Clostridium difficile, diagnostyka i leczenie

(1)

OPIS PRZYPADKU

– PRZYPADKI KLINICZNE

CLOSTRIDIUM DIFFICILE – DIAGNOSTICS AND TREATMENT – CLINICAL CASES

✎

AGNIESZKA SULIKOWSKA1, 2

1 Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, 2 Stowarzyszenie Higieny Lecznictwa

STRESZCZENIE:

Clostridium difficile należy obecnie do najistotniejszych czynników etiologicznych

zakażeń szpitalnych. Główne czynniki ryzyka to wiek powyżej 65 lat, antybioty-koterapia, poważna choroba podstawowa, stosowanie inhibitorów pompy proto-nowej. Jednak w diagnostyce tych zakażeń należy też przywiązywać wagę do ta-kich parametrów, jak gorączka >38,5°C, leukocytoza >15×109_{/L, wzrost poziomu}

kreatyniny (półtora raza w stosunku do poziomu wyjściowego), spadek stężenia albumin <3 g/dl. Wzrost tych parametrów stanowi istotny wskaźnik zakażenia o ciężkim przebiegu [1, 2]. Takie zakażenie nie powinno być leczone metronidazo-lem, natomiast lekiem pierwszego rzutu jest wankomycyna stosowana doustnie. Metody leczenia ciężkich zakażeń oraz nawrotów zakażeń wywołanych przez toksynotwórcze szczepy Clostridium difficile to nie tylko antybiotykoterapia, ale także transfer flory jelitowej [1, 2] i odpowiednio skomponowana dieta.

SŁOWA KLUCZOWE: Clostridium difficile, diagnostyka, terapia, przypadki kliniczne ABSTRACT:

Clostridium difficile is currently one of the most important aetiological factors of

nosocomial infections. The main risk factors are age >65 years, antibiotic therapy, serious underlying disease, proton pump inhibitor use. However, in the diagnosis of these infections, attention should also be paid to parameters such as fever >38.5°C, leukocytosis >15×109_{/L, increase in creatinine level (increase 1.5× relative}

to baseline), decrease in albumin level <3 g/dL. The increase in these parameters is an important prognostic factor for severe infections [1, 2]. A severe infection should not be treated with metronidazole, vancomycin at the time is the first-line treatment. Treatment of severe infections and recurrences of infections caused by toxigenic strains of Clostridium difficile is not only antibiotic therapy but also fecal microbiota transplantation [1, 2] and a properly composed diet.

KEY WORDS: Clostridium difficile, diagnosis, treatment, clinical cases

m

Agnieszka Sulikowska Instytut Psychiatrii i Neurologii ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa Wpłynęło: 16.12.2018

Zaakceptowano: 04.02.2019 Opublikowano on-line: 10.05.2019

Cytowanie: Sulikowska A. Clostridium difficile, diagnostyka i leczenie – przypadki kliniczne. Zakażenia XXI wieku 2019;2(2):103–106.

 10.31350/zakazenia/2019/2/Z2019012

Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2019. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.

103 ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2019;2(2)

Plik pobrano ze strony czaspisma w domenie www.mavipuro.pl na użytek własny. Nie może być powielany i rozpowszechniany w jakiejkolwiek formie.

(2)

