniu z aminogli-kozydem [6, 20–25].
ZASTOSOWANIE KLINDAMYCYNY
ZAPALENIA GARDŁA, ZATOK I UCHA ŚRODKOWEGO
Omawiany linkozamid z uwagi na bardzo dobrą aktyw-ność wobec S. pyogenes stanowi alternatywę dla makrolidów w leczeniu anginy paciorkowcowej u pacjentów uczulonych na β-laktamy. Zgodnie z rekomendacjami Narodowego Pro-gramu Ochrony Antybiotyków, antybiotyk ten jest zaleca-ny do stosowania zwłaszcza u pacjentów dorosłych i dzie-ci z nawrotami anginy bez zidentyfikowanej przyczyny [26]. Terapia zapaleń ucha środkowego lub zatok z udziałem klin-damycyny jest ograniczona do przypadków z potwierdzo-nym udziałem Streptococcus pneumoniae. Empiryczne le-czenie zapaleń ucha środkowego i zatok powinno uwzględ-niać również udział Haemophilus influenzae i Moraxella cat-tarhalis, których ten antybiotyk nie obejmuje swoim dzia-łaniem.
ZAKAŻENIA DOLNYCH DRÓG ODDECHOWYCH
Działanie klindamycyny wobec bakterii beztleno-wych i gronkowca złocistego oraz bardzo dobra penetra-cja do układu oddechowego sprawiają, że antybiotyk sta-nowi standard w leczeniu: ropni płuc, zakażeń opłucnej (w tym ropniaka opłucnej) oraz zachłystowego zapalenia płuc (zalecany w skojarzeniu z cefalosporyną III/IV genera-cji lub w połączeniu z fluorochinolonem) [6, 20]. Linkoza-mid – z uwagi na szerszy od metronidazolu zakres działania – jest uznawany za skuteczniejszy preparat w leczeniu infek-cji mieszanych z udziałem bakterii beztlenowych w obrębie dolnych dróg oddechowych.
ZAKAŻENIA ZĘBOPOCHODNE I JAMY USTNEJ
Klindamycyna jest zalecana zarówno w profilaktyce oko-łozabiegowej, jak i w leczeniu zakażeń stomatologicznych. Podanie tego antybiotyku przed zabiegiem w formie doust-nej lub – przy braku takiej możliwości – w formie dożyldoust-nej jest rekomendowane u pacjentów uczulonych na β-laktamy,
zwłaszcza przed zabiegami w obrębie miazgi, okolicy ko-rzenia lub w przypadku uszkodzenia śluzówki jamy ustnej, a także jako profilaktyka zapalenia wsierdzia [27–29].
Zakażenia zębopochodne są najczęściej wywoływane przez: Streptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bactero-ides spp., Fusobacterium. To również tłumaczy miejsce klin-damycyny (obok β-laktamów) w terapii zmian infekcyjnych.
Podanie klinamycyny jest wskazane w przypadku: t anginy Ludwiga – zakażeniu przestrzeni
podżu-chwowej (najczęściej izolowane są: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacteroides spp.);
t anginy Plauta-Vincenta – ostrym martwiczo-wrzo-dziejącym zapaleniu dziąseł (etiologia: Fusobacte-rium necrophorum, Treponema vincenti, Leptotrichia buccalis);
t zapalenia przyzębia (mieszana etiologia, w tym: Ag-gregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromo-nas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella ni-grescens, Bacteroides spp., Tannerella (dawniej Bac-teroides) forsythia, Treponema denticola, Fusobacte-rium nucleatum, Campylobacter rectus, Eikenella cor-rodens, Peptostreptococcus micros);
t ropni;
t promienicy twarzy i szyi (etiologia Actinomyces isra-eli, Actinomyces viscosus).
Klindamycyna jest podawana w monoterapii lub w sko-jarzeniu z β-laktamem, zwłaszcza z amoksycyliną lub z ami-noglikozydem, zazwyczaj w dawce 300 mg co 6 godzin p.o.
