Widok Centenarians - stulatkowie.

K

osmos

Numer 2 (243)

Strony 283-288

Ew a s ik o r a

Pracownia Molekularnych Podstaw Starzenia,

Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego, PAN Pasteura 3, 02-093 Warszawa

e-mail: esik@nencki.gov.pl

„ Każdy chce żyć długo, ale nikt nie chce być stary ” Jonatan Swift

CENTENARIANS — STULATKOWIE

W S T Ę P

Od 1950 roku w krajach wysoko rozwinię­ tych obserwuje się z każdym dziesięcioleciem podwajanie liczby osób stu i więcej letnich. Na całym świecie rośnie populacja nie tylko stulat- ków (centenarians), ale ludzi w podeszłym wie­ ku, którzy ukończyli 60-ty rok życia. Fakt ten budzi coraz większe zainteresowanie nie tylko demografów, socjologów, lekarzy, ale również naukowców. Stwarza nowe możliwości badaw­ cze i wskazuje na wyjątkowo pozytywną, sprzy­ jającą wydłużaniu życia, interakcję geny-środo- wisko jaka musiała mieć miejsce w ciągu ostat­ niego stulecia (Va u p e li współaut. 1998). Niesie

ze sobą również wizję przyszłości społeczeństw seniorów, których wydłużony, ostatni okres ży­ cia, niekoniecznie musi wiązać się z komfortem, jaki charaktery żuje życie sprawnych fizycznie i intelektualnie ludzi młodych i w średnim wieku. Jednakże ludzie o wyjątkowo długim życiu są w pewnym sensie wyjątkowi. Po piersze dlatego, że ciągle jest ich niewielu (w krajach wysoko rozwiniętych jeden stulatek przypada na 12- 15 tys obywateli), a po drugie dlatego, że udało

im się przeżyć bez chorób nowotworowych, osteoporozy, cukrzycy wieku podeszłego oraz niejednokrotnie bez objawów starczej demencji. Niezwykle istotnym jest więc zadanie sobie py­ tania o genetyczne i środowiskowe uwarunko­ wania udanego i długiego życia stulatków, a to chociażby dlatego, żeby dowiedzieć się jakie szanse zostania stulatkiem ma każdy z nas. Aby to zrozumieć niezbędna jest wiedza dotycząca genetyki i mechanizmów starzenia i długowie­ czności. Niektórzy badacze uważają, że geny związane z długością życia mają niewiele wspól­ nego z genami determinującymi starzenie. Zda­ niem autorki, procesy te są ściśle ze sobą po­ wiązane. Dotyczy to jednakże organizmów ite- roparycznych (do których należy człowiek), czyli zdolnych do wielokrotnego rozrodu po osiągnię­ ciu dojrzałości płciowej, w odróżnieniu od orga­ nizmów semelparycznych, czyli takich których formy dorosłe zdolne są do jednorazowego roz­ rodu po osiągnięciu dojrzałości płciowej, po którym wkrótce następuje śmierć, jak ma to miejsce w przypadku jętek i ryb łososiowatych.

S T A R Z E N IE I D Ł U G O W IE C Z N O Ś Ć W Ś W IE T L E T E O R II E W O L U C Y J N Y C H

Prawdziwą zagadką ewolucji pozostaje kwe­ stia dlaczego istnieje starzenie mimo oczywis­ tych niedogodności jakie ze sobą niesie. Obec­ nie szeroko akceptowane teorie ewolucyjne za­ kładają, że nie ma genetycznego programu sta­ rzenia się, w takim rozumieniu jak genetyczny program rozwoju organizmu (Ho l i d a y 1995,

Kir k w o o d 1996; 1997). Uważa się natomiast, że

genetycznie jest zaprogramowana maksymalna długość życia osobników danego gatunku. Dla człowieka wynosi ona około 120 lat. Jak dotąd bowiem nikomu nie udało się przeżyć dłużej niż 122 lata. Nie jesteśmy jednak w stanie powie­ dzieć dlaczego człowiek żyje 5 razy dłużej niż kot, kot pięć razy dłużej niż mysz, a mysz 25 razy dłużej niż mucha (Fi n c h i Pi k e 1996, Fin c h

