Pracę otrzymano: 25.05.2015 Zaakceptowano do druku: 28.05.2015 “Copyright by Medical Education”
Lisinopril – jeden z najwszechstronniej
zbadanych inhibitorów enzymu
konwertującego angiotensynę
Lisinopril – one of the most comprehensive tested angiotensin converting enzyme inhibitors
dr n. med. Piotr Jędrusik
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew GaciongWproWadzenie
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) należą do najważniejszych leków wykorzystywanych w leczeniu chorób układu krążenia, w tym nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, niewydolności serca, a także nefropatii nadciśnieniowej oraz cukrzycowej. Ich przydatność i skuteczność wykazano w wielu badaniach, w tym w dużych randomizowanych, kontrolowanych próbach klinicznych, które dostarczyły dowodów na re-dukcję umieralności i chorobowości z przyczyn serco-wo-naczyniowych oraz umieralności ogólnej. Obecnie dostępnych jest kilkanaście różnych leków z grupy in-hibitorów ACE, różniących się zarówno pod względem charakterystyki farmakologicznej, jak i zakresu oraz siły dostępnych dowodów z prób klinicznych. Jedną z najle-piej przebadanych substancji z tej grupy jest lisinopril, który w Polsce ustępuje popularnością niektórym in-nym lekom z tej grupy, ale np. w Stanach Zjednoczonych należy do najczęściej stosowanych inhibitorów ACE. W niniejszej pracy podsumowano informacje dotyczące charakterystyki tego leku oraz omówiono przełomowe badania kliniczne, które dowiodły jego przydatności, ze szczególnym uwzględnieniem najważniejszych publikacji z ostatnich lat, gdzie przedstawiono nowe oraz toczące się badania z użyciem lisinoprilu. Zaprezentowano także wiadomości na temat dostępności preparatów złożonych
zawierających lisinopril, które mogą być niezwykle przy-datne w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
LisinopriL – ogóLna charakterystyka Leku
Lisinopril jest lizynową pochodną enalaprilatu, aktywne-go metabolitu enalaprilu. Jest to jeden ze starszych inhi-bitorów ACE, który po raz pierwszy został zarejestrowa-ny przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 1987 r., a więc jest stosowany w praktyce klinicznej już od ponad ćwierćwiecza. Wskazania do stosowania lisino-prilu obejmują: nadciśnienie tętnicze, niewydolność ser-ca, zawał mięśnia sercowego oraz nefropatię u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. W niektó-rych krajach lisinopril został zarejestrowany również do leczenia retinopatii cukrzycowej [1, 2].
Lek jest dawkowany raz na dobę. U pacjentów z nadci-śnieniem tętniczym typowa dawka początkowa wyno-si 10 mg/24 h, a maksymalna – 80 mg/24 h. U chorych z dużą aktywnością układu renina–angiotensyna, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. z po-wodu leczenia diuretycznego), z niewydolnością nerek lub niewydolnością serca, a także w świeżym zawale mię-śnia sercowego dawka początkowa powinna być
mniej-sza (2,5–5 mg). Maksymalna dawka w niewydolności ser-ca wynosi 35 mg/24 h.
W przeciwieństwie do innych leków z tej grupy, lisinopril nie wymaga biotransformacji do aktywnego metabolitu. Jego cząsteczka nie zawiera także grupy sulfhydrylowej, której obecność wiąże się z występowaniem niektórych działań niepożądanych inhibitorów ACE (takich jak neu-tropenia oraz wysypki skórne). Dostępność biologiczna leku wynosi 25–50%, czas półtrwania zaś ok. 12 h. Lisi-nopril można przyjmować niezależnie od posiłków, po-nieważ spożywanie pokarmów nie wpływa na wchłania-nie leku. Nie podlega on metabolizmowi i jest wydalany w niezmienionej postaci z moczem. Eliminacja leku jest więc upośledzona u pacjentów z niewydolnością nerek. Przeciwwskazania do stosowania lisinoprilu obejmują ciążę oraz obrzęk naczynioruchowy. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: nadmierny spadek ci-śnienia tętniczego i jego objawy (zawroty głowy, objawy ortostatyczne), kaszel, pogorszenie czynności nerek oraz działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego. Obrzęk naczynioruchowy występuje rzadko.
