Echinokandyny

(1)

PRACA POGLĄDOWA

ECHINOKANDYNY – CZY STOSOWANIE LEKÓW

GENERYCZNYCH JEST BEZPIECZNE?

ECHINOCANDINS – IS THE USE OF GENERIC DRUGS SAFE?

✎

DANIEL JAKUBIK, MAREK POSTUŁA

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

STRESZCZENIE:

Echinokandyny mają udokumentowaną pozycję w leczeniu i profilaktyce inwa-zyjnych zakażeń grzybiczych, uważa się je bowiem za jedną z najlepiej tolero-wanych i bezpiecznych klas leków przeciwgrzybiczych. Od niedawna na rynku farmaceutycznym zaczęły się pojawiać generyczne odpowiedniki leków orygi-nalnych echinokandyn. Pomimo powszechnego stosowania w ochronie zdrowia i surowych norm regulujących ogólna akceptacja substytucji leków oryginalnych ich generycznymi odpowiednikami jest przedmiotem ożywionej dyskusji. W wie-lu badaniach wykazano, że taka zamiana niekorzystnie wpływa na rokowanie i zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Ze względu na brak badań analizują-cych wpływ na rokowanie i skuteczność leczenia za pomocą generycznych po-staci echinokandyn, ocena profilu bezpieczeństwa tych leków jest trudna. SŁOWA KLUCZOWE: echinokandyny, lek generyczny, biorównoważność ABSTRACT:

Echinocandins have a documented role in the treatment and prevention of in-vasive fungal infections. They are considered one of the best-tolerated and safe classes of antifungal drugs. Recently, generic equivalents of original echinocan-din medicines have appeared on the pharmaceutical market. Despite widespread use in health care and strict regulatory standards, general acceptance of substi-tution of the original medicines with their counterpartsremains a heated debate. Many studies have shown that this replacement adversely affects the prognosis and increases the risk of side effects. Due to the lack of studies analyzing the impact on the prognosis and efficacy of treatment with the generic forms of echi-nocandins, the assessment of the safety profile of these drugs is difficult. KEY WORDS: echinocandins, generic drug, bioequivalence

m

Daniel Jakubik

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawski Uniwersytet Medyczny ul Banacha 1b, 02-097 Warszawa Tel.: 22 116 61 60, Fax: 22 116 62 02 dr.jakubik@gmail.com Wpłynęło: 25.01.2019 Zaakceptowano: 26.02.2019 Opublikowano on-line: 12.03.2019

Cytowanie: Jakubik D, Postuła M.Echinokan-dyny – czy stosowanie leków generycznych jest bezpieczne.

Zakażenia XXI wieku 2019;2(1):15–19

 10.31350/zakazenia/2019/1/Z2019004

Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2019. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.

(2)

WSTĘP

Rozwój echinokandyn, pierwszej klasy leków przeciw-grzybiczych ukierunkowanych na ścianę komórkową grzy-bów, był kamieniem milowym w farmakoterapii przeciw-grzybiczej. W 2017 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła do obrotu pierwsze generyczne odpowiedniki echinokandyn. Większość z nich cechuje się konkurencyjną ceną, a ich obecność na rynku farmaceu-tycznym zwiększyła dostępność leczenia dla pacjentów oraz przyczyniła się do obniżenia kosztów opieki medycznej. Zgodnie z założeniami leki generyczne powinny zawierać te same substancje czynne co preparaty oryginalne i być jed-nakowe lub zbliżone w ramach dopuszczalnego biorówno-ważnego zakresu pod względem właściwości farmakokine-tycznych oraz farmakodynamicznych. W związku z tym leki generyczne uważa się za identyczne pod względem dawki, mocy, drogi podawania, bezpieczeństwa, skuteczności i za-mierzonego zastosowania. Jednakże ich stosowanie wciąż budzi obawy lekarzy i pacjentów [1].

Współczesne echinokandyny odkryto w 1974 r., nato-miast w celu leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IZG) zostały zarejestrowane stosunkowo niedawno. Ame-rykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) w 2001 r. zarejestrowała kaspofunginę (Cancidas), następnie odpo-wiednio w 2005 i 2006 r. mykafunginę (Mycamine) i ani-dulafunginę (Ecalta). Echinokandyny są półsyntetycznymi cyklicznymi lipopeptydami, które hamują biosyntezę ściany komórkowej przez niekonkurencyjne hamowanie komplek-su syntazy 1,3-β-D-glukanu. Ten szczególny sposób oddzia-ływania na grzyby wpływa na korzystny profil toksyczności leku [2]. Echinokandyny, podobnie jak inne duże antybioty-ki lipopeptydowe, mają ograniczoną biodostępność po po-daniu doustnym i należy je podawać we wlewie dożylnym. Na podstawie doświadczenia w zakresie działania tej klasy preparatów można stwierdzić, że echinokandyny to jedna z najlepiej tolerowanych i najbezpieczniejszych klas dostęp-nych leków przeciwgrzybiczych [3].