104

Clostridium difficile to obecnie jeden z najistotniejszych

czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych. W badaniu EUCLID, w którym brało udział 27 szpitali w Polsce, zapa-dalność w latach 2012–2013 wynosiła 8,2/10 000 osobodni (średni wskaźnik w Europie 7/10 000) [3]. Diagnostyka za-każeń wywołanych przez toksynotwórcze szczepy C. difficile opiera się przede wszystkim na badaniach mikrobiologicz-nych i polega najczęściej na wykryciu w próbce kału obec-ności enzymu – dehydrogenazy glutaminianowej (ang. glu-tamate dehydrogenase – GDH) oraz toksyn A i B przy użyciu szybkich testów immunoenzymatycznych. Badanie powinno być wykonywane tylko w przypadku wystąpienia biegunki (≥3 luźne stolce w ciągu 24 godz.). Jeśli u pacjenta z biegunką lub megacolon toxicum uzyskano wynik ujemny, to powtórzenie badania jest uzasadnione. Na etapie pobie-rania i transportu są możliwe błędy przedlaboratoryjne, ta-kie jak: niewłaściwa próbka (np. wymaz z odbytu, wyjątek: u pacjentów z podejrzeniem megacolon toxicum można po-brać wymaz z odbytu ze śladem kału na posiew lub badanie genetyczne), niewłaściwe przechowywanie (temperatura pokojowa) i wydłużony czas transportu próbek do laborato-rium. Stabilność toksyn jest zależna od czasu i temperatury (działanie enzymów proteolitycznych i zmiana pH). W tem-peraturze pokojowej toksyny są inaktywowane, wynik ba-dania może być fałszywie ujemny. Inne przyczyny fałszywie ujemnych wyników badania toksyn to: nieobecność toksyn w danej próbce (nierównomierne stężenie toksyn w prób-kach kału, wcześniejsza inaktywacja toksyn), stężenie tok-syn poniżej granicy wykrywalności, różnorodność gene-tyczna szczepów. Diagnostyka zakażeń o etiologii C. difficile powinna być oparta na korelacji objawów klinicznych z wy-nikami badań diagnostycznych. Szybkie testy immunoen-zymatyczne powinny być wykorzystywane w laboratoriach jedynie do wykrywania toksyn w kale, natomiast w przy-padku wyhodowania szczepu C. difficile toksynotwórczość powinna być określona innymi metodami. Badanie powtór-ne należy także wykonać w przypadku nawrotu choroby po wyleczeniu poprzedniego epizodu (>2 tygodnia i <8 ty-godnia od początku poprzedniego epizodu). Wykonywanie powtórnych badań w celu oceny skuteczności leczenia nie jest zalecane, ponieważ pacjent może być nosicielem toksy-notwórczych szczepów przez wiele miesięcy po ustąpieniu objawów. Wskazane jest wykonywanie badań GDH, jeżeli chcemy zakończyć izolację pacjenta lub izolować pacjenta do końca pobytu w szpitalu.

OPIS PRZYPADKU 1 – INTERPRETACJA

WYNIKÓW BADAŃ

78-letnia pacjentka została przyjęta na oddział neurolo-giczny 19 stycznia 2016 r. w trybie pilnym z powodu uda-ru niedokrwiennego mózgu: udar niedokrwienny prawej

i lewej półkuli mózgu z wtórnym ukrwotocznieniem zmian niedokrwiennych w lewej półkuli po leczeniu trombolitycz-nym. Stan neurologiczny pacjentki stopniowo się poprawiał, jednak 6 lutego ze względu na wzrost parametrów zapalnych (CRP 54 mg/l) po pobraniu posiewów moczu zastosowa-no empiryczne leczenie antybiotykiem (ciprofloksacyna). Uzyskano dodatni wynik posiewu moczu, lecz pacjentka nie prezentowała objawów zakażenia układu moczowego (bezobjawowa bakteriuria). Od 8 lutego odnotowano kilka luźnych stolców, pobrano kał na obecność C. difficile. 9 lute-go wykonano szybki test na obecność GDH i toksyn, wynik badania był ujemny. Badanie mikrobiologiczne poszerzo-no: wykonano posiew, uzyskano wzrost Clostridium

diffici-le (11 lutego), testem immonoenzymatycznym oznaczono

wytwarzanie toksyny, uzyskano wynik ujemny. Ze względu na utrzymującą się biegunkę pacjentka otrzymała metroni-dazol doustnie 3×500 mg, w morfologii krwi stwierdzono leukocytozę 17×109_{/L. W celu potwierdzenia etiologii}

bie-gunki ponownie zlecono wykonanie testu GDH oraz ozna-czenie toksyn w kale, wynik badania był dodatni – wykryto antygen GDH oraz toksyny C. difficile. 12 lutego w godzi-nach popołudniowych nastąpiło znaczne pogorszenie sta-nu ogólnego pacjentki (spadek RR, zaburzenia kontaktu). W badaniach laboratoryjnych oprócz wzrostu parametrów zapalnych obserwowano wzrost kreatyniny (3,09 mg/d). Zdecydowano o przeniesieniu pacjentki na oddział inten-sywnej terapii, gdzie kontynuowano leczenie metronidazo-lem. Pacjentka zmarła 14 lutego.