Wskaźnik trough-to-peak na tLe innych inhibitoróW ace
Miarą długości działania leku, a ściślej – równomierności tego działania w przedziale między podaniem kolejnych dawek leku, może być wskaźnik trough-to-peak (T/P), będący stosunkiem efektu działania leku tuż przed po-daniem następnej dawki (dla leków dawkowanych raz na dobę – po 24 h od podania) do maksymalnego efek-tu działania leku. Amerykańska Agencja Żywności i Le-ków (FDA) zaproponowała, aby wskaźnik T/P dla lei Le-ków hipotensyjnych wynosił co najmniej 50%. Mimo dość dużej popularności tego parametru jako wskaźnika dłu-gości działania trzeba jednak podkreślić, że jego ocena nastręcza wiele trudności metodologicznych i w efekcie podawane w piśmiennictwie wartości wskaźnika T/P dla poszczególnych leków różnią się niekiedy znacznie między poszczególnymi źródłami. Mogą one nawet być zawyżone, gdy pomiary przeprowadza się po zastosowa-niu zbyt dużej dawki leku, która z kolei może się wiązać z większym ryzykiem działań niepożądanych [3]. Dla lisinoprilu w piśmiennictwie najczęściej podawane są wartości wskaźnika T/P wynoszące 30–70% [4, 5].
Trze-ba jednak zauważyć, że w odróżnieniu od pozostałych inhibitorów ACE, których efekt hipotensyjny cechuje się zasadniczo płaską zależnością dawka–reakcja, lisinopril jako jedyny lek z tej grupy ma zależność liniową [6]. War-tości wskaźnika T/P poniżej 50% dotyczą stosowania ma-łych dawek tego leku [7], natomiast dla dawki dobowej 20 mg uzyskano wartości 60–75% [8, 9]. W rezultacie li-sinopril można zaliczyć do leków o wystarczająco dużym wskaźniku T/P, uzasadniającym jego stosowanie w nad-ciśnieniu tętniczym w typowej dawce podtrzymującej (20 mg/24 h) podawanej raz na dobę. Zannad [10] wyra-ził pogląd, że spośród inhibitorów ACE podawanych raz na dobę wskaźnikiem T/P powyżej 50% charakteryzują się tylko dwa leki – lisinopril i trandolapril, natomiast Song i White [6] zaliczyli do tej grupy również fosinopril i ramipril. Bardzo rozbieżne dane na temat wskaźnika T/P dotyczą perindoprilu – zdaniem niektórych autorów dla tego leku wynosi on zaledwie 35% [4], podczas gdy producent podaje wartości 75–100% [5].
najWażniejsze badania kLiniczne z użyciem LisinopriLu
Skuteczność hipotensyjną lisinoprilu wykazano w wielu różnych grupach pacjentów [11], w tym u osób w wie-ku podeszłym (m.in. w dużym badaniu Swedish Trial
in Old Patients with Hypertension-2 –
STOP-Hyperten-sion 2) [12, 13], u pacjentów z cukrzycą typu 2 [14] oraz u osób otyłych [15]. We włoskim badaniu udowodniono, że stosowanie lisinoprilu może zmniejszać częstość wy-stępowania nowych przypadków upośledzenia czynności poznawczej (łagodnego otępienia) w populacji z nadci-śnieniem tętniczym [16], chociaż w bezpośrednich po-równaniach z antagonistami receptora angiotensynowe-go wpływ lisinoprilu na czynność poznawczą był angiotensynowe-gorszy niż wpływ telmisartanu [17, 18] lub kandesartanu [19]. W badaniu Study on Ambulatory Monitoring of Blood
Pressure and Lisinopril Evaluation (SAMPLE) wykazano
regresję przerostu lewej komory u pacjentów z nadci-śnieniem tętniczym, którzy byli leczeni lisinoprilem [20]. W badaniach klinicznych lisinopril zapobiegał rozwojowi dysfunkcji lewej komory u pacjentów po zawale mięśnia sercowego [21]. W badaniu Gruppo Italiano per lo
Stu-dio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3)
leczenie lisinoprilem rozpoczynane w ciągu 24 h od wy-stąpienia świeżego zawału mięśnia sercowego wiązało się ze zmniejszeniem umieralności o 11% (p = 0,03) [22].
W innej dużej randomizowanej kontrolowanej próbie klinicznej, badaniu Assessment of Treatment with
Lisino-pril and Survival (ATLAS), w trakcie 5-letniej obserwacji
3164 pacjentów z niewydolnością serca w II–IV klasie czynnościowej według Nowojorskiego Towarzystwa Kar-diologicznego (New York Heart Association) i z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 30%, uzyskano dowody na zmniejszenie: umieralności ogólnej, umieralności z przy-czyn sercowo-naz przy-czyniowych, łącznej częstości zgonów i hospitalizacji, a także częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca [23].