Główną zaletą echinokandyn w odróżnieniu od innych środków przeciwgrzybiczych jest ich grzybobójcze dzia-łanie przeciwko Candida spp, w tym przeciwko opornym

na flukonazol C. glabrata i C. krusei. Grzyby te są najczęst-szymi czynnikami etiologicznymi IZG, szczególnie u pa-cjentów poddanych przeszczepowi allogenicznych komórek krwiotwórczych oraz leczonych z powodu ostrych biała-czek, a śmiertelność w tych przypadkach sięga 30–70%. We-dług rekomendacji 6th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) echinokandyny należy uznać za pre-paraty pierwszej linii leczenia inwazyjnych zakażeń wywo-łanych przypuszczalnie przez szczepy Candida i stosować jeszcze przed wykonaniem diagnostyki mikrobiologicznej. Siła zalecenia (tab. 1) jest taka sama (A) dla mykafunginy, anidulafunginy oraz kaspofunginy, stosowanych zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów hematologicznych (tab. 2). Po diagnostyce i identyfikacji patogenu echinokan-dyny pozostają lekiem z wyboru, wyjątek stanowi C.

parap-silosis, w tym bowiem przypadku flukonazol jest bardziej

odpowiedni (tab. 3) [4]. Ponadto mykafungina została zare-jestrowana do stosowania w profilaktyce zakażeń szczepami

Candida u chorych poddawanych transplantacji

allogenicz-nych krwiotwórczych komórek macierzystych [5].

Ze względu na ugruntowaną pozycję echinokandyn w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych nie dziwi to, że stały się one przedmiotem zainteresowania producentów generyków. Czy zamiana leku oryginalnego na jego odpo-wiednik to zawsze korzystny wybór?

BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

Substancja generyczna powinna się cechować biorównoważnością w stosunku do produktu referen-cyjnego, stwierdzoną za pomocą odpowiednich badań biodostępności (Dyrektywa 2004/27 Parlamentu Europej-skiego z 31 marca 2004 r.). Dostępność biologiczna jest kluczowym elementem decydującym o skuteczności leku i oznacza szybkość oraz stopień wchłaniania substancji lecz-niczej z danej postaci leku do krążenia.

Badanie biodostępności wymaga oznaczenia kilku para-metrów farmakokinetycznych:

• pola powierzchni pod krzywą zależności zmian stę-żenia leku we krwi od czasu (area under the curve – AUC), wielkość ta opisuje efekt terapeutyczny leku, • maksymalnego stężenia leku we krwi (C_max),

• czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max).

Jakość dowodów A – silne dowody popierające zalecenie

A – Silne dowody popierające zalecenie I – Co najmniej 1 badanie z randomizacją B – Umiarkowanie udowodnione zale- II – Co najmniej 1 badanie o wysokiej jakości bez

W

Tab. 1. System oceny rekomendacji ECIL-6.

(3)

17

Równoważność biologiczną można badać trzema sposobami:

• porównując działanie obydwu preparatów u pacjen-tów na podstawie pomiaru efektu klinicznego (bada-nie skuteczności klinicznej),

• porównując farmakokinetykę obu preparatów u zdrowych ochotników (badania biorównoważ- ności),

• porównując oba preparaty pod względem właściwości fizykochemicznych decydujących o uwalnianiu substancji leczniczej (badanie uwal-niania in vitro).

W powszechnie uznawanych wytycznych dotyczących średniej biorównoważności, opracowanych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), stwierdzono, iż leki można uznać za równoważne, jeżeli 90-procentowa granica ufności dla stosunku AUC i C_max mieści się w przedziale 80–125% (ryc. 1). Zastosowanie średniej biorównoważności zapew-nia, że tempo i stopień absorpcji leku z produktu generycz-nego nie będą się znacząco różnić od leku oryginalgenerycz-nego.

Echinokandyny są uważane za leki bezpieczne, o niskiej toksyczności i dość szerokim zakresie terapeutycznym.