ZAKAŻENIA SKÓRY I TKANEK MIĘKKICH
Etiologia zakażeń skóry i tkanek miękkich (SSTI) jest zróżnicowana i zależna od wielu czynników, w tym od: przy-czyny powstania i umiejscowienia rany, czasu jej trwania, chorób towarzyszących, historii antybiotykoterapii i hospi-talizacji. Zakażenia miejsca operowanego (ZMO) w pierw-szym etapie (zwłaszcza do 48 godzin od zabiegu) mogą z różnych przyczyn ulec kolonizacji i infekcji Gram-dodat-nimi ziarniakami, w tym: S. pyogenes i S. aureus oraz bakte-riami z rodzaju Clostridium [30–32]. W miarę upływu cza-su, a zwłaszcza w przypadku nieskutecznego leczenia, w ra-nie mogą pojawić się też inne bakterie beztlenowe oraz pa-łeczki Gram-ujemne. Podobnie przebiega dynamika zmian drobnoustrojów w ranach przewlekłych, np. odleżynowych owrzodzeniach goleni lub owrzodzeniach w stopie cukrzy-cowej [31–33]. We wczesnym etapie zakażenia u pacjentów bez historii antybiotykoterapii przyczyną zmian są najczę-ściej bakterie z rodzaju Staphylococcus i Streptococcus, na-stępnie wraz z upływem czasu, infekcje mają najczęściej charakter mieszany [34].
Biorąc pod uwagę etiologię zakażeń skóry i tkanek mięk-kich, klindamycyna jest jednym z antybiotyków rekomendo-wanych do doustnej monoterapii SSTI – obok cefalosporyny
I/II generacji czy penicylin (kloksacylina, amoksycylina z klawulanianem) [34]. W porównaniu do β-laktamów, sto-sowanie tego linkozamidu jest uzasadnione nie tylko ak-tywnością przeciwbakteryjną, lecz także hamującym działa-niem na egzotoksyny paciorkowcowe, gronkowca złocistego czy Clostridium perfringens. W długotrwałych mieszanych infekcjach klindamycyna również może być stosowana, ale w terapii skojarzonej i w formie dożylnej.
Rekomendowane jest podawanie klindamycyny z flu-orochinolonem (ciprofloksacyna, lewofloksacyna) lub z ce-ftazydymem albo cefepimem czy aminoglikozydem. Taka kombinacja poszerza zakres działania o pałeczki Gram- -ujemne, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa. Klindamycy-na dodatkowo – choć w monoterapii nieaktywKlindamycy-na wobec pa-łeczek Gram-ujemnych – w skojarzeniu nabiera takiej ak-tywności z uwagi na hamowanie produkcji toksyn wytwa-rzanych przez P. aeruginosa oraz derepresji indukowanych enzymów AmpC produkowanych w dużych ilościach przez szczepy z Enterobacter spp., Serratia spp., P. aeruginosa. Sko-jarzenie z klindamycyną może przywrócić cefalospory-nom aktywność zahamowaną w wyniku działania enzymów AmpC [35–37].
Interesujące są również doniesienia o aktywności klin-damycyny wobec metycylinoopornych szczepów Staphylo-coccus aureus pochodzących ze środowiska pozaszpitalnego – CA-MRSA (ang. community associated methicillin-resi-stant S. aureus) [38]. Linkozamid jest – obok sulfametoksa-zolu – najczęściej rekomendowaną doustną opcją terapeu-tyczną w zakażeniach CA-MRSA, jakkolwiek nie aprobo-waną przez FDA oraz nie potwierdzoną randomizowanymi badaniami. Wiadomo jednak, że klindamycyna hamuje leu-kocydynę Panton-Valentine, wytwarzaną przez CA-MRSA, a więc znacznie osłabia patogenność S. aureus [39].
Klindamycyna stanowi również ważną opcję terapeu-tyczną w leczeniu: róży (w przypadku której rekomendowa-ne jest jej skojarzenie z penicyliną), zapalenia tkanki łączrekomendowa-nej, ropni (których najczęściej przyczyną jest S. aureus i beztle-nowce) oraz w trądziku z zakażeniem Propionibacterium ac-nes i Staphylococcus aureus. W przypadku P. acac-nes linkoza-mid hamuje również lipazy wytwarzane przez bakterie.