284 Ew a Sik o r a

i Ta n z i 1997). Niezależnie jednak od tak różnej

maksymalnej długości życia osobników tych gatunków, wszystkie one podlegają procesowi starzenia. Starzenie charakteryzuje się szere­ giem zmian strukturalnych i funkcjonalnych, które dość podstępnie rozwijają się w dojrzałym organizmie i nieuchronnie prowadzą do śmier­ ci. Ponieważ jednak tak naprawdę ujawniają się one w okresie poreprodukcyjnym, większość z nich nie podlega naturalnej selekcji. Można więc założyć, że proces starzenia stanowi pro­ dukt uboczny ewolucji. W tym znaczeniu ściśle określone sekwencyjne działanie genów, ideal­ ne w opisie wczesnego rozwoju, nie sprawdza się w procesie starzenia. Jakie więc geny mogą odpowiadać za starzenie, ile ich może być, oraz w jakim stopniu mogą one być modulowane przez selekcję naturalną? Odpowiedzi na te i inne pytania pozwoliłyby na wyjaśnienie dużej różnorodności okresu trwania starzenia u osob­ ników różnych gatunków oraz zmienności tego procesu w obrębie gatunku.

Ewolucyjne teorie starzenia próbują okre­ ślić udział i rolę genów w procesie starzenia

(Ho l i d a y 1995). Wykorzystując poczynione

wcześniej przez Medawara i Willamsa i ujęte w ramy matematyczne przez Hamiltona spostrze­ żenia, Ki r k w o o d (1996, 1997) przedstawił

współczesną ewolucyjną teorię starzenia, zgod­ nie z którą w procesie starzenia zaangażowane są następujące kategorie genów:

1) geny wykazujące antagonistyczną plejo- tropię, to znaczy takie, które są faworyzowane przez selekcję, gdyż pełnią pozytywną rolę w okresie młodości przyczyniając się do dużej płodności. Ich negatywny efekt ujawnia się do­ piero w okresie poreprodukcyjnym. Są to geny, których produkty regulują procesy utrzymania i naprawy somatycznych komórek organizmu. Zaliczyć do nich można zarówno wewnątrz­ komórkowe, jak i międzykomórkowe czynniki regulujące między innymi prawidłowość synte­ zy makromolekuł, obronę przeciwko szkodliwe­ mu działaniu reaktywnych form tlenu, oraz systemy naprawy DNA i usuwania uszkodzo­ nych białek, a także regulację podziałów i

śmierci komórek. Tak więc produkty białkowe tych genów są dobrze znane,

2) geny, które nie podlegają selekcji, gdyż ich mutacje powodują niekorzystne efekty, ale ujawniające się dopiero w okresie poreprodu­ kcyjnym. Produkty tych genów są znacznie trudniejsze do zidentyfikowania.

Powiązanie między teorią ewolucyjną a fizjo­ logią procesu starzenia stanowi teoria jednora­ zowego ciała (ang. disposable soma) opisana również przez Ki r k w o o d a (1996). Zakłada ona,

