Fidaksomycyna w leczeniu zakażeń Clostridium difficile

Zakażenie Clostridium difficile (ang.  Clo-stridium difficile infection –  CDI) należy do najczęstszych zakażeń szpitalnych. Śred-nia zapadalność na  CDI w  Europie wynosi 4,1 na 10 000 osobodni, przy czym w Polsce według danych za lata 2012–2013, opartych na analizie materiału z ponad 20 szpitali, jest to 8,6 na 10 000 osobodni [1].

Zakażenie C. difficile jest poważnym pro-blemem we  wszystkich krajach rozwinię-tych, gdyż wiąże się z: wydłużeniem pobytu pacjentów w  szpitalu, nawrotowością wy-noszącą około 20–30%, znacznym zwięk-szeniem śmiertelności w  grupie chorych hospitalizowanych oraz znacznym zwięk-szeniem kosztów leczenia [2–4].

WEWNĄTRZSZPITALNE ZAKAŻENIA

CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Śmiertelność w przebiegu  zakażenia Clostridium difficile bywa różna, w zależno-ści od przebiegu choroby. W badaniu euro-pejskim, oceniającym pacjentów hospitali-zowanych z  powodu CDI, zanotowano 2% wskaźnik śmiertelności w  trakcie hospitali-zacji oraz 7% po przebytej infekcji [1]. Śmier-telność jest znacznie wyższa u  pacjentów po 75. roku życia i przekracza 10%.

W tych okolicznościach nie dziwi ogrom-ne zainteresowanie wielu środowisk me-dycznych problemem zakażenia Clostri-dium difficile. W wielu krajach obserwuje się wzrost liczby przypadków CDI i  związanej z  tym śmiertelności, a infekcje mają często charakter lokalnych epidemii szpitalnych. Zauważalna jest także zmiana przebiegu

kli-nicznego choroby: wzrost ciężkości zacho-rowań i  odsetka powikłań, a  także zmniej-szona odpowiedź na  leczenie. Podkreślić należy także wysoką nawrotowość infekcji (do  20–30%) oraz obserwowany ostatnio wzrost zachorowań pozaszpitalnych u osób nienależących do grup ryzyka [1, 5].

W aspekcie tych niepokojących danych epidemiologicznych, a  także raportów kli-nicznych, konieczne wydało się zmodyfiko-wanie dotychczasowego podejścia do CDI. Nowe zalecenia Europejskiego Towarzy-stwa Mikrobiologii Klinicznej oraz Chorób

Zakaźnych (ang. European Society of Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases –  ESCMID), opublikowane w  marcu 2014 roku, wprowadziły pewne modyfikacje, związane m.in. z nowymi terapiami [5, 6].

Nowym lekiem, rekomendowanym praktycznie na  każdym etapie leczenia CDI, jest fidaksomycyna. Antybiotyk ten szczególnie polecany jest w  przypadku nawrotu infekcji oraz w  ciężkich zakaże-niach. Fidaksomycyna działa wyłącznie w  przewodzie pokarmowym, co  znacz-nie ogranicza –  a  praktyczznacz-nie eliminu-je –  jakiekolwiek ogólnoustrojowe dzia-łania niepożądane. Nie zanotowano do-tychczas znanej oporności krzyżowej z  innymi klasami antybiotyków, w  tym:

β-laktamami, makrolidami, metronidazo-lem, chinolonami, ryfampicyną oraz wan-komycyną. Efekt bakteriobójczy fidakso-mycyny w  przypadku Clostridium diffici-le znacznie przewyższa efekt wankomy-cyny. Dodatkowo zaletą tego antybioty-ku jest znamienne hamowanie sporulacji bakterii, co  ma  duże znaczenie kliniczne w przypadku nawrotów infekcji.