W randomizowanej, podwójnie zaślepionej próbie kli-nicznej u pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią lisinopril w dawce 10–20 mg/24 h spowodował istotne zmniejszenie wydalania albumin z moczem w stosunku do leczenia antagonistą wapnia, które wywołało podobny efekt hipotensyjny [24]. W in-nych badaniach stwierdzono korzystny wpływ lisinoprilu na zmniejszenie nefropatii i retinopatii u pacjentów z cu-krzycą typu 1 [25, 26].
Lisinopril jest jednym z najwszechstronniej przebada-nych inhibitorów ACE. W badaniach z twardymi punk-tami końcowymi, tj. chorobowości i umieralności z przy-czyn sercowo-naz przy-czyniowych i/lub umieralności ogólnej, był oceniany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ALLHAT i STOP-2), ze świeżym zawałem mięśnia ser-cowego (GISSI-3) oraz skurczową niewydolnością serca (ATLAS). Uzyskano dowody na korzyści ze stosowania lisinoprilu u pacjentów: w podeszłym wieku z nadciśnie-niem (STOP-2 oraz wstępne badanie HYVET), śnieniem i przerostem lewej komory (SAMPLE), z nadci-śnieniem i otyłością (TROPHY), a także z cukrzycą typu 1 lub 2 i nefropatią (EUCLID, CALM i inne), oraz w lecze-niu nadciśnienia tętniczego u pacjentów ze świeżym uda-rem mózgu (CHHIPS). Dla porównania, inny popularny inhibitor ACE dawkowany raz na dobę, ramipril, prze-badano w dużych próbach klinicznych z oceną chorobo-wości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych tylko u pacjentów z chorobą wieńcową (HOPE – formal-nie pacjenci z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, a w rzeczywistości 80% pacjentów z rozpoznaniem cho-roby wieńcowej, w tym ponad 50% po przebytym zawale mięśnia sercowego i 40% po rewaskularyzacji wieńcowej, natomiast nadciśnienie tętnicze występowało u mniej niż połowy badanych) oraz u pacjentów z niewydolnością serca w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego (AIRE),
natomiast nie był on oceniany w dużych badaniach ani u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, ani u pa-cjentów z nadciśnieniem tętniczym i z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Porównanie lisinoprilu z dwoma innymi popularnymi w Polsce inhibitorami ACE, perin-doprilem i ramiprilem, przedstawiono w tabeli 1. badanie aLLhat – noWe dane z długoterminoWej obserWacji po zakończeniu próby kLinicznej
Inną niezwykle ważną dużą randomizowaną próbą kli-niczną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w której oceniano lisinopril, było badanie Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). Porównywano w niej chlortalidon, amlody-pinę i lisinopril u 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tęt-niczym i co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano w nim równoważność leczenia opartego na stosowaniu każdego z tych leków (w czwartej grupie, w której stosowano doksazosynę, wy-niki leczenia były gorsze i ta część badania została prze-rwana wcześniej) [27]. Ostatnio opublikowano kilka prac, w których przedstawiono dane z długoterminowej (łącz-nie 8–13 lat) obserwacji po zakończeniu leczenia w ra-mach randomizowanej próby klinicznej. Losowo przypi-sywane leczenie prowadzono przez przeciętnie 4,9 roku, a później uczestnicy otrzymywali otwarte, indywidual-nie ustalane, rutynowe leczeindywidual-nie hipotensyjne. W ana-lizie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie stwierdzono różnic między pacjentami początkowo przypisanymi do podawania trzech wyżej wymienionych leków (HR = 0,97; 95% CI: 0,90–1,03 dla porównania li-sinoprilu z chlortalidonem). W konkluzji stwierdzono, że w długoterminowej obserwacji między trzema oceniany-mi klasaoceniany-mi leków nie ma różnic pod względem zapobie-gania poważnym sercowo-naczyniowym powikłaniom nadciśnienia [28]. Istotnych różnic umieralności między pacjentami przypisanymi początkowo do podawania chlortalidonu, amlodypiny lub lisinoprilu nie stwierdzo-no również w długotermistwierdzo-nowej obserwacji po zakończe-niu randomizowanej próby klinicznej (łącznie średnio 8,9 roku) w podgrupie 1761 uczestników badania ALL-HAT, u których podczas badania rozwinęła się niewydol-ność serca, chociaż skorygowana umieralniewydol-ność 10-letnia była bardzo duża (> 80%), również niezależnie od tego, czy u pacjentów występowała niewydolność serca ze zmniejszoną, czy też z zachowaną frakcją wyrzutową [29].
