Nitroksolina, cenna opcja terapeutyczna w zakażeniach dróg moczowych

(1)

FORUM ZAKAŻEŃ 2020;112:97100 © Evereth Publishing, 2020

JAROSŁAW WOROŃ1,2

NITROKSOLINA, CENNA OPCJA TERAPEUTYCZNA W ZAKAŻENIACH

DRÓG MOCZOWYCH

NITROXOLINE, A VALUABLE THERAPEUTIC OPTION IN URINARY TRACT INFECTIONS

PRACA POGLĄDOWA

ORCID: 0000-0003-3688-1877

1 Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 2 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry

Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie

} JAROSŁAW WOROŃ

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Kliniczny, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, e-mail: j.woron@medi-pharm.pl

Wpłynęło: 20.04.2020 Zaakceptowano: 06.05.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020011

STRESZCZENIE: Przyczyną zakażeń układu moczowego (ZUM) w większości są bakterie. ZUM jest najczęściej efektem kolonizacji drobnoustrojów drogą wstępującą, rzadziej krwiopochod-ną lub limfatyczkrwiopochod-ną, może współistnieć z innymi schorzeniami układu moczowego, utrudnia-jąc ich leczenie. Nitroksolina to chemioterapeutyk stosowany w zakażeniach dróg moczowych, skuteczny wobec licznych bakterii i grzybów. Jest lekiem charakteryzującym się unikalnym me-chanizmem działania farmakodynamicznego, który polega na chelatowaniu dwuwartościo-wych kationów, co wiąże się z obniżeniem aktywności enzymów bakteryjnych, w szczególno-ści polimerazy RNA. Stanowi cenną alternatywę w leczeniu infekcji układu moczowego dla fu-razydyny i ﬂuorochinolonów.

SŁOWA KLUCZOWE: infekcje, nitroksolina, układ moczowy

ABSTRACT: The cause of urinary tract infections (UTI) is mostly bacteria. UTI is most often the result of colonization of microorganisms by the ascending route, less often blood or lymphatic, it can coexist with other urinary tract diseases, making treatment difficult. Nitroxoline is a uri-nary chemotherapy effective against numerous bacteria and fungi. Is a drug that is characteri-zed by a unique mechanism of pharmacodynamic action, which consists in chelation of diva-lent cations, which is associated with a decrease in the activity of bacterial enzymes, in parti-cular RNA polymerase. It is a valuable alternative in the treatment of urinary tract infections for furazidine and fluoroquinolones.

KEY WORDS: infections, nitroxoline, urinary tract

Przyczyną zakażeń układu moczowego (ZUM) w więk-szości są bakterie. ZUM jest najczęściej efektem kolonizacji drobnoustrojów drogą wstępującą, rzadziej krwiopochod-ną lub limfatyczkrwiopochod-ną, może współistnieć z innymi schorzenia-mi układu moczowego, utrudniając ich leczenie bądź stano-wić powikłanie interwencji urologa. Zakażenie układu mo-czowego jest jedną z najczęstszych przyczyn interwencji le-karskich, stanowiąc około 40% wszystkich zakażeń szpital-nych i 10–20% pozaszpitalszpital-nych [1]. Choroba dotyczy oko-ło 10% mężczyzn i 20% kobiet w wieku podeszłym. Star-szy wiek wiąże się ze współistnieniem upośledzenia ogól-nych i miejscowych mechanizmów obronogól-nych, upośledze-niem czynności autonomicznego układu nerwowego, me-nopauzą i zwykle licznymi chorobami współistniejącymi.

