Zbigniew Rybicki1 | Aneta Guzek2 | Dariusz Tomaszewski1
Wlew ciągły antybiotyków jako metoda leczenia
zakażeń bakteryjnych
The continuous infusion of antibiotics as a treatment option in bacterial infections
1 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie2 Pracownia Mikrobiologii Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
}Aneta Guzek, Pracownia Mikrobiologii Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej Wojskowego Instytutu Medycznego, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, Tel.: (22) 681 64 97, e-mail: aneta.guzek1@wp.pl
Wpłynęło: 9.11.2012 Zaakceptowano: 30.11.2012
Streszczenie: Zakażenia szpitalne stanowią poważny problem terapeutyczny w leczeniu krytycznie chorych. Bardzo ważnym elementem leczenia jest uzyskanie odpowiedniego stężenia an-tybiotyku w miejscu zakażenia i utrzymanie go przez odpowiedni czas. Jednym ze sposobów osiągnięcia tego celu jest podawanie antybiotyków w ciągłym wlewie dożylnym. W pracy przedstawio-no założenia takiego modelu postępowania terapeutycznego, aktualny stan wiedzy oraz piśmiennictwo dotyczące zagadnienia. Słowa kluczowe: antybiotyki ß-laktamowe | oporność bakterii | wlew ciągły
Abstract: Hospital infections are a very important therapeutic problem of the treatment of critically ill patients. Both to achie-ve the proper antibiotic concentration in the site of infection and to sustain it through the adequate period of time can have a major impact on therapeutic success. One of the method to attain this objective is continuous infusion of the antibiotics. In this paper the theoretical basis of that concept as well as the state of the art and recent bibliography was presented.
Key words: bacterial resistance | continuous infusion | β-lactam antibiotics
w tym 8 403 766 z powodu sepsy (co stanowiło 2,15% wszyst-kich hospitalizowanych). Chorzy z rozpoznaniem ciężkiej sepsy (2 857 476 pacjentów) stanowili 0,73% wszystkich hospitalizowanych i 34% chorych hospitalizowanych z po-wodu sepsy. Odsetek chorych z ciężką sepsą wzrósł z 25,9% w 1993 roku do 43,8% w 2003 roku, wzrosło także ryzyko zgonu z powodu ciężkiej sepsy – średnio o 5,6% rocznie.
Wobec wagi problemu, podczas Kongresu Intensywnej Terapii w Barcelonie w 2004 roku, postanowiono podjąć działania, by w ciągu kolejnych pięciu lat zmniejszyć ryzyko zgonu pacjentów z sepsą o 25%. Efektem tych prac były wy-tyczne kampanii Surviving Sepsis Campaign (SSC); zastoso-wanie odpowiednich standardów postępowania pozwoliło w latach 2005–2008 obniżyć ryzyko zgonu o 5,4% [2]. Reko-mendacje SSC podkreślają rolę antybiotykoterapii, będącej jednym z głównych elementów leczenia sepsy [3]. Z zaleceń tych wynika, że antybiotyk powinien być podany możliwie wcześnie – opóźnienie w podaniu antybiotyku od chwili pojawienia się hipotensji we wstrząsie septycznym, wiąże się ze zwiększeniem ryzyka zgonu o 7,6% na każdą godzinę opóźnienia [4]. Zgodnie ze standardami SSC dożylną anty-biotykoterapię należy rozpocząć w ciągu pierwszej godziny od rozpoznania wstrząsu septycznego lub ciężkiej sepsy bez objawów wstrząsu, po pobraniu materiału do badań mi-krobiologicznych, a w przypadku zapalenia opon mózgo-wo-rdzeniowych – o ile to możliwe – antybiotyk we wlewie dożylnym należy włączyć natychmiast. Podawane antybio-tyki powinny być stosowane w maksymalnych dawkach i obejmować swoim spektrum działania domniemaną florę bakteryjną.