Nieco wcześniej przedstawiono również interesujące dane na temat kontroli ciśnienia tętniczego oraz liczby leków hipotensyjnych stosowanych w badaniu ALLHAT. Średnie ciśnienie tętnicze na początku obserwacji w tym badaniu wyniosło 145/83 mmHg (w tym u 10% pacjen-tów nieleczonych ze średnim ciśnieniem 159/91 mmHg, pozostali otrzymywali 1 lub 2 leki hipotensyjne). Efekty hipotensyjne leczenia opartego na chlortalidonie, amlo-dypinie i lisinoprilu były podobne: po 5 latach uzyskano ciśnienie 134–136/75–76 mmHg, a średnia liczba leków stosowanych w trzech grupach wyniosła od 1,9 do 2,1. Monoterapia była wystarczająca do właściwej kontroli ci-śnienia tętniczego tylko u 24–28% pacjentów [30]. Dane te dowodzą podobnej skuteczności chlortalidonu, amlo-dypiny i lisinoprilu w dużej populacji pacjentów z nadci-śnieniem tętniczym i czynnikami ryzyka, ale jednocze-śnie wskazują na to, że nawet wśród chorych z niezbyt ciężkim nadciśnieniem (wziąwszy pod uwagę początko-we wartości ciśnienia zarówno u nieleczonych, jak i u le-czonych przed rozpoczęciem próby klinicznej, można są-dzić, że u znacznej części uczestników badania ALLHAT występowało nadciśnienie 1. stopnia) monoterapia wy-starcza do uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia tylko u mniej niż jednej trzeciej chorych, a więc znaczna większość pacjentów wymaga leczenia skojarzonego. LisinopriL jako Lek hipotensyjny W śWieżym udarze mózgu
W badaniu Controlling Hypertension and Hypotension
Immediately Post-Stroke (CHHIPS) porównano
lisino-pril, labetalol i placebo u 179 pacjentów (średni wiek 74 lata) ze świeżym udarem niedokrwiennym lub krwo-tocznym i ciśnieniem skurczowym > 160 mmHg. Terapię rozpoczynano w ciągu 36 h od początku objawów udaru. Aktywne leczenie spowodowało obniżenie ciśnienia tęt-niczego w ciągu pierwszych 24 h średnio o 21/11 mmHg w porównaniu z placebo i nie wiązało się ze wzrostem częstości wczesnego pogorszenia stanu neurologicz-nego pacjentów ani występowania poważnych zdarzeń niepożądanych. Warto również podkreślić, że po 3 mie-siącach umieralność w grupie aktywnego leczenia była ponaddwukrotnie mniejsza niż w grupie placebo (9,7% vs 20,3%; p = 0,05), mimo że już po 2 tygodniach rów-nież w grupie placebo rozpoczynano rutynowe leczenie hipotensyjne inhibitorem ACE (± diuretykiem), kierując się ogólnie uznanymi wskazaniami [31]. Mimo że była to niewielka próba kliniczna, a więc jej wyniki należy
trak-tować jedynie jako wstępne i wymagające potwierdzenia w większych badaniach, wskazują one, że lisinopril może być skutecznym i bezpiecznym lekiem hipotensyjnym u pacjentów ze świeżym udarem mózgu, a wczesne roz-poczynanie takiego leczenia u chorych z ciśnieniem tęt-niczym niższym niż to, które obecnie powszechnie uzna-je się za wskazanie do leczenia hipotensyjnego, może prowadzić do poprawy wyników klinicznych, w tym zmniejszenia umieralności.
Można oczekiwać, że korzystne wyniki stosowania lisi-noprilu w świeżym udarze skłonią do dalszych badań do-tyczących leczenia hipotensyjnego w ostrej fazie udaru. Na przykład w badaniu Paramedic Initiated Lisinopril
For Acute Stroke Treatment (PIL-FAST) oceniono
moż-liwość rozpoczynania podawania lisinoprilu u pacjentów z podejrzeniem świeżego udaru mózgu (w ciągu 3 h od wystąpienia objawów) i nadciśnieniem tętniczym (ciśnie-nie skurczowe > 160 mmHg) już przez personel parame-dyczny (w karetce pogotowia) i wykazano praktyczne możliwości takiego leczenia [32].