Czynniki te powodują, że przebieg kliniczny ZUM u osób starszych może być nietypowy i powikłany [5, 6, 8]. Rozpo-znanie ustala się na podstawie typowych objawów klinicz-nych, istotna jest także rola badania bakteriologicznego mo-czu. Różnorodność objawów pochodzących z dolnych dróg moczowych jest duża – od zwiększenia częstości oddawa-nia moczu do stanu septycznego. Wśród objawów podmio-towych, występujących w zakażeniu dolnego odcinka dróg moczowych (zapalenie pęcherza) wymienia się: dyzurię, częstomocz, nykturię, mimowolne oddawanie moczu. Jeżeli zakażenie obejmuje górny odcinek (odmiedniczkowe zapa-lenie nerek) występują dodatkowo objawy ogólne: gorącz-ka, dreszcze, bóle w okolicy lędźwiowej i ból brzucha, nud-ności, wymioty [5].

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym druk i umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

FORUM ZAKAŻEŃ 2020;112

98 © Evereth Publishing, 2020

Proﬁl farmakokinetyczno- -farmakodynamiczny leku

Implikacje kliniczne

Proﬁl farmakokinetyczny Po podaniu doustnym nitroksolina wchłania się całkowicie, szybko – w ciągu 15–30 minut

Tmax wynosi 1–1,5 godziny

Wiąże się z białkami osocza w około 10%

Stężenie terapeutyczne w moczu osiąga 1–2 godziny po podaniu; śred-nio okres półtrwania w moczu wynosi około 2 godziny

Lek ulega wydaleniu głównie przez nerki w postaci skoniugowanej – glukuronianów i siarczanów

W przypadku umiarkowanej niewydolności nerek wydalanie leku prze-biega wolniej, jednak nie ma to wpływu na jego skuteczność W ciężkich zaburzeniach czynności nerek nitroksolina nie jest wydala-na, a co za tym idzie – nie wykazuje działania terapeutycznego W warunkach zwiększonego wydzielania potu nitroksolina jest z nim usuwana w niewielkich ilościach

Potencjalne działania niepo-żądane jakie mogą wystąpić podczas stosowania leku

Nudności, wymioty, biegunka; rzadko: zaczerwienienie skóry, świąd; bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, małopłytkowość

Potencjalne interakcje z in-nymi jednoczasowo stoso-wanymi lekami

Nie są znane, lek może być kojarzony z innymi jednoczasowo stosowa-nymi lekami

Aktualne dane dotyczące sto-sowania ﬂuorochinolonów

Implikacje praktyczne

Fluorochinolony nie mogą być stosowane w przypadku:

Nie ciężkich lub samoograniczających się zakażeń, takich jak: zapale-nie gardła, zapalezapale-nie migdałków, ostre zapalezapale-nie oskrzeli

Zapobiegania biegunce podróżnych

Nawracających zakażeń dolnych dróg moczowych Niebakteryjnych przewlekłych zakażeń gruczołu krokowego Łagodnych do umiarkowanych zakażeń – niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego

Szczególną ostrożność pod-czas zlecenia ﬂuorochinolo-nów należy zachować w przy-padku:

Pacjentów w podeszłym wieku

Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Pacjentów po przeszczepach narządów

Pacjentów leczonych równocześnie kortykosteroidami z powodu ry-zyka zapalenia i zerwania ścięgna

Objawy niepożądane jakie mogą wystąpić:

Zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, bóle mięśni, bóle stawów, obrzęk stawów, zaburzenia chodu, neuropatie obwodowe, bezsen-ność, depresja, zaburzenia pamięci, zaburzenia widzenia, słuchu, wę-chu i smaku, kolagenotoksyczność

Tabela 2. Ograniczenia w stosowaniu fluorochi-nolonów związane z nowymi danymi odnoszą-cymi się do profilu bezpieczeństwa tych leków. Tabela 1. Profil farmakokinetyczno-farmakody-namiczny nitroksoliny.