Dobrze znanym problemem jest gwałtowne narastanie oporności bakterii na antybiotyki. Ma to szczególnie duże znaczenie w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi. Obecnie coraz częściej w zakażeniach Acinetobacter
bau-mannii czy Pseudomonas aeruginosa jedyną opcją
terapeu-tyczną pozostaje kolistyna; na rynku nie ma nowych an-tybiotyków aktywnych wobec wysoce opornych pałeczek Zakażenia szpitalne stanowią jeden z podstawowych
pro-blemów terapeutycznych, nie tylko oddziałów intensywnej terapii, ale także oddziałów chirurgicznych, hematologicz-nych i onkologiczhematologicz-nych. Rozwój zakażenia może prowadzić do posocznicy. Posocznica w swojej najgroźniejszej postaci, ciężkiej sepsy czy wstrząsu septycznego, pomimo postępu medycyny, nadal obarczona jest ryzykiem zgonu sięgającym 50–60%.
Z analizy przeprowadzonej przez Dombrovskiy’ego i wsp. [1] wynika, że pomiędzy 1993 a 2003 rokiem w Sta-nach Zjednoczonych hospitalizowano 391 571 824 osoby,
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
nia zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi, zwłaszcza gron-kowcami. Jednocześnie obserwowany jest wzrost wartości minimalnych stężeń antybiotyku (ang. Minimal Inhibitory Concentration – MIC), hamujących wzrost bakterii. Doty-czy to wankomycyny stosowanej w terapii zakażeń gron-kowcowych czy karbapenemów stosowanych w leczeniu za-każeń wysoce opornymi pałeczkami Gram-ujemnymi, jak
Acinetobacter, Pseudomonas czy Enterobacteriaceae,
wytwa-rzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substra-towym (ang. Extended Spectrum Beta-Lactamases – ESBL) oraz cefalosporynaz typu AmpC. Skuteczność leczenia za-leży między innymi od tego, czy antybiotyk osiągnie odpo-wiednie stężenie w zakażonych tkankach. Jednak w ciężkiej sepsie i we wstrząsie septycznym stężenie leku w surowicy nie odpowiada stężeniu w miejscu docelowym. Zjawisko to uzyskało potwierdzenie w badaniu metodą mikrodializy penetracji piperacyliny do tkanki podskórnej i mięśni. Wy-kazano, że stężenie w tkankach było od 5 do 10 razy niższe niż w surowicy i nie przekraczało wartości MIC [5]. Podob-ne wyniki uzyskano u chorych po operacjach: jedynie u po-łowy badanych pacjentów stężenie piperacyliny w miejscu zakażenia przekraczało wartości MIC [6]. Gorsza penetracja antybiotyku do tkanek może wynikać z obkurczenia naczyń podczas stosowania katecholamin oraz rozcieńczenia prze-strzeni śródmiąższowej przetaczanymi płynami. Zmniejsze-nie stężenia antybiotyków w surowicy, a tym samym w tkan-kach, może też być następstwem zwiększenia rzutu serca w hiperdynamicznej fazie wstrząsu septycznego, co prowa-dzi do zwiększenia nerkowego klirensu leków i szybszego wydalania ich z moczem.