że śmiertelne ciało ma za zadanie dać możliwość rozprzestrzenienia się nieśmiertelnym komór­ kom rozrodczym. Próbuje odpowiedzieć na py­ tanie: wjaki sposób organizm powinien lokować swoje zasoby, głównie energię, aby z jednej strony zapewnić sobie, jako jednostce, prze­ trwanie, a z drugiej strony produkować potom­ stwo, w celu przetrwania genów po jego śmierci? W zasadzie za duża inwestycja w utrzymanie komórek somatycznych jest nieopłacalna, gdyż wyczerpuje zasoby, które mogą być zużyte na reprodukcję. Jednym słowem, nieśmiertelność prowadzi do spadku plenności, gdyż zasoby organizmu są zużywane na utrzymanie komó­ rek somatycznych. Starość jest natomiast ko­ sztem, jaki organizm ponosi za inwestycje w rozmnażanie. Teoria ta zakłada więc istnienie korelacji pomiędzy długowiecznością, a małą liczbą potomstwa. Eksperymenty na muchach potwierdziły tę zależność. Mianowicie osobniki m uszki owocowej ch arakteryzu jące się opóźnionym w stosunku do innych „rodziciel­ stwem”, a więc również zmniejszoną ilością po­ tomstwa, żyją znacznie dłużej (To w e r 1996).

Ostatnio We s t e r n d o r p i Ki r k w o o d (1998) do­

starczyli bardzo spektakularnego potwierdze­ nia zasady kompromisu pomiędzy długowiecz­ nością ludzi a ich predyspozycjami reprodu­ kcyjnymi. Zanalizowali oni dane dotyczące bry­ tyjskiej arystokracji sięgające VIII wieku i wy­ kazali, że kobiety które dożyły 80-ciu i więcej lat posiadały istotnie mniejszą liczbę potomstwa, niż takie które żyły krócej. Ponadto kobiety długo-żyjące miały pierwsze dziecko później niż te, które nie dożyły sędziwego wieku.

MECHANIZM STARZENIA I DŁUGOWIECZNOŚCI

Wydaje się, że współczesna ewolucyjna teo­ ria starzenia na dobre już pogodziła ze sobą zwolenników genetycznej, z rzecznikami sto­ chastycznej, czyli zależnej od czasu, natury sta­ rzenia. Dzisiaj wiemy, że zarówno geny, jak i środowisko, są ważne, a interakcja między nimi może w bardzo znaczący sposób modulować procesy starzenia i wpływać na długość życia.

Ma r t i n podzielił kategorie genów biorących

udział w starzeniu na: 1) publiczne, to znaczy takie, które determinują procesy starzenia we wszystkich organizmach, niezależnie od ich ga­ tunkowej przynależności oraz 2) „prywatne”, to znaczy takie, których działanie odbywa się tylko w obrębie danego gatunku (Ma r t i n i współaut.

późnych mutacji. Nie podlegają one selekcji i działają w obrębie gatunku (Ma r t i n 1997). Ge­

ny „publiczne” to wszystkie geny utrzymania, a zwłaszcza te, które stanowią o przeciwoksy- dacyjnej obronie oraz naprawie uszkodzeń spo­ wodowanych reaktywnymi formami tlenu. A wpływ reaktywnych form tlenu, zarówno tych generowanych wewnątrzkomórkowo, jak też działaniem środowiska zewnętrznego, można zaliczyć do procesów zależnych od czasu.

W komórkach starych organizmów obser­ wuje się zarówno wzmożoną generację reaktyw­ nych form tlenu, jak i osłabienie systemów obronnego i naprawczego, co prowadzi do na­ gromadzenia mutacji somatycznych oraz in­ nych uszkodzeń oksydacyjnych, zwłaszcza w komórkach post-mitotycznych, czyli nie ulega­ jących wymianie (So h a l i We i n d r u c h 1996).

Więcej informacji na temat wpływu reaktyw­ nych form tlenu na proces starzenia znajdzie Czytelnik w artykule G. Ba r t o s z a w tym nu­

merze KOSMOSU.