Istnieje wiele różnych klasyfikacji ZUM. Europejskie To-warzystwo Urologiczne (ang. European Association of Uro-logy – EAU) proponuje następującą klasyfikację:

t OJFQPXJLBOF;6. [BQBMFOJFQʒDIFS[BNPD[PXFHPMVC ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiety niebę-dącej w ciąży, w okresie przedmenopauzalnym, bez ana-tomicznych lub funkcjonalnych nieprawidłowości w za-kresie układu moczowego i chorób towarzyszących); t

QPXJLBOF;6. VڀPTØC[ڀBOBUPNJD[OZNMVCD[ZOOP-ściowym utrudnieniem odpływu moczu bądź z upo-śledzeniem ogólnoustrojowych albo miejscowych me-chanizmów obronnych);

t OBXSBDBKʇDF ;6. QS[ZOBKNOJFK US[Z FQJ[PEZ [BLB-żenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub dwa epizody ZUM w ciągu 6 miesięcy);

t PEDFXOJLPXF ;6. [BLB˃FOJF VLBEV NPD[PXFHP związane z obecnością cewnika moczowego w ukła-dzie moczowym lub cewnikowaniem w ciągu ostat-nich 48 godzin);

t VSPTFQTB [BHSB˃BKʇDB ˃ZDJV EZTGVOLDKB OBS[ʇEPXB powodowana nieodpowiednią odpowiedzią organi-zmu na zakażenie pochodzące z dróg moczowych i/ lub męskich narządów płciowych) [2].

Najczęstszą etiologię ZUM stanowią Gram-ujemne pałecz-ki jelitowe z rodziny Enterobacterales, wśród których dominu-je Escherichia coli, zwłaszcza szczepy uropatogenne. W zakaże-niach niepowikłanych E. coli odpowiada za 75–95% przypad-ków, podczas gdy w powikłanych jej udział spada do 40–50%, a znacząco rośnie odsetek innych pałeczek Gram-ujemnych należących do rzędu Enterobacterales (np. Proteus spp.,

Kleb-siella spp., Providencia spp., Enterobacter spp.)

i niefermentu-jących (Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.). Spośród bakterii Gram-dodatnich za niepowikłane ZUM odpowiadają przede wszystkim enterokoki i Streptococcus agalactiae, a u ko-biet w wieku rozrodczym Staphylococcus saprophyticus (20%), natomiast w etiologii powikłanych zakażeń najczęściej izolu-je się: Enterococcus spp., Staphylococcus spp. inne niż S.

sapro-phyticus, Streptococcus spp. i Corynebacterium urealyticum.

(3)

Zdarzają się również infekcje spowodowane dwoma, a nawet trzema drobnoustrojami [6]. Zakażenia grzybicze stanowią około 15% powikłanych ZUM (głównie u chorych na cukrzy-cę, leczonych immunosupresyjnie, przewlekle zacewnikowa-nych). W zależności od nasilenia objawów i chorób współist-niejących leczenie prowadzi się ambulatoryjnie albo w szpita-lu. Interwencja urologiczna w wielu przypadkach ma podsta-wowe znaczenie, celem jest usunięcie nieprawidłowości w dro-gach moczowych, natomiast leczenie przeciwdrobnoustrojo-we stanowi postępowanie wspomagające. Zalecany czas terapii przeciwbakteryjnej wynosi 7–14 dni [2].

Etiologia ZUM od lat nie uległa zasadniczej zmianie, jed-nak współczesne patogeny bakteryjne pozyskały nowe ce-chy, które sprawiają, że skuteczne leczenie zakażeń układu moczowego jest coraz trudniejsze. Zjawisko to dotyczy za-równo szczepów szpitalnych, jak i pozaszpitalnych. Najgroź-niejsze mechanizmy oporności na antybiotyki to zdolność wytwarzania β-laktamaz o rozszerzonym spektrum sub-stratowym (ang. extended-spectrum β-lactamases – ESBL) przez pałeczki Gram-ujemne, głównie: Klebsiella spp.,