LisinopriL W profiLaktyce migreny Układ renina–angiotensyna odgrywa istotną rolę w pato- fizjologii migreny. Wykazano, że lisinopril zmniejsza częstość występowania napadów migreny oraz zapotrze-bowanie na doraźnie stosowane leki przeciwmigrenowe u pacjentów z migreną. Efekt ten występował zarów-no dla dawki dobowej 20 mg lisizarów-noprilu [33], jak i zale-dwie 5 mg [34]. Większa dawka powodowała również zmniejszenie nasilenia napadów migreny, które wystą-piły w trakcie stosowania lisinoprilu. W tych badaniach uczestniczyli zarówno pacjenci z nadciśnieniem tętni-czym, jak i pacjenci bez nadciśnienia. Profilaktyczne po-dawanie lisinoprilu chorym na migrenę było dobrze tole-rowane, a główne działania niepożądane stanowiły kaszel i objawy wynikające z nadmiernego spadku ciśnienia tęt-niczego (w przypadku stosowania większych dawek). Wśród możliwych mechanizmów korzystnego wpły-wu lisinoprilu na występowanie migreny wymienia się: modulujący wpływ na układ endogennych opioidów w ośrodkowym układzie nerwowym, wpływ na aktyw-ność współczulną, hamowanie działania wolnych rodni-ków, zwiększanie syntezy prostacykliny oraz hamowanie degradacji bradykininy, enkefaliny i substancji P. Stwier-dzono również, że migrena bez aury jest częstsza u osób
z genotypem DD genu ACE, a wśród osób z migreną bę-dących nosicielami tego genotypu stwierdza się zarówno większą aktywność ACE, jak i większą częstotliwość na-padów migreny niż u pacjentów z migreną i innymi ge-notypami genu ACE [35].
LisinopriL jako komponent preparatóW typu polypill
Ze względu na dowody skuteczności i bezpieczeństwa leczenia hipotensyjnego, niską cenę, dostępność prepara-tów generycznych, a także duże doświadczenie kliniczne ze stosowaniem tego leku lisinopril jest jednym z najczę-ściej wybieranych inhibitorów ACE do badań, w których ocenia się koncepcję stosowania polypill. Mianem tym określa się strategię zmniejszania ryzyka sercowo-naczy-niowego przez jednoczesne oddziaływanie na kilka głów-nych czynników ryzyka w nieselekcjonowanej populacji powyżej pewnej granicy wieku (zwykle ≥ 55 lat) w pre-wencji pierwotnej bez jawnej choroby układu sercowo -naczyniowego i choroby nerek oraz bez doboru do lecze-nia w zależności od wyników pomiarów tych czynników ryzyka, tj. niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu we krwi. Jako polypill stosuje się kombinację kilku leków o wykazanym działaniu ograni-czającym występowanie incydentów sercowo-naczynio-wych w prewencji pierwotnej i/lub wtórnej, zwykle w po-staci jednego preparatu złożonego. W skład takiej kom-binacji wchodzi zawsze kilka leków hipotensyjnych (2–3) oraz statyna, a często również kwas acetylosalicylowy lub kwas foliowy. Oryginalna kombinacja zaproponowana przez Walda i Lawa, która następnie została przetesto-wana, obejmowała 2,5 mg amlodypiny, 1,25 mg bendro-flumetiazydu, 5 mg lisinoprilu, 40 mg simwastatyny oraz 0,8 mg kwasu foliowego (z kwasu acetylosalicylowego ostatecznie zrezygnowano ze względu na niejasny sto-sunek korzyści do ryzyka w populacji ogólnej w związku ze zwiększaniem przez ten lek częstości występowania krwawień) [36]. Innym popularnym połączeniem jest 10 mg lisinoprilu, 12,5 mg hydrochlorotiazydu, 20 mg simwastatyny oraz 75 mg kwasu acetylosalicylowego [37, 38]. Wyniki dotychczasowych badań z użyciem pre-paratów typu polypill nie są w pełni jednoznaczne: z jed-nej strony dowodzą rzeczywistych praktycznych możli-wości oraz akceptacji wykorzystywania takiej strategii do zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego w populacji ogólnej, z drugiej zaś uzyskiwane wyniki wskazują na mniejszą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego oraz
większą częstość występowania niepożądanych efektów leczenia, niż pierwotnie przewidywano [37, 39]. W kon-tekście wciąż niezbyt skutecznej kontroli czynników ry-zyka w populacji ogólnej – w odniesieniu zarówno do nadciśnienia tętniczego, jak i do hipercholesterolemii – można jednak oczekiwać, że ta koncepcja będzie dalej rozwijana, choć być może po pewnej modyfikacji pier-wotnych założeń, np. wyeliminowaniu kwasu acetylosa-licylowego ze składu preparatu złożonego.