Grażyna Rydzewska1, 2

1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Zapaleń Jelit Centralnego Szpitala Klinicznego MSW w Warszawie

2 Instytut Pielęgniarstwa i Położnictwa Wydziału Lekarskiego i Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach

Fidaksomycyna w leczeniu zakażeń

Clostridium difficile

jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

Cele drugorzędowe, założone przez Au-torów, to: czas leczenia infekcji, 28-dniowa i 3-miesięczna śmiertelność w badanej gru-pie pacjentów, ocena stosowanych metod leczenia, długość hospitalizacji, a także ogól-na charakterystyka grupy chorych otrzymu-jących fidaksomycynę. Wszystkie szpitale biorące udział w badaniu dostarczyły dane dotyczące minimum 20 leczonych tym an-tybiotykiem osób w ciągu badanego roku.

W  celu ułatwienia interpretacji danych założono wspólny protokół badania, zawie-rający  m.in. podobne zasady rozpoznawa-nia infekcji CDI. Niestety w przypadku oceny nawrotowości zakażenia w szpitalach stoso-wano różne procedury, tzn. w szpitalach A, C i G przy objawowym nawrocie do 28 dni badano obecność toksyn A i B przed wdro-żeniem leczenia, natomiast w  pozostałych czterech szpitalach w  sytuacji wykazania objawów nawrotów (definiowanych klinicz-nie w podobny sposób) włączano leczeklinicz-nie bez badania toksyn C. difficile. We  wszyst-kich przypadkach odnotowywano także na-wrotowość zakażenia w  ciągu trzech mie-sięcy po wyleczeniu.

Tak jak w  badaniach obserwacyjnych wykonywanych w  różnych jednostkach medycznych, nie wszystkie założenia do-tyczące terapii były jednakowe. W  dwóch szpitalach (A  i  B) stosowano fidaksomycy-nę u wszystkich pacjentów z infekcją Clostri-równujące stosowanie wankomycyny i 

fi-daksomycyny w  standardowych dawkach w  leczeniu infekcji Clostridium difficile, wy-kazały porównywalną, wysoką efektywność kliniczną obu antybiotyków w  terapii CDI, natomiast korzystniejszy efekt fidaksomycy-ny wyrażał się znacznie mniejszą nawroto-wością choroby  [7]. Częstość drugiego na-wrotu w  przypadku leczenia tym antybio-tykiem była prawie dwukrotnie niższa niż podczas stosowania wankomycyny. Podkre-ślić należy jeszcze raz bezpieczeństwo le-czenia fidaksomycyną w każdej grupie cho-rych, a  szczególnie u  pacjentów starszych, po  65. roku życia, oraz z  licznymi obciąże-niami, jak np.  niewydolność wątroby i  ne-rek. We wszystkich tych grupach nie ma ko-nieczności modyfikacji dawki leku.

Fidaksomycyna jest dostępna na rynkach europejskich od 2012 roku. Jest to okres sto-sunkowo krótki i  dlatego –  pomimo zna-nych korzystzna-nych efektów stosowania tego preparatu w leczeniu CDI – brak jest wciąż prac pokazujących jej skuteczność w  co-dziennej praktyce lekarskiej, poza badania-mi klinicznybadania-mi, które – jak wiadomo – obej-mują na ogół specjalnie wyselekcjonowane populacje pacjentów [8].

Dlatego też wieloośrodkowa praca Gol-denberga i  wsp. „The impact of the intro-duction of fidaxomicin on the management of Clostridium difficile infection in seven NHS secondary care hospitals in England: a  se-ries of local service evaluations” jest niezwy-kle interesująca z punktu widzenia codzien-nej praktyki medyczcodzien-nej [9]. Autorzy opubli-kowali dane z  7 angielskich szpitali, doty-czące okresu obserwacji 12 miesięcy przed i  12 miesięcy po  zastosowaniu fidaksomy-cyny w leczeniu CDI w tychże placówkach. Dane medyczne były zbierane retrospek-tywnie od  grudnia 2013  roku do  paździer-nika 2014 roku, we  współpracy z: mikro-biologami, specjalistami chorób zakaźnych i  farmakologami. W  wybranych szpitalach świadczono podobny profil usług medycz-nych, przyjmując pacjentów zarówno w try-bie ostrym, jak i planowym; szpitale te były jednocześnie jednostkami referencyjnymi i  hospitalizowały także pacjentów chorych przewlekle.