Każde z procesów zainicjowanych reaktyw­ nymi formami tlenu, to znaczy uszkodzenia białek, mutacje mitochondrialnego DNA, usz­ kodzenia jądrowego DNA, stanowią podstawy oddzielnych hipotez starzenia. Wydaje się jed­ nak, że wszystkie wyżej wymienione zdarzenia, zgodnie z teorią jednorazowego ciała, działają jednocześnie w komórce, wpływając na siebie nawzajem i tworząc sieć powiązań przyczynia­ jących się do wyczerpania zasobów i procesu

starzenia (Ki r k w o o d i Ko w a l d 1997)

Cu t l e r (1996) reprezentuje nieco odmienny

pogląd na rolę reaktywnych form tlenu w sta­ rzeniu. Zgadza się co prawda z hipotezą, że proces starzenia jest pasywny, a długość życia gatunków podlega aktywnej ewolucyjnej sele­ kcji. Reaktywne formy tlenu i wszelkie wywoła­ ne nimi uszkodzenia widzi on jako podstawową przyczynę starzenia, jednakową u wszystkich gatunków. Natomiast o długości życia osobni­ ków różnych gatunków decydowałoby to, w jaki sposób radzą sobie one z tymi uszkodzeniami. Aktywne systemy, które istnieją jako wyraz genetycznego programu globalnego utrzymania zdrowia, nazywa procesami determinującymi długowieczność (ang. longevity determinant processes). Mają one przede wszystkim zapo­ biegać rozróżnicowaniu, które jest zdaniem Cutlera, wynikiem szkodliwego działania re­ aktywnych form tlenu i głównym przejawem pasywnego procesu starzenia.

Niezależnie od tego w jaki sposób zaklasyfi­ kujemy geny, któiych produkty białkowe biorą udział w znoszeniu szkodliwego działania re­ aktywnych form tlenu, co do jednego musimy się zgodzić: długość życia i starzenie to procesy,

które są nierozerwalnie związane z udziałem tlenu w metabolizmie podstawowym i generacji jego reaktywnych form. Oksydacyjne uszkodze­

nia, jako cecha starzenia, przekroczyły wszelkie filogenetyczne granice. Dzisiaj wiemy już, że mutacje prowadzące do obniżenia podstawowe­ go poziomu metabolizmu, a tym samym zmniej­ szenia zużycia tlenu i produkcji reaktywnych form tlenu, a także mutacje prowadzące do zwiększonej oporności na stres oksydacyjny, przyczyniają się do opóźnienia procesów starze­ nia różnych badanych organizmów oraz nieraz nawet kilkukrotnego wydłużenie maksymalnej długości życia osobników w stosunku do szcze­ pów dzikich. Mutanty takie znane są wśród ulubionych przez badaczy starzenia trzech or­ ganizmów: jednokomórkowych Saccharomyces

cerevisiae (drożdże piekarskie), Caenorhabditis elegarts (wolnożyjący nicień) i Drosophila mela- rtogaster (muszka owocowa). Podobny efekt

(wydłużenie życia), jak mutacje pewnych genów S. cerevisiae, czy C. elegarts, u gryzoni wywołuje stosowanie diety z niedoborem kalorycznym

(Ja ź w i n s k i 1996).

W zrozumieniu mechanizmów starzenia i długowieczności poza badaniami in vivo niezwy­ kle pomocne są badania starzenia replikacyj- nego prawidłowych komórek hodowanych in

vitro. Za regulację podziałów komórek odpowie­

dzialne są telomery i oraz system białek regu­ lujących cykl komórkowy co zostało opisane w tym numerze KOSMOSU w artykułach E. Ja r u­

g i i E. Ra d z i s z e w s k i e j.

Czy organizm starzeje się dlatego, że wystę­ puje autonomiczne starzenie się budujących go komórek? A może jednak istnieje jakiś nadrzęd­ ny system kontroli, któiy wpływa na starzenie się pojedynczych komórek? Do niedawna wyda­ wało się, że znalezienie odpowiedzi na te pytania jest niemożliwe. Ale jeszcze raz z pomocą przy­

szedł C. elegans. Ostatnio udało się uzyskać osobniki mozaikowe, których komórki różnią się między sobą obecnością funkcjonalnego ge­ nu daf-2. Białko DAF-2 jest receptorem błono­ wym zaangażowanym w regulację długości ży­ cia i tworzenie formy przetrwalnikowej tak zwa­ nej dauer, a komórki daf-2 (-), czyli nie posiada­ jące funkcjonalnego receptora, powinny repre­ zentować fenotyp formy przetrwalnikowej. Oka­ zało się, że wystarczy obecność funkcjonalnego