Wnioski z badań nad piperacyliną można odnieść do in-nych antybiotyków ȕODNWDPRZ\FK
Wzrost stężenia antybiotyków w tkankach można osią-gnąć, podając wyższe dawki leków, może to jednak na-silać ich działania niepożądane i nie przynosić wzrostu skuteczności klinicznej. Choć toksyczność antybiotyków ȕODNWDPRZ\FKMHVWUHODW\ZQLHQLVNDWR]ZLĊNV]DQLHGDZHN PRĪHSURZDG]LüGRXV]NRG]HQLDZąWURE\F]\GUJDZHN ,QQąPHWRGą]ZLĊNV]HQLDVWĊĪHQLDDQW\ELRW\NyZȕODNWD PRZ\FK L SUDZGRSRGREQLH JOLNRSHSW\GyZ Z WNDQNDFK MHVWLFKSRGDZDQLHZFLąJá\PZOHZLH]DPLDVWZGDZNDFK SU]HU\ZDQ\FK
Penicylinę w ciągłym wlewie stosowano już w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku, jednak na za-lety ciągłego wlewu ȕODNWDPyZ ]ZUyFRQR XZDJĊ GRSLHUR RNRáRODWWHPX
Pierwsze, duże, retrospektywne podsumowanie doty-czące stosowania antybiotyków β-laktamowych we wlewie ciągłym ukazało się w 2009 roku i obejmowało grupę 846 pacjentów. Była to analiza baz PubMed w przedziale czaso-wym od stycznia 1950 roku do listopada 2007 roku, EMBA-SE od listopada 1966 roku do listopada 2007 roku oraz
Co-Spośród 59 prac czternaście było randomizowanych. Choć w całej badanej grupie nie stwierdzono różnic w śmiertelności pomiędzy pacjentami leczonymi dawkami przerywanymi a wlewem ciągłym, to spośród 14 randomi-zowanych badań, w dwóch wykazano większą przeżywal-ność w grupie infuzji. Wobec bardzo zróżnicowanego mate-riału klinicznego, nie stwierdzono różnic, uwarunkowanych wyborem terapii, w liczbie zgonów pacjentów. Wykazano ponadto, że w pewnej grupie pacjentów, zwłaszcza w przy-padku rozpoznania ciężkiej sepsy wywołanej bakteriami Gram-ujemnymi, leczonych β-laktamami (dla których efekt poantybiotykowy nie jest duży), metodą z wyboru powinien być ciągły wlew antybiotyku. Stosowanie metody wlewu cią-głego ma swoje uzasadnienie teoretyczne.
Pod względem farmakokinetyki antybiotyki można po-dzielić na trzy grupy:
1. Aminoglikozydy i fluorochinolony. Ich skuteczność zależy od stosunku stężenia leku w miejscu zakażenia do MIC (Cmax/MIC) – powinien on wynosić od 10 do 12. Leki tej grupy wykazują efekt poantybiotykowy (ang. postantibiotic effect – PAE). W przypadku ami-noglikozydów trwa on nawet powyżej trzech godzin. Stosowanie wlewu ciągłego w tej grupie antybiotyków nie ma uzasadnienia.
2. Antybiotyki β-laktamowe. Ich skuteczność określana jest czasem utrzymywania się stężenia leku powyżej MIC (time-dependent killing – T>MIC).
3. Np. glikopeptydy. Siła ich działania zależy od kom-ponenty czasowo-zależnej; najlepiej określa to współ-czynnik AUC24/MIC – iloraz pola pod krzywą stęże-nia w surowicy w czasie 0–24 godzin (ang. area under concentration time) i wartości MIC.
Ze względu na słaby efekt poantybiotykowy penicylin, cefalosporyn i częściowo karbapenemów, zwłaszcza w sto-sunku do bakterii Gram-ujemnych, możliwe są sytuacje, że podczas przerywanego dawkowania stężenie antybio-tyku spadnie poniżej MIC. Będzie to dodatkowy bodziec do namnażania się bakterii oraz do rozwoju ich oporności na antybiotyki [8]. Wartości T>MIC wyliczono teoretycznie na podstawie badań in vitro [9]; wynoszą one 40% dla kar-bapenemów, od 50 do 60% dla penicylin oraz 60–70% dla cefalosporyn. Wyniki badań klinicznych jednak temu za-przeczają. Utrzymywanie wartości T>MIC dla ceftazydymu i cefepimu powyżej 100% zwiększało przeżywalność (83% vs. 33%) i eradykację bakterii (97% vs. 44%) w stosunku do niż-szych wartości [10]. Można zatem przyjąć, że w najciężdo niż-szych zakażeniach, zwłaszcza bakteriami Gram-ujemnymi, gdy stosowane są β-laktamy (o słabym efekcie poantybiotyko-wym) czy karbapenemy (lepszy efekt poantybiotykowy niż β-laktamy, ale wciąż słabszy niż aminoglikozydy), należy dążyć do tego, by stężenie antybiotyku przekraczało wartość MIC przez cały okres leczenia.
antybiotyku we wlewie ciągłym jest to, że skuteczność an-tybiotyków β-laktamowych powyżej 4–5-krotnego prze-kroczenia wartości MIC dalej nie wzrasta. Zatem wysokie stężenie leku, które przewyższa pięciokrotnie wartość MIC, obserwowane tuż po podaniu antybiotyku w bolusie, jest nieuzasadnione z punktu widzenia działania przeciwbakte-ryjnego, a może jedynie nasilić skutki uboczne.