Pierwszorzędowym celem prowadzo-nej przez autorów oceny było zidentyfi-kowanie nawrotowości infekcji Clostri-dium difficile rok przed wprowadzeniem

do rutynowej terapii fidaksomycyny i rok po  wdrożeniu tego preparatu. Ze  wzglę-du na  dokładną ocenę dotyczącą 3-mie-sięcznych nawrotów, w obu okresach ob-serwacji założono dodatkowy 3-miesięcz-ny okres, służący wyłącznie do oce3-miesięcz-ny na-wrotowości u  wcześniej już ocenionych pacjentów. )LGDNVRP\F\QDG]LDÜD Z\ÜþF]QLHZŸSU]HZRG]LH SRNDUPRZ\PFRŸ]QDF]QLH RJUDQLF]D¥ŸDŸSUDNW\F]QLH HOLPLQXMH¥ŸMDNLHNROZLHN RJyOQRXVWURMRZHG]LDÜDQLD QLHSRúþGDQH1LH]DQRWRZDQR GRW\FKF]DV]QDQHMRSRUQRĄFL NU]\úRZHM]ŸLQQ\PL NODVDPLDQW\ELRW\NyZ ZŸW\PǝODNWDPDPL PDNUROLGDPLPHWURQLGD]ROHP FKLQRORQDPLU\IDPSLF\Qþ RUD]ZDQNRP\F\Qþ (IHNWEDNWHULREyMF]\ îGDNVRP\F\Q\ ZŸSU]\SDGNX&GLǸFLOH ]QDF]QLHSU]HZ\úV]DHIHNW ZDQNRP\F\Q\'RGDWNRZR ]DOHWþWHJRDQW\ELRW\NX MHVW]QDPLHQQHKDPRZDQLH VSRUXODFMLEDNWHULLFRŸPDŸGXúH ]QDF]HQLHNOLQLF]QH ZŸSU]\SDGNXQDZURWyZ LQIHNFML Fot.: © freepeoplea

WEWNĄTRZSZPITALNE ZAKAŻENIA

CLOSTRIDIUM DIFFICILE

dium difficile stwierdzoną w  badanym cza-sie, w jednym ze szpitali stosowano ten an-tybiotyk jako lek pierwszego wyboru tylko w  niektórych przypadkach pierwszego za-chorowania (C), w  pozostałych natomiast stosowano fidaksomycynę jako pierwszy wybór tylko w  przypadku pierwszego lub kolejnego nawrotu zakażenia.

Grupa pacjentów włączonych do  ba-dania była dosyć niejednorodna z  punk-tu widzenia czynników ryzyka zakażenia: byli to  chorzy w  średnim wieku około 70 lat w przypadku pierwszego zachorowania oraz 81 lat w przypadku nawrotu. Ciężkie za-każenia u  pacjentów z  pierwszorazową in-fekcją stanowiły od 7,4 do 72,2% w różnych szpitalach. W przypadku 74,1–98,1% pacjen-tów wykazano wcześniejsze stosowanie an-tybiotyków (w czasie ostatnich trzech mie-sięcy). Natomiast odsetek stosowania inhi-bitorów pompy protonowej na  początku zakażenia wahał się od 0 do ponad 78%. Pa-cjenci hospitalizowani więcej niż 7 dni przed wystąpieniem objawów zakażenia stanowili od 31,5 do 58,9% w różnych szpitalach, z ko-lei odsetek chorych leczonych wcześniej w OIT wahał się od 0 do 12,1%.

Najważniejsze wyniki, będące zresztą pierwszorzędowym celem obserwacji, do-tyczyły nawrotowości u  pacjentów w  po-szczególnych szpitalach w  okresie 12 mie-sięcy przed zastosowaniem fidaksomycy-ny oraz w 12 miesięcy po  jej

wprowadze-niu do leczenia. Wskaźnik nawrotowości był znamiennie zmniejszony (o 81%) w okresie po wprowadzeniu tego antybiotyku w szpi-talu B; w  szpitalach A, D, E i  F również wy-kazano niewielkie zmniejszenie nawroto-wości (aczkolwiek było ono nieznamienne statystycznie); natomiast w szpitalach C i G obserwowano nieznamienny statystycznie, niewielki wzrost nawrotów infekcji Clostri-dium difficile.