dqf-2(+) w jednej części komórek, aby komórki

w innej części ciała robaka, nieposiadające fun­ kcjonalnego białka DAF-2, zabezpieczyć przed fenotypem dauer. To spostrzeżenie implikuje systemową kontrolę długości życia C. elegans oraz świadczy o tym, że komórki, które reagując na ligand receptora DAF-2, przesyłają sygnał do innych podrzędnych im komórek ( Wo o d 1998).

286 Ew a Sik o r a

Otwartym pozostaje pytanie: co stanowi ów syg­ nał, i jak te spostrzeżenia można odnieść do wyższych organizmów, w tym człowieka?

STARZENIE SIĘ I DŁUGOWIECZNOŚĆ CZŁOWIEKA

Mechanizmy odpowiedzialne za starzenie się człowieka na poziomie komórkowym są bar­ dzo podobne do mechanizmów regulujących ten proces nawet u jednokomórkowych drożdży, co przemawia za uniwersalizmem tego procesu. Z drugiej strony stopień skomplikowania organi­ zmu Homo sapiens, a zwłaszcza niespotykany dotąd w ewolucji stopień rozwoju mózgu, sto­ sunkowo długi okres życia oraz występowanie menopauzy, skłania do zastanowienia czy jed­ nak w mechanizmach starzenia się człowieka, a chociażby kręgowców, nie można by doszukać się zupełnie nowej jakości. Trudno oczekiwać, aby mutacje jednego czy kilku genów powodo­ wały spowolnienie procesu starzenia i znaczące wydłużenie maksymalnej długości życia czło­ wieka. Chociaż mutacje działające w odwrotną stronę, to znaczy przyspieszające starzenie są znane. Ludzie cierpiący na zespół Wernera mają mutację genu helikazy, enzymu biorącego udział w replikacji, rekombinacji, transkrypcji i naprawie DNA, a także w segregacji chromoso­ mów i innych funkcjach wymagających rozwi­ nięcia nici DNA (Yu i współaut. 1996). Jest więc to gen o działaniu plejotropowym. Również ze­ spół Downa można zaliczyć do zespołów przy­ spieszonego starzenia. Ludzie cierpiący na tę dolegliwość charakteryzują się trisomią 21-ego chromosomu (Ho l i d a y 1995). Na tym chromo­

somie poza genem, którego produkt białkowy jest prekursorem (3-amyloidu odgrywającym dużą rolę w chorobie Alzheimera, znajduje się również gen dysmutazy ponadtlenkowej. En­ zym ten należy do systemu obronnego przeciw reaktywnym formom tlenu. Jednakże aby był efektywny w „wymiataniu” reaktywnych form tle­ nu musi działać w tandemie z katalazą, gdyż katalizuje on reakcję produkującą nadtlenek wo­ doru będący reaktywną formą tlenu. Dodatkowy allel genu dysmutazy przyczynia się więc do nad­ miernej produkcji reaktywnych form tlenu.

Pod koniec XVIII wieku londyński ajent ubezpieczeniowy, Benjamin Gompertz zauwa­ żył, że śmiertelność ludzi wzrasta wraz z wie­ kiem w sposób wykładniczy (Ho l i d a y 1995).

Później prawidłowość tę potwierdzono dla wię­ kszości badanych organizmów. Dzisiaj wnikli­ wie przyglądając się poziomowi śmiertelności ludzi, a także osobników innych gatunków stwierdzimy, że śmiertelność ich wzrasta wraz z wiekiem do pewnego momentu (Sm it h 1994).