Najwięcej doniesień na temat ciągłego wlewu dotyczy meropenemu, także piperacyliny, piperacyliny z tazobakta-mem, cefepimu i ceftazydymu. Stosując antybiotyk we wle-wie ciągłym, należy zwrócić uwagę na stabilność roztworu. Jedynie oryginalny preparat meropenemu posiada badania świadczące o jego stabilności w temperaturze 25°C przez 8 godzin [11, 12]. W krajach tropikalnych, przy tempera-turze 32–37°C, roztwór staje się w tym czasie nietrwały. W przypadku meropenemu w postaci generycznej takie własności udokumentowano jedynie do 2 godzin. Potwier-dzono także 24-godzinną stabilność roztworu ceftazydymu. Według European Committee on Antimicrobial Suscep-tibility Testing (EUCAST) wartości graniczne MIC merope-nemu dla Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii oraz
Pseudomonas aeruginosa nie przekraczają 2 μg/mL.
W od-działach intensywnej terapii wiele zakażeń spowodowanych jest przez wysoko oporne bakterie, dlatego też – zwłaszcza podczas leczenia empirycznego – konieczne jest uzyskanie stężenia meropenemu wynoszącego nawet 4 do 16 μg/mL.
Podczas leczenia karbapenemami stężenie antybio-tyku powinno przekraczać wartość MIC o co najmniej 40%, co pozwala na uzyskanie celu farmakodynamicznego (ang. Pharmacodynamic Target Attainment – PTA) na ziomie przekraczającym 95%. Aby to osiągnąć, należy po-dawać meropenem we wlewie dożylnym. Potwierdzają to badania Crandona i wsp. [13]. Podawanie 1 g merope-nemu w 30-minutowym wlewie powtarzanym co 8 godzin pozwala uzyskać stężenie leku od 2 do 4 μg/mL. Stężenia do 8 μg/mL można osiągnąć podając antybiotyk we wlewie ciągłym: 2 g co 8 godzin we wlewie trwającym 180 minut (przy klirensie kreatyniny od 50 do 100 mL/minutę) lub 1 g co 8 godzin we wlewie trwającym 180 minut (przy kliren-sie kreatyniny 10–29 mL/minutę). W ciężkich zakażeniach u pacjentów z mukowiscydozą dobrą tolerancją odznaczało się zastosowanie wlewu 3 g w ciągu 180 minut.
Lorente i wsp. [14] porównywali skuteczność meropene-mu stosowanego w empirycznym leczeniu zapalenia płuc, wywołanym przez bakterie Gram-ujemne. Antybiotyk po-dawano w dawce 1 g co 6 godzin; w pierwszej grupie we wle-wie trwającym 360 minut, w drugiej – przez 30 minut. Pa-cjenci nie różnili się pomiędzy sobą pod względem wieku, płci, ciężkości schorzenia (porównywalna punktacja w ska-li APACHE II) oraz wrażw ska-liwości bakterii na antybiotyki. W grupie pierwszej uzyskano lepszy efekt terapeutyczny: 38 z 42 pacjentów (90,47%) wobec 28 z 47 pacjentów (59,57%)
nosił 6,44, 95% przedział ufności (ang. Confidence Interval – CI) 1,97–21,05, p<0,001.
Opisano także skuteczne zastosowanie meropene-mu w dawce 8 g na dobę w leczeniu zapalenia płuc po ich transplantacji [15].
W pracy Jaruratanasirikula i wsp. [16] porównano sku-teczność różnego dawkowania meropenemu stosowanego w terapii zapalenia płuc:
– 1 g podawany jako bolus co 8 godzin,
– 1 g podawany w 3-godzinnym wlewie powtarzanym co 8 godzin i
– 2 g podawane w 3-godzinnym wlewie powtarzanym co 8 godzin.