Natomiast nasuwają się pytania: czy biorównoważność za-pewnia także terapeutyczną równoważność; czy bezpiecznie można stosować leki generyczne w tak trudnym obszarze jak hematoonkologia. W związku z tym, że część generyków bywa rejestrowana na podstawie niższej biodostępności w sto-sunku do leku referencyjnego, a część na podstawie wyższej biodostępności, w najbardziej skrajnych przypadkach, gdy średnie wartości AUC i C_max dla leków generycznych będą się różnić o 45% (80% vs 125%), zamiana jednego leku na inny może się wiązać z występowaniem skutków ubocznych [6, 7]. Populacja ogólna Pacjenci z chorobami

hematologicznymi

Mykafungina AI AII

Anidulafungina AI AII

Kaspofungina AI AII

L-AmB BII BII

AmB-LC BII BII

AmB-CD CI CII

AmB-D AI CIII

Flukonazol AI BII

Worikonazol AII BII

Gatunek

Candida

Lek Populacja

ogólna Pacjenci z cho-robami hema-tologicznymi C. albicans Echinokandyny AI AII

Flukonazol AI CIII

L-AmB AI BII

AmB-LC AII BII

AmB-CD AII BII

AmB-D CI CII

C.glabrata Echinokandyny AI AII

L-AmB BI BII

AmB-LC BII BII

AmB-CD BII BII

AmB-D CI CII

C. krusei Echinokandyny AII AIII

L-AmB BI BII

AmB-LC BII BII

AmB-CD BII BII

AmB-D CI CII

Worykonazol CIII CIII

C. parapsilosis Flukonazol AII AIII

Echinokandyny BII BIII

W

Tab. 2. Farmakoterapia kandydemii przed identyfikacją pa-togenu według rekomendacji ECIL-6.

L-AmB – postać liposomalna amfoterycyny B; AmB-LC – kompleks lipidowy amfoterycyny B; AmB-CD – postać koloidalna amfoterycyny B; AmB-D – dez-oksycholan amfoterycyny B.

W

Tab. 3. Farmakoterapia celowana kandydemii według reko-mendacji ECIL-6. 80% 125% D B C A 90% CI

W

Ryc. 1. Przykład stosunku leków ge-nerycznych do oryginalnego w odnie-sieniu do pola powierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu (AUC) i maksymalnego stężenia leku we krwi (C_max).

Lek C oraz D spełniają kryteria biorównoważności mimo widocznych odmiennych cech farmakokine-tycznych. Lek A mimo zbliżonego profilu do leku C nie mieści się w podanym przedziale 80–125%, w związku z tym nie jest równoważny w stosunku do leku oryginalnego.

(4)

BEZPIECZEŃSTWO SUBSTYTUTÓW

Leki generyczne mogą być sprzedawane po znacznie niższej cenie, ponieważ ich producenci nie ponoszą kosz-tów rejestracyjnych, które muszą ponieść twórcy leków oryginalnych. Według prawa nie ma obowiązku prowa-dzenia dodatkowych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo biorównoważnego produktu. Pomimo to w piśmiennictwie są niepokojące doniesienia o stosowa-niu substytutów. Dane pochodzące z badań na modelach zwierzęcych wykazały, że generyczne produkty antybioty-ków tracą terapeutyczną równoważność w porównaniu z le-kiem macierzystym [8–10]. Ponadto w raporcie dotyczącym opisu przypadku wykazano niepowodzenie terapeutyczne po zastosowaniu biorównoważnej, nieoryginalnej wanko-mycyny, natomiast cefuroksymu w dużym badaniu klinicz-nym [11, 12]. Zgłaszano także przypadki napadów padacz-kowych lub zwiększonej częstości napadów u pacjentów, którzy przechodzili z oryginalnego leku przeciwpadaczko-wego na substytut [13]. Natomiast retrospektywna analiza wykazała, że zamiana w grupie 975 pacjentów Coumadinu (sól sodowa warfaryny) na lek generyczny spowodowała ko-nieczność zastosowania u części pacjentów wyższych dawek w celu utrzymania stabilnego poziomu wskaźnika INR [14]. W dużym badaniu dotyczącym stosowania leków padacz-kowych, obejmującym ponad 33 000 pacjentów, wykazano, że podawanie substancji generycznych wiązało się z częst-szym występowaniem działań niepożądanych, a więc także z wyższymi kosztami całkowitej opieki zdrowotnej [15].