Dla człowieka graniczny wiek, do którego rzeczy­

wisty poziom śmiertelności układa się dokład­ nie wzdłuż prostej określającej zależność loga- lytmu śmiertelności od wieku, wynosi około 85 lat. A powyżej 100 lat poziom śmiertelności nie tylko nie rośnie, ale wręcz spada wraz z wiekiem

(Va u p e l i współaut. 1998). Oczywiście nie ozna­

cza to nieśmiertelności ludzi, którym udało się przeżyć tak długo, ale rodzi pytanie o przyczynę ich wyjątkowej żywotności. Zmusza też do zasta­ nowienia się nad wpływem genetyki i środowiska na proces starzenia oraz długowieczności.

Poza genami utrzymania i naprawy, wśród których można odnaleźć homologi genów osob­ ników innych gatunków, starzenie ludzi deter­ minują geny związane z podatnością na choroby wieku podeszłego, do których zaliczyć można cukrzycę, choroby układu krążenia i nowotwo­ rowe oraz chorobę Alzheimera. W ujawnianiu się działania tych genów ich oddziaływanie ze śro­ dowiskiem ma prawdopodobnie większe znacze­ nie niż wydawałoby się na pierwszy rzut oka.

Na podstawie badań długości życia duń­ skich stulatków wywnioskowano, że udział ge­ nów w procesie starzenia można oszacować na nie więcej niż około 30%. Podobny szacunek uzyskano w przypadku nicieni, much i myszy laboratoryjnych. U ludzi pomocną w tych bada­ niach okazała się zachorowalność na chorobę Alzheimera i układu krążenia. Genetyczne czynniki zachorowalności ludzi wydają się ma­ leć wraz z wiekiem, o czym świadczy duża roz­ bieżność wieku zapadalności na te choroby na­ wet u bliźniaków monozygotycznych (Fin c h i

Co h e n 1997, Fi n c h i Ta n z i 1997).

Już dzisiaj możemy mówić o pewnych gene­ tycznych uwarunkowaniach, które sprzyjają długowieczności i relatywnie zdrowemu starze­ niu się lub odwrotnie, o czynnikach ryzyka zachorowalności i krótszego życia. Do takich można na przykład zaliczyć allel APO-e4 kodu­ jący izoformę apolipoproteiny E sprzyjający za­ chorowalności na chorobę Alzheimera. Z kolei, długowieczności sprzyja posiadanie pewnej for­ my czynnika zgodności tkankowej oraz dwóch alleli e2 apolipoproteiny (Fi n c h i Ta n z i 1997,

Pa w e l e c i współaut. 1998). Więcej informacji na

ten temat znajdzie Czytelnik w artykule J. Wi t­

k o w s k i e g o w tym numerze KOSMOSU.

Warto również odpowiedzieć sobie na pyta­ nie czy współcześni długożyjący spełniają kry­ teria założeń teorii Kirkwooda, to znaczy w ja ­ kim stopniu zawdzięczają swoją długowiecz­ ność niskiej plenności (We s t e r n d o r p i Ki r k w o­

o d 1998)? Niezwykle istotnym czynnikiem dłu­

giego i zdrowego życia jest funkcjonowanie układu odpornościowego, co zostało bardzo do­ kładnie opisane w artykule J. My ś l i w s k i e j w

PROGRAM POLSKICH STULATKOW

W kilku krajach Europy, a także w Stanach Zjednoczonych i Japoni stulatkowie objęci zo­ stali szerokimi projektami badawczymi. Obec­ ny 1999 rok został przez WHO ogłoszony Ro­ kiem Seniora. Pozwoli to zwrócić większą uwagę nie tylko środowisk lekarskich i naukowych, ale również polityków na ważkość problemu starze­ nia się społeczeństw.