Wartości T>MIC były wyższe podczas podawania leku we wlewie dożylnym (grupa II i III). Trzygodzinny wlew 2 g meropenemu powtarzany co 8 godzin (grupa III) przez 57% czasu zapewniał stężenie powyżej 16 μg/mL, a przez 72% czasu stężenie przekraczające 8 μg/mL. Wartości te za-pewniały skuteczność antybiotyku wobec bakterii średnio wrażliwych. Meropenem podawany w dawce 1 g (grupa II) zapewniał stężenie powyżej 4 μg/mL przez 72% czasu, w po-równaniu z 57% czasu, jeśli był podawany w postaci bolusu (grupa I).
Podobne badania przeprowadzono dla ceftazydymu oraz dla pipracyliny z tazobaktamem.
W pracy Nicolau i wsp. [17] porównano skuteczność ce-ftazydymu w leczeniu zapalenia płuc. W pierwszej grupie antybiotyk podawano we wlewie dożylnym w dawce 3 g na dobę, w drugiej w dawkach przerywanych 2 g co 8 go-dzin. Podawanie leku w ciągłym wlewie dożylnym pozwo-liło na zastosowanie dwukrotnie niższej dawki antybiotyku przy osiągniętym porównywalnym wyniku leczenia. Sku-teczność podawania ceftazydymu we wlewie ciągłym po-twierdzono w leczeniu zapalenia płuc u pacjentów z muko-wiscydozą [18], także w innych przypadkach zapalenia płuc potwierdzono przewagę podawania antybiotyku we wlewie dożylnym nad dawkowaniem przerywanym [19].
W leczeniu zakażeń wywołanych przez
Pseudo-monas aeruginosa często stosowana jest piperacylina
z tazobaktamem.
Lodise i wsp. [20] analizowali łącznie 194 chorych z za-każeniem Pseudomonas aeruginosa leczonych w okre-sie od stycznia 2000 roku do czerwca 2004 piperacyliną z tazobaktamem w dawce 3,375 g. Od stycznia 2000 roku do lutego 2002 pacjenci (92 osoby) otrzymywali antybiotyk w 30-minutowym wlewie, dawki powtarzano co 4 do 6 go-dzin. Od lutego 2002 roku do czerwca 2004 u chorych (102 osoby) antybiotyk podawano w czterogodzinnym wlewie, dawki powtarzano co 8 godzin. U pacjentów, którzy otrzy-mywali piperacylinę z tazobaktamem w czterogodzinnym wlewie dożylnym wykazano istotne zmniejszenie 14-dnio-wej śmiertelności (12,2% w porównaniu z 31,6% w grupie,
w której antybiotyk podawano we wlewach trwających 30 minut; p=0,04) oraz istotnie krótszy czas hospitalizacji (21 dni vs. 38 dni, odpowiednio; p=0,02). Wyniki sugerują, że podawanie antybiotyku we wlewie ciągłym jest lepszą metodą terapeutyczną.
IV generacja cefalosporyn, do której należą między in-nymi cefpirom i cefepim jest stosowana w leczeniu zaka-żeń wywołanych przez Acinetobacter baumannii, a przede wszystkim Pseudomonas aeruginosa.
W pracy Boselli i wsp. [21] chorym leczonym z powodu ciężkiego bakteryjnego zapalenia płuc podawano cefepim w dawce 2 g w ciągu 30 minut, po czym następował wlew 4 g antybiotyku trwający 24 godziny. Określano stężenie cefepi-mu w surowicy krwi i w płynie pokrywającym powierzchnię pęcherzyków płucnych. Wartości te wynosiły odpowiednio 13,5±3,3 μg/mL oraz 14,1±2,8 μg/mL, co świadczy o 100% penetracji antybiotyku do płuc, zapewniając od 4 do 9 razy wyższe wartości MIC50 cefepimu [21].
Istnieją sugestie, że wankomycyna i teikoplanina są antybio-tykami, których skuteczność przeciwko gronkowcom zależy od tego, czy stężenie leku pomiędzy dawkami przewyższa war-tości MIC [8]. W piśmiennictwie nie ma co do tego zgodności. Część badań in vitro nie potwierdziła, by skuteczność przeciw-ko gronprzeciw-kowcom zależała od sposobu podawania, co pozwala przyjąć, że nie jest to antybiotyk, którego działanie nie jest za-leżne od czasu (T>MIC). W innych badaniach uzyskano od-mienne wyniki, potwierdzając wpływ AUC24/MIC [23].