PRZYCZYNY BRAKU

BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Lek generyczny może się różnić od leku referencyjnego składem ilościowym i jakościowym substancji pomocni-czych, które pełnią rolę stabilizatora, wpływają na szybkość uwalniania substancji czynnych i determinują ogólną far-makokinetykę leku. W związku z tym mimo braku aktyw-ności farmakologicznej wpływają one na skuteczność oraz

parametrów farmakokinetycznych, optymalizacji proce-su wytwarzania. Wyjątek mogą stanowić leki generyczne wytwarzane przez producenta substancji oryginalnej, gdyż wiele firm farmaceutycznych decyduje się na wprowadzenie na rynek kopii własnego leku. W takim przypadku proces wytwarzania leku generycznego jest identyczny z produkcją preparatu oryginalnego także w odniesieniu do substancji pomocniczych oraz formy [16]. W raportach ośrodków mo-nitorowania i badania działań niepożądanych leków można znaleźć wiele opisów przypadków wystąpienia działań niepożądanych po zastąpieniu preparatów oryginalnych ich odpowiednikami. Na stronach Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego (GiF) znajdują się informacje na temat wycofania danej partii leku wraz z uzasadnieniem decyzji. Od początku 2018 r. wydano 83 decyzje dotyczące wyco-fania produktu leczniczego z obrotu lub wstrzymania jego produkcji. W zdecydowanej większości zostały wycofane leki generyczne z powodu nieprawidłowości dotyczących substancji pomocniczych, zanieczyszczenia preparatów lub nieprawidłowej ilości substancji czynnej (tab. 4) [17].

PODEJŚCIE LEKARZY I PACJENTÓW

Opinia lekarza na temat leków generycznych może sta-nowić ważną barierę dla ich stosowania. W dużym badaniu ankietowym wykazano, że około 25% ankietowanych leka-rzy miało zastrzeżenia co do skuteczności, prawie połowa zgłaszała obawy dotyczące jakości, a około jednej czwartej nie preferowało stosowania leków generycznych jako le-ków pierwszego rzutu dla siebie lub dla swojej rodziny [18]. Amerykańskie Towarzystwo Neurologiczne (American Academy of Neurology – AAN) przeciwstawia się zastę-powaniu oryginalnych leków przeciwdrgawkowych lekami generycznymi w leczeniu padaczki bez skonsultowania się z lekarzem. Podobnie raport Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacyjnego (American Society of Transplantation – AST) zalecił wyraźne oznakowanie leków generycznych i ich odróżnienie od odpowiednika, a także edukowanie pacjentów o konieczności informowania lekarzy o

jakiej-Substancja lecznicza Przyczyna wycofania Data wycofania

Walsartan Wykrycie zanieczyszczenia 23.11.2018 r.

Latanoprost Wykrycie zanieczyszczenia 26.10.2018 r.

Budesonidum Nieprawidłowa zawartość substancji czynnych 7.02.2019 r.

Losartan Wykrycie zanieczyszczenia 1.02.2018 r.

Cetryryzyna Upośledzenie uwalniania substancji czynnej 8.10.2018 r.

Torasemid Nieprawidłowa zawartość substancji czynnych 5.10.2018 r.

Deksametazon Wykrycie zanieczyszczenia 1.10.2018 r.

W

Tab. 4. Przykłady produktów wy-cofanych z obrotu decyzją Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego od po-czątku 2018 r. (stan: luty 2019 r.).

(5)

19

w jednym badaniu 72% pacjentów odmówiło zakupu leku generycznego w aptece. Jako jedną z głównych przyczyn po-dawano zbyt niski koszt leku [21]. Podobnie w innych ba-daniach pacjenci wiązali niższą cenę generyku z jego niską jakością [22].

PODSUMOWANIE

Ugruntowaną pozycję echinokandyn w leczeniu inwa-zyjnych zakażeń grzybiczych potwierdzają liczne badania kliniczne oraz zalecenia międzynarodowych towarzystw naukowych. Obecność leków generycznych na rynku praw-dopodobnie przyczyni się do znacznego obniżenia kosztów terapii, nie można jednak wykluczyć ich negatywnego wpływu na leczenie. Analiza profilu bezpieczeństwa gene-rycznych postaci echinokandyn jest trudna, ponieważ nie są dostępne żadne prospektywne, randomizowane badania oceniające wyniki leczenia i wpływ na rokowanie u pacjen-tów. Mimo że w wielu sytuacjach leki generyczne mogą być rowiązaniem alternatywnym, według piśmiennictwa bezwzględna zamiana leków oryginalnych może prowadzić do niekorzystnych konsekwencji.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Kelly C. The balance between innovation and competition: The Hatch-Waxman Act, the 2003 Amendments, and Beyond. Food Drug Law J 2011;66(3):417–478.