Autorzy analizowali także średni czas od  momentu diagnozy pierwszego za-każenia do  ustąpienia objawów biegun-ki w  okresie po  wprowadzeniu fidaksomy-cyny. Okres ten był znamiennie wydłużo-ny w szpitalach A i C, pozostawał natomiast bez zmian w  pozostałych ośrodkach. Śred-nia długość pobytu w  szpitalu w  przypad-ku pierwszorazowej infekcji była znamien-nie wydłużona w  szpitalu A  i  pozostawała bez zmian w pozostałych ośrodkach, w po-równaniu do okresu przed wprowadzeniem fidaksomycyny. Ilość powtórnych przyjęć w czasie do 30 dni znamiennie zmniejszyła się w szpitalu A, nie zmieniając się w pozo-stałych ośrodkach.

Z  kolei odnośnie średniego czasu poby-tu w  szpitalu w  przypadku nawrotowej in-fekcji C. difficile nie wykazano różnic w  żad-nej z badanych jednostek, aczkolwiek należy podkreślić, iż liczba nawrotów w tym czasie była stosunkowo mała. Liczba powtórnych przyjęć w  ciągu 30 dni wykazała tendencję

do  zmniejszania się w  okresie po  wprowa-dzeniu fidaksomycyny, aczkolwiek różnice te również nie były znamienne statystycznie.

Bardzo ważna obserwacja dotyczyła zna-miennego statystycznie zmniejszenia śmier-telności w ciągu 28 dni w grupie pacjentów z pierwszym epizodem infekcji w szpitalach A, B i  D. Śmiertelność zmniejszyła się rów-nież w szpitalach C, E i G, aczkolwiek różnice te nie były znamienne.

W  żadnej z  badanych jednostek nie za-obserwowano działań niepożądanych sto-sowanej fidaksomycyny.

Wyniki uzyskane w trakcie obserwacji ru-tynowej praktyki medycznej w poszczegól-nych jednostkach nie zaskoczyły właściwie w żaden sposób, pozwoliły jednak potwier-dzić w  badaniu (ang.) real life pewne wia-dome fakty dotyczące CDI. Tak jak należało tego oczekiwać, w  obserwacji dominowali pacjenci starsi, ze średnią wieku powyżej 70. roku życia. Ze  względu na  stosowane róż-ne kryteria oceny ciężkości zakażenia, trud-no było o definitywne konkluzje dotyczące tego aspektu.

Nawrotowość infekcji w  okresie przed stosowaniem fidaksomycyny była różna w  różnych szpitalach i  w  badanym okresie wahała się od 5,4 do 21,2%; aczkolwiek za-uważyć należy, iż była niższa niż opisywane literaturowo 20–30% [10–13].

Na  szczególne podkreślenie zasługu-je fakt znacznego zmniejszenia nawrotów

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(>70%) w  obydwu szpitalach stosujących fidaksomycynę jako pierwszą linię tera-pii u wszystkich pacjentów. Różnica ta była mniej widoczna w  szpitalu, w  którym sto-sowano ten antybiotyk jako leczenie pierw-szego wyboru w  wybranych przypadkach i  praktycznie nie zaobserwowano żadnych różnic w przypadku pozostałych ośrodków.

Wyniki te wskazują, iż największą korzyść –  nie z  punktu widzenia konkretnego pa-cjenta, lecz z punktu widzenia jednostki le-czącej – obserwowano wówczas, gdy fidak-somycyna stosowana była u wszystkich pa-cjentów z  CDI, bez wybierania potencjal-nych chorych, u  których wydawała się być bardziej potrzebna.

Nie obserwowano znamiennych różnic w okresie po stosowaniu fidaksomycyny od-nośnie czasu ustępowania objawów ani tak-że czasu hospitalizacji, który nawet wzrósł znamiennie w dwóch ośrodkach.