KOMENTARZ

1. Powikłaniem każdej antybiotykoterapii może być infekcja wywołana przez toksynotwórcze szczepy

C. difficile.

2. Ropomocz oraz bakteriuria znamienna nie są wska-zaniem do antybiotykoterapii u pacjentów bez obja-wów zakażenia układu moczowego.

3. Podwyższona wartość CRP (zwłaszcza jeśli nie prze-kracza 100 mg/l) bez objawów klinicznych zakażenia nie może być przyczyną zastosowania antybiotyku. 4. Ujemny wynik badania na obecność GDH i toksyn

lub dodatnie GDH i ujemny wynik dla toksyn u pa-cjenta z biegunką mogą wynikać z błędów popełnio-nych na etapie przedlaboratoryjnym, konieczne jest niezwłoczne ponowne pobranie próbki kału. 5. Uwaga na ujemny wynik toksyny oznaczonej

te-stem immunoenzymatycznym z uzyskanej hodowli

C. difficile; ponieważ test nie jest

wystandaryzowa-ny do takich oznaczeń, wynik może być fałszywie ujemny.

6. Leukocytoza >15×109_{/L oraz wzrost}

kreatyni-ny mogą wskazywać na ciężki przebieg zakażenia lub niepowodzenie terapeutyczne; zawsze należy

ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2019;2(2)

(3)

105

rozważyć leczenie zakażenia wankomycyną doust-nie lub wankomycyną doustdoust-nie w skojarzeniu z me-tronidazolem dożylnie, jak w zakażeniach o ciężkim przebiegu.

OPIS PRZYPADKU 2 – TRANSFER

FLORY JELITOWEJ

Pacjentka przyjęta do szpitala 24.03.2016 r. z rozpo-znaniem: miażdżyca kończyn dolnych. Miesiąc wcześniej (w lutym) również była hospitalizowana, wówczas zdia-gnozowano chorobę wrzodową żołądka, a z powodu nie-dokrwistości przetaczano masę erytrocytarną; w wykona-nym badaniu endoskopowym stwierdzono liczne nadżerki, zastosowano leczenie skojarzone antybiotykami (metro-nidazol, amoksycylina, esomeprazol) oraz inhibitor pom-py protonowej. W dniu przyjęcia objawy dyzuryczne oraz biegunka. Zlecono wykonanie badania krwi, posiewu mo-czu oraz badanie stolca na obecność GDH i toksyn

C. dif-ficile. Empirycznie zastosowano ceftriakson i amikacynę,

ponieważ oceniono, że istnieje wysokie ryzyko infekcji wywołanej przez Enterobacteriaceae z ESBL (ang. exten-ded-spectrum β-lactamase – β-laktamaza o rozszerzonym spektrum substratowym). W badaniach dodatkowych stwierdzono: CRP 168 mg/l, prokalcytonina 1,74 ng/ml, leukocytoza 28,5×109_{/L. Stan kliniczny pacjentki średnio}

ciężki. Po uzyskaniu dodatniego wyniku na obecność GDH i toksyn zastosowano następujące leczenie: wankomycyna 4×500 mg doustnie oraz metronidazol 3×500 mg dożylnie. Odstawiono ceftriakson. Wykonane badanie kolonosko-powe ujawniło zmiany makroskokolonosko-powe tykolonosko-powe dla infekcji

C. difficile. W dziesiątej dobie leczenia uzyskano poprawę

stanu klinicznego, zmniejszenie dolegliwości, lecz po roz-szerzeniu diety pacjentka nadal zgłaszała nudności. W ba-daniach dodatkowych uzyskano obniżenie CRP (55 mg/l), niewielki spadek leukocytozy 23×109_{/L, zmniejszenie się}

liczby stolców do czterech na dobę (stolce częściowo upo-staciowane). Jednakże poziom prokalcytoniny znacząco wzrósł (47,5 ng/ml). Ze względu na niezadowalające wyniki 10-dniowego leczenia podjęto decyzję o przeszczepie flory jelitowej, wykonano go przez sondę dożołądkową 11 kwiet-nia. Od 13 kwietnia pacjentka bez biegunki, w badaniach dodatkowych normalizacja wyników CRP, prokalcytoniny i WBC. Pacjentka w stanie dobrym, bez dolegliwości i bez gorączki została wypisana do domu 14 kwietnia z zalece-niami co do stosowania specjalnej diety.