Klindamycyna jest również lekiem pierwszego rzu-tu (w podaniu dożylnym) w martwiczym zapaleniu powię-zi, związanym najczęściej z zakażeniem Streptococcus pyoge-nes lub rzadziej toksynogennmi szczepami S. aureus. Z uwa-gi na działanie przeciw bakteriom i toksynom, jej podanie w skojarzeniu z penicyliną jest kluczowe w celu ograniczenia zakażenia oraz w rezultacie przeżycia pacjenta [12, 13, 40].
ZAKAŻENIA KOŚCI I STAWÓW
Zapalenie szpiku (osteomyelitis) jest najczęściej zwią-zane z S. aureus. Wśród opcji terapeutycznych w stosun-ku do metycylinowrażliwych szczepów – obok nafcyliny,
kloksacyliny, cefazoliny – wymienia się klindamycynę. Ten linkozamid charakteryzuje się doskonałą penetracją do ko-ści. Z uwagi na to, iż postać doustna ma bardzo dobrą i po-równywalną biodostępność do formy dożylnej, może być podawana od początku leczenia. Klindamycyna jest tak-że zalecana w septycznym zapaleniu stawów o etiologii pa-ciorkowcowej, gronkowcowej i/lub beztlenowcami jako al-ternatywa odpowiednio dla penicyliny, kloksayliny/nafcyli-ny oraz metronidazolu [17, 20, 41].
ZAKAŻENIA W GINEKOLOGII
Klindamycyna w postaci parenteralnej jest stosowa-na w zakażeniach w obrębie miednicy w terapii skojarzo-nej z gentamycyną jako alternatywa dla kombinacji cefalo-sporyna + doksycyklina. Antybiotyk w formie doustnej lub w formie żelu jest efektywny także w leczeniu bakteryjnej waginozy [20, 25].
ZAKAŻENIA WEWNĄTRZBRZUSZNE
Klindamycyna rzadko jest rekomendowana w zakażeniach wewnątrzbrzusznych, jej podawanie w tego typu infekcjach może być tłumaczone przede wszystkim aktywnością wo-bec bakterii beztlenowych. Opisano zastosowanie tego linko-zamidu w skojarzeniu z aminoglikozydem w perforacji wy-rostka robaczkowego, we wtórnym zapaleniu otrzewnej oraz – zgodnie z amerykańskimi rekomendacjami IDSA (ang. In-fectious Diseases Society of America) z 2010 roku – w pozasz-pitalnych zakażeniach u dzieci. Aminoglikozydy w skojarze-niu z klindamycyną nie stanowią terapii pierwszego rzutu, jakkolwiek mogą być konieczną alternatywą w zakażeniach szczepami wieloopornymi, zwłaszcza P. aeruginosa opornymi na β-laktamy [6, 20, 24, 42, 43].
OGRANICZENIA W STOSOWANIU
KLINDAMYCYNY
Największą barierą w empirycznym stosowaniu klinda-mycyny jest narastająca oporność wśród Streptococcus spp. i Staphylococcus spp. na ten antybiotyk. Została ona wyin-dukowana nadmiernym, niekontrolowanym stosowaniem zwłaszcza makrolidów. Zazwyczaj oporność na linkozami-dy i makrolina linkozami-dy jest krzyżowa, łącznie z opornością na strep-tograminę B; jest określana akronimem MLSb (ang. macro-lide-lincosamide-streptogramin B). Powstawanie szczepów o fenotypie MLSb pozostaje pod kontrolą genów erm, któ-re warunkują metylację podjednostki rybosomów – miejsca docelowego działania omawianych antybiotyków. Oporność MLSb może mieć charakter konstytutywny (cMLSb) bądź indukowany (iMLSb) [6]. Konstytutywny mechanizm pro-wadzi do oporności na wszystkie makrolidy, linkozamidy
i streptograminę B, a indukowany do oporności na 14- i 15-członowe makrolidy. Teoretycznie w przypadku stwier-dzenia szczepów o fenotypie iMLSb istnieje szansa na po-wodzenie leczenia z udziałem klindamycyny. Niestety więk-szość autorów skłania się do twierdzenia, iż ryzyko selek-cji szczepów opornych na linkozamid w trakcie jego stoso-wania wobec szczepów iMLSb jest zbyt duże. Dlatego też rekomendacje, w tym europejskie EUCAST (ang. Europe-an Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing), za-lecają uznawanie szczepów paciorkowców i gronkowców iMLSb-dodatnich za opornych na makrolidy, linkozami-dy i streptograminę B z adnotacją, że klindamycyna może być użyta w krótkotrwałej terapii łagodnych postaci zakażeń skóry i tkanek miękkich. Należy jednak spodziewać się po-jawienia konstytutywnej oporności na linkozamid w trak-cie leczenia [3]. Jednak zgodnie ze stanowiskiem Krajowe-go Ośrodka ReferencyjneKrajowe-go ds. Lekowrażliwości Drobno-ustrojów z marca 2014 r., w Polsce obowiązuje następujący komentarz do iMLSb: oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminę B bez dodatkowej adnotacji [44].