Podobnie nie zaobserwowano znamien-nego wpływu na  czas hospitalizacji, acz-kolwiek parametr ten jest trudny do oceny – szczególnie u pacjentów w starszym wie-ku – gdyż wiele czynników może go nieste-ty modyfikować i trudno uzależniać go nieste- tyl-ko od  wybranej metody leczenia zakaże-nia. Autorzy opracowania spekulują nawet, iż paradoksalnie obserwowane w  niektó-rych jednostkach średnie wydłużenia cza-su pobytu w  szpitalu mogą być związane ze  zmniejszeniem śmiertelności, ponieważ w  poprzednim okresie obserwacji większy odsetek pacjentów umierał w czasie 28 dni, co oczywiście wpływało na skrócenie hospi-talizacji.

Na podkreślenie zasługuje wyraźne zna-mienne statystycznie zmniejszenie śmier-telności 28-dniowej, obserwowane przede wszystkim w  szpitalach stosujących fidak-somycynę jako terapię pierwszego wybo-ru u  wszystkich pacjentów; aczkolwiek za-uważono także znamienne zmniejszenie śmiertelności w  ośrodku D, czyli jednym z tych, które wykorzystywały antybiotyk tyl-ko w przypadku nawrotu zakażenia.

Liczba powtórnych przyjęć po 30 dniach była zbliżona w większości jednostek, tylko w szpitalu A była ona nieco niższa. Autorzy poruszyli także temat niejednorodności po-stępowania (zarówno diagnostycznego, jak i  terapeutycznego) poszczególnych placó-wek medycznych, które niewątpliwie utrud-niło wyciągnięcie definitywnych konkluzji.

Podsumowując tę  trudną do  jedno-znacznej interpretacji, ale bardzo

warto-ściową obserwację dotyczącą oceny co-dziennej praktyki klinicznej, należy zwró-cić uwagę na kilka elementów. Po pierw-sze wnioski EBM (ang.  Evidence Based Medicine) oparte są w  większości na  ba-daniach klinicznych, których protoko-ły, skonstruowane w  określonym celu, znacznie ograniczają i  ujednolicają ba-daną populację. Z  tego powodu wszel-kie badania obserwacyjne czy też reje-stry oparte na praktyce klinicznej i na ob-serwacji własnych pacjentów z dnia co-dziennego często nie spełniających kry-teriów badania klinicznego, a przecież wymagających takiego, a nie innego le-czenia, mają duże znaczenie w  ocenie przydatności leku w  praktyce. Po  dru-gie, pomimo omawianych powyżej dosyć szczegółowo ograniczeń, na  które zresz-tą sami autorzy zwracali uwagę,

w artyku-le zasugerowano, iż wybrany sposób sto-sowania fidaksomycyny może zasadniczo wpływać na  wyniki leczenia w  poszcze-gólnych jednostkach.

W praktyce klinicznej najważniejsze efek-ty działania fidaksomycyny, a  więc zmniej-szenie nawrotowości oraz zmniejzmniej-szenie 28-dniowej śmiertelności w  badanej gru-pie pacjentów, były najbardziej wyraźne przy stosowaniu leku w  każdym przypad-ku stwierdzanej infekcji. W  jednym ze  szpi-tali, w  którym stosowano fidaksomycynę wyłącznie w  przypadku nawrotów, osią-gnięto również dobre wyniki ogólne (w tym zmniejszenie nawrotowości), aczkolwiek wymaga to potwierdzenia w badaniu prze-prowadzonym na większej populacji.

Obecnie fidaksomycyna zalecana jest jako alternatywa leczenia praktycznie w każ-dym rodzaju zakażenia Clostridium