preparaty złożone zaWierające LisinopriL i ich roLa W Leczeniu nadciśnienia tętniczego
Jak wspomniano wyżej, leczenie skojarzone jest koniecz-ne do uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia czego u większości pacjentów z nadciśnieniem tętni-czym, zwłaszcza 2. i 3. stopnia, i/lub z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Stosowanie schematów terapii wielolekowej, w których każdy lek hipotensyjny poda-je się oddzielnie, poprawia wprawdzie skuteczność le-czenia, ale jednocześnie zwiększa liczbę tabletek, które muszą być przyjmowane przez chorego, a to przyczynia się do gorszego przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. Preparaty złożone, zawierające dwa leki w jednej tabletce, pozwalają na kojarzenie leków hipoten-syjnych w sposób, który prowadzi zarówno do zwiększe-nia skuteczności leczezwiększe-nia, jak i do wzajemnego znosze-nia się działań niepożądanych składników kombinacji, co ogranicza występowanie działań ubocznych leczenia i poprawia jego tolerancję. Poprawa tolerancji leku, uzy-skana dzięki minimalizacji działań ubocznych, powodu-je zaś, że pacpowodu-jent będzie chętniej i częściej kontynuował leczenie danym preparatem, zwłaszcza jeżeli takie lecze-nie zapewnia jednocześlecze-nie wystarczającą skuteczność hipotensyjną. Ważnym korzystnym aspektem stosowa-nia preparatów złożonych jest to, że dzięki nim można zmniejszyć liczbę tabletek przyjmowanych przez chorego i istotnie uprościć schemat terapii, a to również popra-wia współpracę. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca, hi-perlipidemia czy choroba wieńcowa, u których często ko-nieczne jest jednoczesne stosowanie wielu innych leków, co dodatkowo zwiększa liczbę tabletek przyjmowanych w ciągu doby i komplikuje schemat terapii. Wreszcie, zastosowanie preparatu złożonego od początku leczenia może pozwolić na szybsze osiągnięcie docelowych war-tości ciśnienia tętniczego niż w przypadku
rozpoczyna-nia od monoterapii. Przynosi to oczywiste korzyści, po-nieważ uzyskanie odpowiedniego efektu hipotensyjnego już za pomocą początkowo wybranej terapii zwiększa zaufanie pacjenta do lekarza, poprawia akceptację le-czenia i dzięki temu również przyczynia się do lepszego przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. Do najkorzystniejszych połączeń leków hipotensyjnych należą połączenia inhibitora ACE z diuretykiem tiazy-dowym lub antagonistą wapnia. Zalety stosowania ta-kich połączeń, również w postaci preparatów złożonych, a także jako leczenia pierwszego rzutu, wykazano w wie-lu próbach klinicznych i podsumowano w wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych [40–43]. Lisinopril jest dostępny w postaci preparatów złożonych zawierających również hydrochlorotiazyd lub amlody-pinę. Te połączenia charakteryzują się wszystkimi głów-nymi zaletami, których powinniśmy oczekiwać w przy-padku preparatów złożonych, w tym: długim czasem działania obu składników, umożliwiającym podawanie leku raz na dobę, znaczną i synergistyczną skutecznością hipotensyjną, udokumentowanym ochronnym wpływem na układ krążenia, a także rzadkim występowaniem dzia-łań ubocznych, wynikającym z wzajemnego minimalizo-wania działań niepożądanych każdego ze składników, co poprawia profil tolerancji leków i zwiększa stopień prze-strzegania zaleceń terapeutycznych. Dostępność różnych połączeń lisinoprilu w postaci preparatów złożonych ułatwia również indywidualne dobieranie leczenia skoja-rzonego za pomocą jak najmniejszej liczby tabletek w za-leżności od innych elementów charakterystyki pacjenta, które odgrywają ważną rolę w doborze leków, takich jak choroby współistniejące (np. choroba wieńcowa) lub za-burzenia metaboliczne.