E. coli, Enterobacter spp. Nitroksolina jest

chemioterapeu-tykiem stosowanym w zakażeniach dróg moczowych, sku-tecznym wobec licznych bakterii i grzybów. Jest lekiem cha-rakteryzującym się unikalnym mechanizmem działania far-makodynamicznego, który polega na na chelatowaniu dwu-wartościowych kationów, co wiąże się z obniżeniem aktyw-ności enzymów bakteryjnych, w szczególaktyw-ności polimerazy RNA. W trakcie podawania nitroksoliny dochodzi do che-latowania jonów manganu, magnezu oraz wapnia. Lek wy-kazuje największe zdolności chelatujące w stosunku do jo-nów manganu, a najmniejsze w stosunku do jojo-nów wapnia. Konsekwencją cheletowania jonów dwuwartościowych jest zmniejszenie adhezji uropatogenów do nabłonka dróg mo-czowych oraz zwiększone wypłukiwanie patogenów z dróg moczowych. To właśnie zdolności chelatacyjne nitroksoli-ny powodują, że lek wykazuje działanie terapeutyczne także gdy jego stężenie w kompartmencie docelowym jest niższe niż MIC (ang. minimal inhibitory concentration, minimal-ne stężenie hamujące). Tak realizowany mechanizm dzia-łania nitroksoliny powoduje, że niemożliwe jest narastanie oporności w postaci jednopunktowych mutacji. Efekt ten jest na tyle efektywny w praktyce, że – pomimo wprowadze-nia do lecznictwa nitroksoliny w 1962 roku – nie występuje problem oporności na ten lek. W Polsce nitroksolina dostęp-na jest od 8 lat i pomimo wysokiej skuteczności terapeutycz-nej jest zbyt rzadko stosowana – zarówno w praktyce am-bulatoryjnej, jak i klinicznej. Lek został zarejestrowany do leczenia ostrego zapalenia pęcherza moczowego oraz cewki moczowej, a także zaostrzenia przewlekłych nawracających zakażeń dolnych dróg moczowych wywołanych przez drob-noustroje wrażliwe na nitroksolinę u pacjentów dorosłych. W stężeniach uzyskanych po podaniu doustnym nitroksoli-na wykazuje skuteczny efekt bakteriobójczy w stosunku do

znakomitej większości izolowanych w praktyce uropatoge-nów. Wykazuje efekt bójczy w stosunku do pałeczek Gram- -ujemnych należących do Enterobacterales (E. coli,

Citrobac-ter spp., EnCitrobac-terobacCitrobac-ter spp., K. oxytoca, M. morganii, P. mi-rabilis, P. vulgaris, Providencia spp.), działa na

mykopla-zmy urogenitalne (Mycoplasma hominis, Ureaplasma

ure-alyticum) oraz grzyby z rodzaju Candida spp. W przypadku

szczepów Enterococcus spp., Acinetobacter spp., Serratia spp. oraz K. pneumoniae obserwuje się obniżoną skuteczność ni-troksoliny i w tych przypadkach wskazane jest oznaczanie lekowrażliwości na lek. Warto także przypomnieć, że pato-geny z rodzaju Pseudomonas spp., Stenotrophomonas oraz

Burkholderia spp. posiadają naturalną oporność na

nitrok-solinę. Należy także nadmienić, że uwarunkowania farma-kokinetyczne powodują, że nitroksolina może osiągać stęże-nie terapeutyczne w gruczole krokowym przy dawkowaniu rzędu 160–1600 mg na dobę [3, 7, 10]. Jest to rekomenda-cja nie bez znaczenia z uwagi na nowe ograniczenia do sto-sowania chemioterapeutyków fluorochinolonowych w le-czeniu infekcji gruczołu krokowego. Z praktyki klinicznej wynika, że nitroksolina wykazuje skuteczność terapeutycz-ną w leczeniu niepowikłanych zakażeń układu moczowego wywoływanych są przez bakterie należące do

Enterobactera-les, które posiadają zdolność do produkcji

szerokospektral-nych β-laktamaz (ESBL). Nitroksolina charakteryzuje się optymalnymi parametrami farmakokinetycznymi [3, 7, 10]. Dane dotyczące profilu farmakokinetyczno-farmakodyna-micznego nitroksoliny zebrano w Tabeli 1.