Inne mechanizmy mogą również przyczyniać się do opor-ności na klindamycynę, jednak znacznie rzadziej. Wymienia się wśród nich:
t enzymatyczną modyfikację podjednostki rybosomu kodowaną przez gen cfr – oporność na linkozamidy, streptograminę A oraz oksazolidynony i chloramfe-nikol;
t aktywne wypompowywanie antybiotyku z
komór-ki bakteryjnej warunkowane genami vgaA–vgaC – oporność na linkozamidy i streptograminę A;
t aktywne wypompowywanie antybiotyku z
komór-ki bakteryjnej warunkowane genami isaA i isaB – oporność na linkozamidy;
t enzymatyczna modyfikacja antybiotyku przez nukleo-tydylotransferazy kodowane przez lnu/lin – opor-ność na linkozamidy;
t mutacyjna oporność wpływająca na
podstawie-nie bądź delecję białek rybosomalnych w pozycji L4 i L22 – zmniejszona wrażliwość ma linkozamidy i makrolidy oraz oporność na streptograminy [16]. Najczęściej jednak za oporność odpowiedzialny jest me-chanizm MLSb. Stąd stosowanie linkozamidów oraz ma-krolidów powinno być poparte uzyskaniem lekowrażliwo-ści w testach in vitro w toku badań mikrobiologicznych. Na świecie częstość występowania bakterii o tym fenotypie oporności jest zróżnicowana i wynosi od około 3 do 50%; w Polsce notuje się najwięcej w grupie Streptococcus pneu-moniae – do 50%, zróżnicowaną u Staphylococcus spp., nato-miast około 12% u Streptococcus pyogenes [45, 46]. Ostatecz-na oceOstatecz-na oporności powinOstatecz-na być przeprowadzoOstatecz-na w opar-ciu o lokalne dane epidemiologiczne i to one ostatecznie mogą decydować o możliwości stosowania linkozamidów w terapii empirycznej.
Ostrożność w stosowaniu linkozamidów podyktowana jest również ich działaniem ubocznym, a zwłaszcza możli-wością indukcji choroby związanej z Clostridium difficile.
PODSUMOWANIE
Klindamycyna cechuje się bardzo dobrymi parame-trami farmakologicznymi, doskonałą penetracją do wie-lu tkanek oraz równoważną biodostępnością formy doust-nej i dożyldoust-nej. Jej właściwości przeciwbakteryjne oraz inne – w tym zdolność hamowania toksyn bakteryjnych – spra-wiają, że antybiotyk ten stanowi ważną opcję terapeutyczną zarówno w zakażeniach pozaszpitalnych, jak i szpitalnych. Niestety wieloletnie nadużywanie antybiotyków przyczyni-ło się również do wzrostu oporności na linkozamidy. Dlate-go też obecnie stosowanie klindamycyny powinno być opar-te na potwierdzonej w badaniach mikrobiologicznych wraż-liwości na ten lek. Ważne jest również odpowiednie daw-kowanie i czas terapii, które w największym stopniu mogą ograniczyć możliwość wystąpienia choroby związanej z Clo-stridium difficile.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Spízek J, Rezanka T. Lincomycin, clindamycin and their applications. Appl Mi-crobiol Biotechnol 2004;64(4):455– 464.