diffici-2EHFQLHîGDNVRP\F\QDMHVW]DOHFDQDMDNRDOWHUQDW\ZDOHF]HQLD SUDNW\F]QLHZŸNDúG\PURG]DMX]DNDúHQLD&ORVWULGLXPGLǸFLOH MHGQDN]HŸV]F]HJyOQ\PQDFLVNLHPQDŸMHMVWRVRZDQLHZŸSU]\SDGNX FLĆúNLFKQDZUDFDMþF\FKLQIHNFML2JUDQLF]HQLHZ\NRU]\VWDQLDWHJR DQW\ELRW\NXGRŸWHUDSLLQDZURWyZ]DNDúHQLDZ\QLNDSU]HGHZV]\VWNLP ]HŸVWRVXQNRZRZ\VRNLFKNRV]WyZOHF]HQLDZŸSRUyZQDQLX]ŸLQQ\PL VWRVRZDQ\PLGRW\FKF]DVSUHSDUDWDPL'DOV]HEDGDQLDREVHUZDF\MQH GRW\F]þFHFRG]LHQQHJRVWRVRZDQLDîGDNVRP\F\Q\ZŸUyúQ\FK VFKHPDWDFKNWyUHSRWZLHUG]LÜ\E\]PQLHMV]HQLHQDZURWRZRĄFL LŸĄPLHUWHOQRĄFLSU]\VWRVRZDQLXZŸNDúG\PSU]\SDGNXLQIHNFMLPRJþ VWDĀVLĆSRGVWDZþ]PLDQ\SRGHMĄFLDGRŸHIHNW\ZQRĄFLNRV]WRZHM WDNLHJRSRVWĆSRZDQLD Fot.: © sudok1

WEWNĄTRZSZPITALNE ZAKAŻENIA

CLOSTRIDIUM DIFFICILE

2. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in epide-miology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7(7):526– 536.

3. Poutanen SM, Simor AE. Clostridium dif-ficile-associated diarrhea in adults. CMAJ 2004;171(1):51– 58.

4. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Bre-aking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97(7):1769– 1775. 5. Rydzewska G. Farmakoterapia zakażeń

Clostri-dium difficile. Forum Zakażeń 2015;6(5):311– 317. 6. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ; European So-ciety of Clinical Microbiology and Infectio-us Diseases. European Society of Clinical Mi-crobiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clo-stridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 2):S21– S26.

7. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM et al. Fidaxo-micin versus vancomycin for Clostridium diffici-le infection. N Engl J Med 2011;364(5):422– 431. 8. Barbut F, Corthier G, Charpak Y et al. Prevalence and pathogenicity of Clostridium difficile in ho-spitalized patients. A French multicenter study. Arch Intern Med 1996;156(13):1449– 1454.

9. Goldenberg SD, Brown S, Edwards L et al. The impact of the introduction of fidaxomi-cin on the management of Clostridium dif-ficile infection in seven NHS secondary care hospitals in England: a  series of local servi-ce evaluations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35(2):251– 259.

10. Kelly CP, LaMont JT. Clostridium diffici-le –  more difficult than ever. N Engl J Med 2008;359(18):1932– 1940.

11. Pepin J, Alary ME, Valiquette L et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005;40(1):1591– 1597.

12. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member Sta-tes; European Centre for Disease Prevention and Control. Emergence of Clostridium diffi-cile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 6):S2– S18.

13. DuPont HL. The search for effective treatment of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364(5): 473– 474.

le, jednak ze  szczególnym naciskiem na  jej stosowanie w  przypadku ciężkich nawra-cających infekcji. Ograniczenie stosowania leku do nawrotów zakażenia wynika przede wszystkim ze stosunkowo wysokiego kosz-tu terapii w  porównaniu z  innymi prepara-tami wykorzystywanymi dotychczas. Dalsze badania obserwacyjne z codziennego sto-sowania fidaksomycyny w różnych schema-tach, które potwierdziłyby zmniejszenie na-wrotowości i śmiertelności przy stosowaniu w każdym przypadku infekcji, mogą stać się podstawą także zmiany podejścia do  efek-tywności kosztowej takiego postępowania.

Opracowano na  podstawie artykułu źródłowego: Grażyna Rydzewska. Fidaksomycyna w leczeniu zakażeń Clostridium difficile. Forum Zakażeń 2016; tom 7, nr 2. © Evereth Publishing, 2016

Piśmiennictwo

1. Davies KA, Longshaw CM, Davis GL et al. Un-derdiagnosis of Clostridium difficile across Eu-rope: the European, multicentre, prospecti-ve, biannual, point-prevalence study of Clo-stridium difficile infection in hospitalised pa-tients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14(12):1208– 1219.

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.