podsumoWanie
Lisinopril jest jednym z najdokładniej zbadanych inhi-bitorów ACE o potwierdzonych korzyściach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zawału mięśnia sercowego, nie-wydolności serca oraz nefropatii i retinopatii w przebie-gu nadciśnienia i/lub cukrzycy. Duże badania kliniczne dostarczyły dowodów, że lisinopril zmniejsza
chorobo-wość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz umieralność ogólną w szerokiej populacji pacjentów z różnymi przejawami chorób układu krążenia w obrębie całego spektrum ryzyka sercowo-naczyniowego, od nad-ciśnienia tętniczego do przewlekłej niewydolności ser-ca. Jest to długo działający lek hipotensyjny o korzystnej charakterystyce farmakologicznej, dostępny w postaci tanich preparatów generycznych, a długoletnie doświad-czenie z jego stosowaniem pozwoliło na zebranie wielu danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa takiego leczenia. Lisinopril odgrywa również ważną rolę w sko-jarzonym leczeniu hipotensyjnym, które jest konieczne do osiągnięcia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętnicze-go u większości pacjentów z nadciśnieniem. Połącze-nia lisinoprilu z hydrochlorotiazydem oraz lisinoprilu z amlodypiną mają wszystkie zalety, jakimi powinna się cechować kombinacja leków hipotensyjnych, a dostęp-ność tych połączeń w postaci preparatów złożonych umożliwia uzyskanie większej skuteczności i tolerancji terapii już od samego jej początku, ułatwia indywiduali-zację leczenia, jak również pozwala na uproszczenie jego schematu i zmniejszenie liczby tabletek przyjmowanych przez chorego. Wszystkie te czynniki przyczyniają się do poprawy długoterminowego przestrzegania zaleceń tera-peutycznych przez pacjentów, co jest niezwykle istotną kwestią ze względu na konieczność przewlekłego stoso-wania leków hipotensyjnych w nadciśnieniu tętniczym.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
adres do korespondencji
dr n. med. piotr jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
streszczenie
Lisinopril jest jednym z najwszechstronniej zbadanych leków z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angio-tensynę. W badaniach klinicznych wykazano jego skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca oraz nefropatii i retinopatii w przebiegu nadciśnienia i/lub cukrzycy, na podstawie uzyskanych dowodów redukcji chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz umieralności ogólnej w obrębie szerokiego spektrum ryzyka sercowo-naczyniowego, od nadciśnienia tętniczego do przewlekłej niewydolności serca. Połączenia lisinoprilu z hydrochlorotiazydem oraz lisinoprilu z amlodypiną, dostępne w po-staci preparatów złożonych, mają wszystkie zalety, jakimi powinna się cechować kombinacja leków hipotensyjnych i mogą odgrywać ważną rolę w skojarzonym leczeniu hipotensyjnym, które jest konieczne do osiągnięcia odpo-wiedniej kontroli ciśnienia tętniczego u większości pacjentów z nadciśnieniem.
słowa kluczowe: lisinopril, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, preparaty złożone
abstract
Lisinopril is one of the most extensively studied angiotensin-converting enzyme inhibitors. Clinical studies showed its effectiveness in the treatment of hypertension, myocardial infarction, heart failure, and hypertensive and/or dia- betic nephropathy and retinopathy, with evidence of cardiovascular morbidity and mortality reduction, as well as total mortality reduction across the wide spectrum of cardiovascular risk, from hypertension to chronic heart failure. Fixed-dose combinations of lisinopril with hydrochlorothiazide and amlodipine share all characteristics of optimal antihypertensive drug combinations and may play an important role in combined drug treatment which is neces-sary for appropriate blood pressure control in most hypertensive patients.
key words: lisinopril, angiotensin-converting enzyme inhibitor, hypertension, heart failure, fixed-dose combina-tions
piśmiennictwo:
1. Simpson K., Jarvis B.: Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure. Drugs 2000; 59: 1149-1167. 2. Lisiprol – charakterystyka produktu leczniczego. Gedeon Richter Polska 2010.
3. Opie L.H.: Inhibitory konwertazy angiotensyny: postęp trwa. Via Medica, Gdańsk 2000.
4. Zannad F., Matzinger A., Larche J.: Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am. J. Hyper-tens. 1996; 9: 633-643.
5. Neutel J.M.: Effect of the renin-angiotensin system on the vessel wall: using ACE inhibition to improve endothelial function. J. Hum. Hypertens. 2004; 18: 599-606.
6. Song J.C., White C.M.: Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41: 207-224.
7. Meredith P.A., Elliott H.L.: Concentration-effect relationships and implications for trough-to-peak ratio. Am. J. Hypertens. 1996; 9: 66S-70S.
8. Martell N., Gill B., Marin R. et al.: Trough to peak ratio of once-daily lisinopril and twice-daily captopril in patients with essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 1998; 12: 69-72.
9. Omboni S., Fogari R., Palatini P. et al.: Reproducibility and clinical value of the trough-to-peak ratio of the antihypertensive effect: evidence from the SAMPLE Study. Hypertension 1998; 32: 424-429.
10. Zannad F.: Trandolapril. How does it differ from other angiotensin converting enzyme inhibitors? Drugs 1993; 46(supl. 2): 172-181.