2. Klepser ME, Banevicius MA, Quintiliani R, Nightingale CH. Characterization of bactericidal activity of clindamycin against Bacteroides fragilis via kill curve methods. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(8):1941– 1944.
3. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints. EUCAST (online) 2015; http://www.eucast.org/file- admin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_5.0_Breakpo-int_Table_01.pdf
4. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Saag MS. The Stanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011. 41st edn. Antimicrobial Therapy Inc.,
Sperry-ville, USA, 2011.
5. Buck ML. Use of clindamycin in pediatric infections. Pediatr Pharmacother 2008;14(2):1– 4.
6. Dzierżanowska D. Leczenie Zakażeń Szpitalnych. α-medica press, Bielsko- -Biała, 2007.
7. Hermsen ED, Rotschafer JC. Metronidazole and clindamycin for anaerobic in-fections. In: Nightingale CH, Ambrowe PG, Drusano GL, Murakawa T (eds). Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice. Informa Healthcare. Taylor and Francis Group, New York, 2007, pp. 230– 237. 8. Ash S, Kennedy LE. Deep soft-tissue infections: necrotising fascitis and gas
gangrene. In: Schlossberg D (ed.). Clinical Infectious Disease. 2nd end.
Cam-bridge University Press, CamCam-bridge, 2015, pp. 153– 156.
9. Hirata N, Hiramatsu K, Kishi K, Yamasaki T, Ichimiya T, Nasu M. Pretreatment of mice with clindamycin improves survival of endotoxic shock by modula-ting the release of inflammatory cytokines. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(9):2638– 2642.
10. Ras GJ, Anderson R, Taylor GW et al. Clindamycin, erythromycin, and roxith-romycin inhibit the proinflammatory interactions of Pseudomonas
aerugino-sa pigments with human neutrophils in vitro. Antimicrob Agents Chemother
1992;36(6):1236– 1240.
11. Kishi K, Hirai K, Hiramatsu K, Yamasaki T, Nasu M. Clindamycin suppresses en-dotoxin released by ceftazidime-treated Escherichia coli O55:B5 and subse-quent production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1b. Antimi-crob Agents Chemother 1999;43(3):616– 622.
(Larchmt) 2011;12(3):185– 190.
13. Ustin JS, Malangoni MA. Necrotizing soft-tissue infections. Crit Care Med 2011;39(9):2156– 2162.
14. Nakano T, Hiramatsu K, Kishi K, Hirata N, Kadota J, Nasu M. Clindamycin modulates inflammatory-cytokine induction in lipopolysaccharide-sti-mulated mouse peritoneal macrophages. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(1):363– 367.
15. Boe NM, Dellinger EP, Minshew BH. Effect of clindamycin on growth and haemolysin production by Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 1983;12(Suppl. C):S105– S116.
16. European Medicines Agency. Reflection paper on the use of macrolides, lin-cosamides and streptogramins (MLS) in food-producing animals in the Eu-ropean Union: development of resistance and impact on human and animal health. EMA (online) 2011; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Scientific_guideline/2011/11/WC500118230.pdf
17. Fraimow HS. Systemic antimicrobial therapy in osteomyelitis. Semin Plast Surg 2009;23(2):90– 99.
18. Craig, WA, Gudmundsson S. Postantibiotic effect. In: Lorian V (ed.). Antibio-tics and Laboratory Medicine. 4th edn. Williams & Wilkins, Baltimore, 1996,
pp. 296– 329.
19. Systemic anti-infective agents. In: Drug Facts and Comparisons: 2012 Pocket Version. 16th edn. Wolters Kluwer Health, Saint Louis, 2011, pp. 105– 109.