Wysocki i wsp. [24] analizowali 119 pacjentów z zaka-żeniami wywołanymi metycylino-opornym gronkowcem złocistym (ang. Methycillin-Resistant Staphylococcus aureus – MRSA), leczonych wankomycyną, podawaną w dawkach przerywanych lub w ciągłym wlewie. W grupie chorych, u których stosowano ciągły dożylny wlew antybiotyku, szybciej osiągano stężenie terapeutyczne oraz uzyskiwano obniżenie kosztów leczenia. Autorzy konkludują, że po-dawanie wankomycyny w ciągłym wlewie może być ko-rzystną alternatywą dla podawania przerywanych dawek
leku, przy porównywalnej skuteczności i tolerancji terapii. Niższą śmiertelność u chorych leczonych wankomycyną we wlewie dożylnym wykazał także Rello i wsp. [25]. Jednak w swej metaanalizie Cataldo i wsp. [26] nie wykazali różnic w śmiertelności pomiędzy pacjentami, którzy byli leczeni wankomycyną we wlewie dożylnym w porównaniu z tymi, u którym antybiotyk podawano w dawkach przerywanych (względne ryzyko (ang. relative risk – RR) 1,03, 95% CI 0,7 1,6, p=0,9, I2=0).
Wankomycyna we wlewie ciągłym stosowana jest w wielu ośrodkach intensywnej terapii od 1997 roku. Jednak wobec narastania oporności gronkowców na ten antybiotyk, ko-nieczne jest osiąganie wyższych stężeń w surowicy (w zapale-niu płuc od 20 do 30 μg/mL). Dlatego wydaje się, że dożylny wlew łatwiej zapewni utrzymanie stężeń antybiotyku na wła-ściwym poziomie. Wlew ciągły zabezpiecza też przed wystą-pieniem zespołu RMS (ang. red men syndrome), który może być następstwem zbyt szybkiego podania leku. Podawanie wankomycyny w ciągłym wlewie zmniejsza też ryzyko nefro-toksyczności [26]. Dane dotyczące podawania wankomycy-ny we wlewie ciągłym, po wstępnej dawce 1 g dla pacjenta o masie ciała poniżej 65 kg i 1,5 g dla pacjenta o masie ciała powyżej 65 kg zamieszczono w Tabelach 1 i 2 [27].
Podsumowując powyżej przytoczone dane z literatury, można przyjąć, że istnieją zarówno teoretyczne, jak i po-twierdzone praktyką kliniczną sugestie, iż podawanie anty-biotyków ȕODNWDPRZ\FK ZH wlewie ciągłym u pacjentów z rozpoznaniem ciężkiego zakażenia, zwłaszcza wywołane-go opornymi bakteriami Gram-ujemnymi, jest korzystne i godne polecenia.
Niestety, brak dużych badań przeprowadzonych zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach (ang. Evidence-ba-sed Medicine – EBM) nie pozwala obecnie jednoznacznie rekomendować takiego sposobu podawania antybiotyków. Wybór pozostaje w gestii lekarza prowadzącego leczenie.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Normalna >50 2000 83
Średnia 20–50 1500 63
Upośledzona 10–20 1000 42
Ciężko upośledzona <10 500 21 CVVH dializa ciągła żyła–żyła 2–2,5 l/h – 1000 42
wlewie ciągłym.
Poziom wankomycyny (μg/ml) Dawki korygujące
<15 Zwiększenie dawki dobowej o 500 mg 15–25 Nie zmieniać
>25 Zmniejszenie dawki dobowej o 500 mg >30 Zastosowanie infuzji na 6 godzin Jeśli pacjent otrzymuje 500 mg/dobę, należy zmniejszyć dawkę do 250 mg/dobę
Tabela 2. Dawki dostosowujące, zależne od poziomu wankomycyny.
1. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL. Rapid increase in hospi-talization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007;35(5):1244–1250. 2. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR et al. The Surviving Sepsis Campaign:
results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010;36(2):222–231. 3. Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for
patients with severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32(Suppl.):S495–S512.
4. Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotension before initia-tion of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survi-val in human septic shock. Crit Care Med 2006;34(6):1589–1596. 5. Joukhadar C, Frossard M, Mayer BX et al. Impaired target site penetration
of beta-lactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock. Crit Care Med 2001;29(2):385–391.
6. Brunner M, Pernerstorfer T, Mayer B, Eichler HG, Müller M. Surgery and intensive care procedures affect the target site distribution of piperacillin. Crit Care Med 2006;28(6):1754–1759.
7. Roberts JA, Webb S, Paterson D, Ho KM, Lipman J. A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med 2009;37(6):2071–2078.
8. Roberts JA, Lipman J. Antibacterial dosing in intensive care: pharmacoki-netics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. Clin Pharma-cokinet 2006;45(8):755–773.
9. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Iinfect Dis 1998;26(1):1–10. 10. McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ. Evaluation of area under the
in-hibitory curve (AUIC) and time above minimum inin-hibitory concentration (T>MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008;31(4):345–351. 11. Thalhammer F, Traunmüller F, El Menyawi I et al. Continuous infusion
versus intermittent administration of meropenem in critically ill patients.
J Antimicrob Chemother 1999;43(4):523–527.
12. Krueger WA, Bulitta J, Kinzig-Schippers M et al. Evaluation by Monte Carlo simulation of the pharmacokinetics of two doses of meropenem admi-nistered intermittently or as a continuous infusion in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(5):1885–1889.
13. Crandon JL, Ariano RE, Zelenitsky SA, Nicasio AM, Kuti JL, Nicolau DP. Opti-mization of meropenem dosage in the critically ill population based on renal function. Intensive Care Med 2011;37(4):632–638.
14. Lorente L, Lorenzo L, Martín MM, Jiménez A, Mora ML. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneu-monia due to Gram-negative bacilli. Ann Pharmacother 2006;40(2):219– 230.
Pseudomonas aeruginosa infection. Transplantation 2001;71(6):744–745.
16. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmaco-dynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumo-nia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimi-crob Agents Chemother 2005;49(4):1337–1339.
17. Nicolau DP, McNabb J, Lacy MK, Quintiliani R, Nightingale CH. Continu-ous versus intermittent administration of ceftazidime in intensive care unit patients with nosocomial pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001;17(6):497–504.
18. Vinks AA, Brimicombe RW, Heijerman HG, Bakker W. Continuous infusion of ceftazidime in cystic fibrosis patients during home treatment: clinical outcome, microbiology and pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother 1957;40(1):125–133.
19. Houlihan HH, Mercier RC, McKinnon PS et al. Continuous infusion versus intermittent administration of ceftazidime in critically ill patients with gram-negative infection. Abstracts of the 37th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Am Soc Microbiol, Washington, 1997.
20. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for
Pseudo-monas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion
dosing strategy. Clin Infect Dis 2007;44(3):357–363.
21. Boselli E, Breilh D, Cannesson M et al. Steady-state plasma and intrapul-monary concentrations of piperacillin/tazobactam 4 g/0.5 g administered to critically ill patients with severe nosocomial pneumonia. Intensive Care Med 2004;30(5):976–979.
22. Chambers HF, Kennedy S. Effects of dosage, peak and trough concentra-tions in serum, protein binding, and bactericidal rate on efficacy of teico-planin in a rabbit model of endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1990;34(4):510–514.
23. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applica-tions to the use of β-lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am 2003;17(3):479–501.
24. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospec-tive multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(9):2460–2467.
25. Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M et al. Pneumonia caused by oxacillin- re-sistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med 2005;33(9):1983–1987.
26. Cataldo MA, Tacconelli E, Grilli E, Pea F, Petrosillo N. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2012;67(1):17–24.
27. Wyncoll D, Bowry R, Giles L. Antibiotics by continuous infusion: time for Re-evaluation? In: Vincent JL (ed.). Yearbook of Intensive Care Medicine and Emergency Medicine. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 2002, pp. 348–406.