11. Lancaster S.G., Todd P.A.: Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hyperten-sion and congestive heart failure. Drugs 1988; 35: 646-669.
12. Langtry H.D., Markham A.: Lisinopril: a review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly patients. Drugs Aging 1997; 10: 131-166.
13. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al.: Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
14. Goa K.L., Haria M., Wilde M.I.: Lisinopril: a review of its pharmacology and use in the management of complications of diabetes mellitus. Drugs 1997; 53: 1081-1105.
15. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al.: Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treat-ment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30: 140-145.
16. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V. et al.: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of mild cognitive impairment. The Italian Longitudi-nal Study on Aging. Age 2013; 35: 441-453.
17. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al.: Effect of telmisartan/hydrochlorothiazide vs lisinopril/hydrochlorothiazide combination on ambulatory blood pressure and cognitive function in elderly hypertensive patients. J. Hum. Hypertens. 2006; 20: 177-185.
18. Gore P.N., Badar V.A., Hardas M.M. et al.: Comparative effects of telmisartan and lisinopril on cognitive function in metabolic syndrome patients. Int. J. Clin. Exp. Physiol. 2014; 1: 216-220.
19. Hajjar I., Hart M., Chen Y.L. et al.: Effect of Antihypertensive Therapy on Cognitive Function in Early Executive Cognitive Impairment: A Double-blind Randomized Clinical Trial. Arch. Intern. Med. 2012; 172: 442-444.
20. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L.: Left ventricular hypertrophy: how to influence an important risk factor in hypertension. J. Hypertens. 1998; 16(supl.): S53-S58.
21. Goa K.L., Balfour J.A., Zuanetti G.: Lisinopril: a review of its pharmacology and clinical efficacy in the early management of acute myocardial infarc-tion. Drugs 1996; 52: 564-588.
22. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3). Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122.
23. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al.: Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisino-pril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999; 100: 2312-2318.
24. Agardh C.D., Garcia-Puig J., Charbonnel B. et al.: Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. J. Hum. Hypertens. 1996; 10: 185-192.
25. The EUCLID study group: Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoal-buminuria or microalnormoal-buminuria. Lancet 1997; 349: 1787-1792.
26. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al.: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998; 351: 28-31.
27. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
28. Cushman W.C., Davis B.R., Pressel S.L. et al.: Mortality and morbidity during and after the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2012; 14: 20-31.
29. Piller L.B., Baraniuk S., Simpson L.M. et al.: Long-term follow-up of participants with heart failure in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treat-ment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Circulation 2011; 124: 1811-1818.
30. Cushman W.C., Ford C.E., Einhorn P.T. et al.: Blood pressure control by drug group in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2008; 10: 751-760.
31. Potter J.F., Robinson T.G., Ford G.A. et al.: Controlling hypertension and hypotension immediately post-stroke (CHHIPS): a randomised, placebo-con-trolled,double-blind pilot trial. Lancet Neurol. 2009; 8: 48-56.
32. Shaw L., Price C., McLure S. et al.: Paramedic Initiated Lisinopril For Acute Stroke Treatment (PIL-FAST): results from the pilot randomised controlled trial. Emerg. Med. J. 2014; 31: 994-999.
33. Schrader H., Stovner L.J., Helde G. et al.: Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo controlled, crossover study. BMJ 2001; 322: 19-22.
34. Schuh-Hofer S., Flach U., Meisel A. et al.: Efficacy of lisinopril in migraine prophylaxis – an open label study. Eur. J. Neurol. 2007; 14: 701-703. 35. Paterna S., Di Pasquale P., D’Angelo A. et al.: Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism determines an increase in frequency of
migraine attacks in patients suffering from migraine without aura. European Neurology 2000; 43: 133-136.
36. Wald D.S., Wald N.J.: Implementation of a simple age-based strategy in the prevention of cardiovascular disease: the Polypill approach. J. Eval. Clin. Pract. 2012; 18: 612-615.
37. PILL Collaborative Group. An international randomised placebo-controlled trial of a four-component combination pill (‘‘Polypill’’) in people with rai- sed cardiovascular risk. PLoS ONE 2011; 6: e19857.
38. Soliman E.Z., Mendis S., Dissanayake W.P. et al.: A Polypill for primary prevention of cardiovascular disease: A feasibility study of the World Health Organization. Trials 2011; 12: 3.
39. The Indian Polycap Study (TIPS): Effects of a Polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomized trial. Lancet 2009, 373: 1341-1351.
40. Feldman R.D., Zou G.Y., Vandervoort M.K. et al.: A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, con-trolled trial. Hypertension 2009; 53: 646-653.
41. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
42. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.