Optymalne dawkowanie nitroksoliny wynosi 250 mg co 8 godzin. W uzasadnionych klinicznie przypadkach dawka leku może zostać podwojona. Nitroksolina jest obecnie szcze-gólnie atrakcyjną opcją terapeutyczną u pacjentów z niepo-wikłanymi infekcjami układu moczowego. Wynika to z fak-tu, że inne dostępne chemioterapeutyki zalecane w zakaże-niach dróg moczowych nie mogą aktualnie być tak szeroko stosowane jak w przeszłości. Dotyczy to w szczególności fu-razydyny i fluorochinolonów. Od czasu kiedy furazydyna do-stępna jest bez recepty, obserwuje się narastanie oporności na ten lek. Wynika to zarówno z jej nadużywania, jak i nieopty-malnego dawkowania. Należy pamiętać, że skuteczność mi-krobiologiczną nitrofurantoiny utożsamia się z furazydyną, co w aspekcie profilu farmakokinetycznego furazydyny może być dla tego leku zgubne. Ze względu na krótszy okres półtr-wania furazydyny w stosunku do nitrofurantoiny i mechani-zmy klirensowe, jej stosowanie w przedziale dawkowania wy-noszącym 8 godzin może w konsekwencji doprowadzać do stężeń subterapeutycznych i narastania oporności na furazy-dynę. Z kolei fluorochinolony – z uwagi na nowe dane do-tyczące działań niepożądanych jakie mogą powodować – nie mogą być już tak szeroko stosowane jak dotychczas. W Tabe-li 2 zebrano dane dotyczące ograniczeń do stosowania chinolonów. W licznych wskazaniach alternatywą dla fluoro-chinolonów może być nitroksolina [3, 7, 10].

(4)

Dobór chemioterapeutyku stosowanego w infekcjach dróg moczowych powinien być indywidualizowany. Oprócz skuteczności musi uwzględniać również bezpieczeństwo stosowania, a także ryzyko narastania oporności na lek, co ma istotne znaczenie szczególnie w grupie pacjentów z na-wrotowymi infekcjami układu moczowego [3].

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Bermingham SL, Ashe JF. Systematic review of the impact of urinary tract in-fections on health-related quality of life. BJU Int 2012;110(11):E830–E836. 2. Bonkat B, Pickard R, Bartoletti R. EAU guidelines on urological infections, 2018.

3. Cunha BC, Cunha BA. Antibiotic Essentials. The Health Sciences Publisher, New Delhi, 2017.

4. Hooton T. Urinary tract infection in adults. In: Floege J, Johnson R, Feehally J (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. 5th_{edn. Elsevier, 2015.}

5. Hryniewicz W, Holecki M. Rekomendacje diagnostyki, terapii i proﬁlaktyki za-każeń układu moczowego u dorosłych. Narodowy Program Ochrony Antybio-tyków (online) 2015; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Reko-mendacje/uklmoczowyinternet.pdf

6. Matthews SJ, Lancaster JW. Urinary tract infections in the elderly population. Am J Geriatr Pharmacother 2011;9(5):286–309.

7. Merz D, Smaill F, Daneman N. Evidence-based infectious diseases. Wiley Black- well, Oxford, 2018.

8. Mody L, Juthani-Mehta M. Urinary tract infections in older women: a clinical review. JAMA 2014;311(8):844–854.

9. Nicolle LE. A practical guide to the management of complicated urinary tract infection. Drugs 1997;53(4):583–592.

10. Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T. Antimicrobial Pharma-codynamics in Theory and Practice. CRC Press, Boca Raton, 2019.