20. Smieja M. Current indications for the use of clindamycin: a critical review. Can J Infect Dis 1998;9(1):22– 28.
21. Clindamycin: new look at an old drug. Infectious Diseases in Children (online) 2005; http://www.healio.com/pediatrics/practice-management/news/print/ infectious-diseases-in-children/{69891169-eadc-4bf9-ac56– 2a7802c717cf }/ clindamycin-new-look-at-an-old-drug
22. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM et al. Clinical practice guidelines for anti-microbial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013;70(3):195– 283. 23. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Stosowanie antybiotyków w pro-filaktyce okołooperacyjnej. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (on-line) 2011; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/szpitalna/stosowanie-anty-biotykow.pdf
24. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of Ame-rica. Clin Infect Dis 2010;50(2):133– 164.
25. Workowski KA, Berman S; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep 2010;59(RR-12):1– 110.
26. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2010; www.antybiotyki.edu.pl
27. Trąbska-Świstelnicka D. Antybiotykoterapia w stomatologii. Najczęstsze wskazania do zastosowania antybiotyków ogólnoustrojowo. Magazyn Sto-matologiczny (online); http://www.magazyn-stoSto-matologiczny.pl/a857/An- http://www.magazyn-stomatologiczny.pl/a857/An-tybiotykoterapia-w-stomatologii.html/
2002:31– 37.
29. Addy LD, Martin MV. Clindamycin and dentistry. Br Dent J 2005;199(1):23– 26. 30. Owens CD, Stoessel K. Surgical site infections: epidemiology, microbiology
and prevention. J Hosp Infect 2008;70(Suppl. 2):S3– S10.
31. Ki V, Rotstein C. Bacterial skin and soft tissue infections in adults: a review of their epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and site of care. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;19(2):173– 184.
32. Stasiak M, Lasek J, Witkowski Z, Marks W, Gołąbek K. Zakażenia skóry i tka-nek miękkich – złożony i aktualny problem diagnostyczny i terapeutyczny lekarza każdej specjalności medycznej. Forum Med Rodz 2012;6(4):191– 200. 33. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB et al. 2012 Infectious Diseases Society of
America Clinical Practice guideline for the diagnosis and treatment of diabe-tic foot infections. Clin Infect Dis 2012;54(12):e132– e173.
34. Kowalska-Krochmal B. Miejsce antybiotyków w zakażeniach skóry i tkanek miękkich. Forum Zakażeń 2013;4(5):291– 297.
35. Kowalska-Krochmal B. Obecne możliwości leczenia ciężkich zakażeń z udzia-łem antybiotyków. Forum Zakażeń 2012;3(3):131– 137.
36. Sanders CC, Sanders WE Jr, Goering RV. Influence of clindamycin on dere-pression of beta-lactamases in Enterobacter spp. and Pseudomonas
aerugi-nosa. Antimicrob Agents Chemother 1983;24(1):48– 53.
37. Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 5th edn. Williams & Wilkins,
Phi-ladelphia, USA, 2005, pp. 365– 440.
38. Moellering RC Jr. Current treatment options for community-acqu-ired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis 2008;46(7):1032– 1037.
39. Dumitrescu O, Boisset S, Badiou C et al. Effect of antibiotics on
Staphylococ-cus aureus producing Panton-Valentine leukocidin. Antimicrob Agents
Che-mother 2007;51(4):1515– 1519.
40. Panesar K. Necrotizing soft-tissue infections: „flesh-eating bacteria”. US Pharm 2013;38(4):HS8– HS12.
41. Shirtliff ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev 2002;15(4):527– 544.
42. Eckmann C, Dryden M, Montravers P, Kozlov R, Sganga G. Antimicrobial treat-ment of „complicated“ intra-abdominal infections and the new IDSA guideli-nes – a commentary and an alternative European approach according to cli-nical definitions. Eur J Med Res 2011;16(3):115– 126.
43. Sartelli M. A focus on intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2010;5:9.
44. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów. Sta-nowisko Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie raportowania mechanizmu oporności MLSB (oporności na makrolidy, linkozamidy i streptograminy B) u ziarenkowców Gram-dodat-nich. KORLD (online) 2014; http://www.korld.edu.pl/pdf/eucast/Stanowi-sko_Zespolu_MLSB_2014.pdf
45. Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the Euro-pean Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), 2013. ECDC (online) 2013; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimi-crobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf
46. Szczypa K, Wilemska J, Hryniewicz W, Sitkiewicz I. Mechanizmy wirulencji