Również w Polsce podjęliśmy działania zmierzające do utworzenia programu badań stulatków. Profesor Jacek Kuźnicki (vice dyre­ ktor Międzynarodowego Instytutu Biologii Ko­ mórkowej i Molekularnej) oraz osoba pisząca te słowa przyczynili się do powstania ogólnopol­ skiego „Programu Polskich Stulatków”. Dane Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Admini­ stracji wskazywały, że w sierpniu ubiegłego ro­ ku żyje w Polsce 1951 stulatków. Do wszystkich wysłaliśmy zaproszenie do udziału w progra­ mie. Część adresów okazała się nieaktualna, 898 respondentów nie odpowiedziało na nasz list, a 63 zawierały odpowiedzi odmowne. Nie­ mniej aż 304 osoby lub ich rodziny odpowie­ działy pozytywnie na nasze zaproszenie do udziału w badaniach. Najstarsza z nich liczy sobie aż 111 lat!

Obecnie Komitet Organizacyjny, w skład którego wchodzą następujący naukowcy i leka­ rze: doc. dr hab. Maria Barcikowska, lek med. Maria Desperat (Centrum Medycyny Doświad­ czalnej i Klinicznej-CMDiK, PAN), profesor dr hab. Krzysztof Galus (Instytut Geriatrii, CMDiK), profesor dr hab. Jacek Kuźnicki i dr Małgorzata Mossakowska (Międzynarodowy In­ stytut Biologii Komórkowej i Molekularnej) oraz doc. dr hab. Ewa Sikora, autorka tego artykułu (Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenc­ kiego, PAN) podjął dalsze kroki, których wyni­ kiem było uzyskanie zgody na badania Komisji Etycznej oraz zorganizowanie na terenie całej

Polski grup lekarzy, którzy wiosną tego roku odwiedzą wszystkie osoby, które pisemnie po­ twierdziły zgodę na przeprowadzenie w trakcie wizyty badań przedmiotowych (w tym EKG), udzielenie odpowiedzi na szereg pytań umiesz­ czonych w specjalnym kwestionariuszu oraz pobranie krwi w celu jej analizy i izolacji DNA i RNA z limfocytów. Kwestionariusz został opra­ cowany według oryginału wykorzystywanego przez grupę włoską pracującą pod kierownic­ twem prof. Claudio Franceschii i przystosowa­ ny do naszych krajowych realiów. Zawiera on, między innymi, pytania dotyczące zarówno obe­ cnego stanu zdrowia, sposobu odżywiania obe­ cnie i w przeszłości, test sprawdzający pamięć oraz skalę depresji, a także pytania o długość życia członków najbliższej rodziny.

Projekt skupia wokół siebie lekarzy i bada­ czy zainteresowanych bardzo szerokimi aspe­ ktami starzenia i długowieczności Polaków. Każdy kto zobowiąże się do przestrzegania reguł opracowanych przez Komitet Organizacyjny, mających na względzie poza uzyskaniem nie­ ocenionych danych naukowych, przede wszy­ stkim dobro osoby badanej, a także zaintereso­ wanie społeczeństwa losem starego człowieka w Polsce, może wziąć udział w naszym projekcie. Pytań jest bardzo wiele: w jakim stopniu badani cierpią na demencję, czy mają mutacje genów związanych z chorobą Alzheimera, chorobami nowotworowymi, jak funkcjonuje ich układ od­ pornościowy, czy pochodzą z rodzin długowie­ cznych, a jeśli tak to czy jesteśmy w stanie zidentyfikować „rodzinne markeiy długowie­ czności”, czy ich długowieczność jest związana z niską plennością, jakie czynniki środowisko­ we mogły mieć wpływ na długość ich życia, jakie są różnice i podobieństwa genetyki i warunków życia polskich i innych stulatków, etc, etc, etc.