2. Kurtz MB, Rex JH. Glucan synthase inhibitors as antifungal agents. Advances in Protein Chemistry 2001;56:423–475.

3. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. The Lancet

2003;362(9390):1142–1151.  10.1016/S0140-6736(03)14472-8 4. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the

tre-atment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haema-tologica 2017;102(3):433–444.  10.3324/haematol.2016.152900 5. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR i wsp. Clinical practice

guide-line for the management of candidiasis: 2016 update by the In-fectious Diseases Society of America. Clinical InIn-fectious Diseases 2015;62(4):e1–e50.  10.1093/cid/civ933

6. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clinical Therapeutics 2003;25(11):2875–2890. 7. Yang YT, Nagai S, Chen BK. Generic oncology drugs: are they all

safe? The Lancet Oncology 2016;17(11):e493–e501.  10.1016/ S1470-2045(16)30384-9

8. Zuluaga AF, Agudelo M, Cardeño JJ, Rodriguez CA, Vesga O. De-termination of therapeutic equivalence of generic products of gen-tamicin in the neutropenic mouse thigh infection model. PloS one 2010;5(5):e10744.  10.1371/journal.pone.0010744

9. Vesga O, Agudelo M, Salazar BE, Rodriguez CA, Zuluaga AF. Gene-ric vancomycin products fail in vivo despite being pharmaceutical equivalents of the innovator. Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy 2010;54(8):3271–3279.  10.1128/AAC.01044-09

10. Agudelo M, Rodriguez CA, Pelaez CA, Vesga O. Even apparen-tly insignificant chemical deviations among bioequivalent ge-neric antibiotics can lead to therapeutic nonequivalence: the case of meropenem. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014;58(2):1005–1018.  10.1128/AAC.00350-13

11. Rodriguez CA, Agudelo M, Cataño JC, Zuluaga AF, Vesga O. Poten-tial therapeutic failure of generic vancomycin in a liver transplant patient with MRSA peritonitis and bacteremia. Journal of Infection 2009;59(4):277–280.  10.1016/j.jinf.2009.08.005

12. Mastoraki E, Michalopoulos A, Kriaras I i wsp. Incidence of posto-perative infections in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery receiving antimicrobial prophylaxis with original and generic cefuroxime. Journal of Infection 2008;56(1):35–39.  10.1016/j.jinf.2007.09.011

13. Berg MJ, Gross RA, Tomaszewski KJ, Zingaro WM, Haskins LS. Generic substitution in the treatment of epilepsy case eviden-ce of breakthrough seizures. Neurology 2008;71(7):525–530.  10.1212/01.wnl.0000319958.37502.8e

14. Halkin H, Shapiro J, Kurnik D, Loebstein R, Shalev V, Kokia E. In-creased warfarin doses and deIn-creased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clinical Phar-macology & Therapeutics 2003;74(3):215–221.  10.1016/S0009-9236(03)00166-8

15. Helmers SL, Paradis PE, Manjunath R i wsp. Economic burden associated with the use of generic antiepileptic drugs in the Uni-ted States. Epilepsy & Behavior 2010;18(4):437–444.  10.1016/j. yebeh.2010.05.015

16. Shaw SJ, Hartman AL. The controversy over generic antiepileptic drugs. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics 2010;15(2):81–93.

17. https://www.gif.gov.pl/pl/decyzje-i-komunikaty/decyzje/decyzje 18. Shrank WH, Liberman JN, Fischer MA i wsp. Physician perceptions

about generic drugs. Annals of Pharmacotherapy 2011;45(1):31–38.  10.1345/aph.1P389

19. Liow K, Barkley GL, Pollard JR, Harden CL, Bazil CW. Position statement on the coverage of anticonvulsant drugs for the treat-ment of epilepsy. Neurology 2007;68(16):1249–1250.  10.1212/01. wnl.0000259400.30539.cc

20. Alloway RR, Isaacs R, Lake K i wsp. Report of the American So-ciety of Transplantation conference on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants. American Journal of Transplantation 2003;3(10):1211–1215.

21. Heikkilä R, Mäntyselkä P, Ahonen R. Do people regard cheaper medicines effective? Population survey on public opinion of ge-neric substitution in Finland. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2011;20(2):185–191.  10.1002/pds.2084

22. Straka RJ, Keohane DJ, Liu LZ. Potential clinical and economic impact of switching branded medications to generics. Ameri-can Journal of Therapeutics 2017;24(3):e278–e289.  10.1097/ MJT.0000000000000282