KOMENTARZ

1. Skojarzona antybiotykoterapia oraz stosowanie inhibitorów pompy protonowej w leczeniu choro-by wrzodowej to ważny czynnik ryzyka zakażeń

wywołanych przez toksynotwórcze szczepy C.

diffi-cile. Przyczyny: po pierwsze antybiotyki, po drugie

zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego, a więc brak naturalnej zapory dla zakażeń szerzących się drogą pokarmową.

2. Jeśli jest konieczność równoczesnego leczenia bie-gunki wywołanej przez C. difficile oraz innego zaka-żenia wywołanego przez bakterie, należy w leczeniu drugiego zakażenia zastosować antybiotyk o możli-wie wąskim spektrum.

3. Od 2014 r. transfer flory jelitowej jest coraz po-wszechniej stosowany u pacjentów, u których stwier-dza się nawroty zakażeń C. difficile [1]. W przedsta-wionej powyżej sytuacji klinicznej wykorzystaliśmy tę metodę u pacjentki, u której wynik leczenia wan-komycyną doustnie w skojarzeniu z metronidazo-lem dożylnie nie był satysfakcjonujący.

OPIS PRZYPADKU 2 – NOSICIELSTWO

TOKSYNOTWÓRCZYCH SZCZEPÓW

C. DIFFICILE

96-letnia pacjentka została przyjęta w stanie ciężkim na oddział internistyczny 27.11.2017 r. z domu opieki z powodu niewydolności oddechowej w przebiegu zapale-nia płuc. Około 2–3 dni przed hospitalizacją u chorej wy-stąpił produktywny kaszel i temperatura 37,5°C. W dniu przyjęcia do szpitala pacjentka bez kontaktu, z nasiloną dusznością. Leczenie: ceftriakson, w związku z brakiem poprawy od trzeciej doby meropenem. Badania dodatko-we: leukocytoza 16,4×109_{/L, prokalcytonina 9,05 ng/ml,}

CPR 233 mg/l.

Choroby współistniejące: nadciśnienie tętnicze, zaostrze-nie przewlekłej zaostrze-niewydolności serca, utrwalone migotazaostrze-nie przedsionków, nadciśnienie płucne, zaostrzenie przewlekłej choroby nerek, niedokrwistość normocytarna. Stan po zła-maniu szyjki kości udowej prawej, leczonym zachowawczo (07.2017 r.); w trakcie hospitalizacji w lipcu biegunka o etio-logii C. difficile. W 2017 r. pacjentka 5-krotnie była leczona antybiotykiem z powodu zapalenia płuc.

Ponieważ w trakcie hospitalizacji w lipcu wystąpiła biegunka wywołana przez C. difficile, zlecono z powodów epidemiologicznych (pomimo braku objawów, stolec ufor-mowany) badanie kału na obecność GDH i toksyn; stwier-dzono obecność toksynotwórczego szczepu C. difficile. Zlecenie badania nie miało merytorycznego uzasadnienia, nie powinno być wykonane, lecz uzyskanie dodatniego wyniku badania zawsze wymaga podania interpretacji. Nie zastosowano farmakoterapii z powodu braku obja-wów zakażenia, stwierdzono stan nosicielstwa. Pacjentka została wypisana ze szpitala 6.12.2017 r. w dobrym stanie ogólnym.

(4)

106

KOMENTARZ

1. Nie zaleca się wykonywania badań na obecność GDH oraz toksyn po skutecznym leczeniu.

2. Nie należy wykonywać badań z uformowanego stolca.

3. Nie ma obecnie rekomendacji, na których podstawie należy wykrywać bezobjawowe nosicielstwo C.

diffi-cile, nie ma też zaleceń, jak postępować w przypadku

nosiciela toksynotwórczego szczepu.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ i wsp. European Society of Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases. Update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014;20(Suppl 2):1–26. 10.1111/1469-0691.12418

2. McDonald L, Gerding D, Johnson S, Bakken J, Carroll K, Coffin S i wsp. Clinical practice guidelines for C. Difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of Ame-rica (SHEA) Clin Infect Dis 2018;XX(00):1–49.

3. Davies K, Longshaw C, Davis G, Buoza E, Barbut F, Barna Z i wsp. Under-diagnosis of Clostridium difficile across Europe: results from the European, multi-centre, prospective biannual point prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalized patients with diarrhea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14:1208–1219. 10.1016/ S1473-3099(14)70991-0