CENTENARIANS S u m m a r y Old-age survival has increased substantially since 1950 and the chance o f surviving to old age (also centena­ rians) is increasing. This new demographic situation raises social, economic and health-care consequences which will direct public policy worldwide in the coming decades. Un­ derstanding of the biological basis o f the ageing process is a major challenge. Ageing is a multifactoral process de­ scribed by hundred theories, but not one of them is univer­ sal. The role of genes in ageing and longevity is at present commonly accepted. It also believed that gene-environment interactions can greatly modify life-span. The contemporary evolutionary theory tells us that occurrence o f ageing is

most plausibly explained by the observations that natural selection is relatively little concerned with events that hap­ pen later in the lifespan. It classifies the candidate genes specifying human ageing and longevity as homologous with genes that that influence longevity in other species, genes that mediate cellular maintenance and repair and genes that are associated with susceptibility to major age-related diseases. Recently special attention has been focused on the oldest ones-centenarians that are relatively healthy and do not suffer from age-related diseases. Also in Poland a program devoted to study genetics of about 300 Polish centenarians has been developed.

288 Ew a Sik o r a

LITERATURA

Cu t l e r R. G., 1996. Longevity determinant genes, cellular

dysdifferentiation and oxidative stress. [W:] Oxidative stress and aging. Birkhauser Verlag, Basel, Boston,

Berlin, str. 15-21.

Fin c h C. E., Co h e n, D. M., 1997. Aging, metabolism, and

Alzheimer disease: review and hypotheses. Exp. Neu­

rol. 143,82-102.

Fin c hC. E ., Pik eM. C., 1996. Maximum life span predictions

from the Gompertz mortality model. J. Gerontol. A Biol.

Sci. Med. Sci. 51, B183-B194.

Fin c h C. E., Ta n z i R. E., 1997. Genetics o f aging. Science

278, 407-411.

Ho l id a yR. 1995 Understanding ageing, Cambridge Univer­

sity Press.

Ja ź w iń s k iS. M., 1996. Longevity, genes, and aging. Science

273, 54-59.

Kir k w o o d T. B., 1996. Human senescence. Bioessays 18,

1009-1016.

Kir k w o o dT. B., 1997. The origins o f human ageing. Philos.

Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 352, 1765-1772.

Kir k w o o dT. B., Ko w a l dA., 1997. Network theory o f aging.

Exp. Gerontol. 32, 395-399.

Ma r t inG. M., 1997. Genetics and the pathobiology o f ageing.

Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 352, 1773- 1780.

Ma r t i n G. M., Au s t a d, S. N., Jo h n s o n, T. E., 1996. Genetic

analysis o f aging: role o f oxidative damage and environ­ mental stresses. Nature Genetics 13, 25-34.

Pa w e l e c G., Re m a r q u e E., Ba r n e t t Y., So l a n a R., 1998. T

cells and aging. Front. Biosci. 3, d59-d99.

Sm it h D. W., 1994. The tails o f survival curves. Bioessays

16, 907-911.

So h a l R. S., We in d r u c h R., 1996. Oxidative stress, caloric

restriction, and aging. Science 273, 59-63.

To w e rJ., 1996. Aging mechanisms in fru it files. Bioessays

18, 799-807.

Va u p e l J. W., Ca r e y J. R ., Ch r is t e n s e n K., Jo h n s o n T . E ., Ya s h in A. I., Ho l m N. V., Ia c h i n e I. A., Ka n n is t o V.,

Kh a z a e l iA. A., Lie d o P., Lo n g o V. D., Ze n g Y., Ma n t o n

K. G., Cu r t s in g e rJ. W., 1998. Biodemographic trajec­

tories o f longevity. Science 280, 855-867.

We s t e r n d o r p R. G. J., Ki r k w o o d T. B. L., 1998. Human

longevity at the cost o f reproductive success. N a t u r e

396, 743-746.

Wo o dW. B., 1998. Aging o f C. elegans: mosaics and mech­

anisms. C e ll 95, 147-150.

Yu, C . E ., Os h i m a, J., Fu, Y. H ., Wij s m a n, E . M ., His a m a, F.,

Al is c h, R ., Ma t t h e w s, S ., Na k u r a, J., Mi k i, T ., Ou a i s, S ., Ma r t i n, G. M ., Mu l l i g a n, J., Sc h e l l e n b e r g, G.D., 1996.

Positional cloning o f the Werner’s syndrome gene.