Zakażenie grzybicze jamy ustnej u biorcy autologicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych – opis przypadku

(1)

BEATA SULIKTYSZKA1, 2_{| OLGA SARAN}1_{| JAGODA RYTEL}3_{| JADWIGA DWILEWICZTROJACZEK}3_{| WIESŁAW JĘDRZEJCZAK}3_|

MARTA WRÓBLEWSKA1,2

ZAKAŻENIE GRZYBICZE JAMY USTNEJ U BIORCY AUTOLOGICZNEGO

PRZESZCZEPU KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH  OPIS PRZYPADKU

FUNGAL INFECTION OF THE ORAL CAVITY IN A RECIPIENT OF AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC STEM

CELL TRANSPLANT  A CASE REPORT

STRESZCZENIE: Infekcje grzybicze jamy ustnej mają zwykle charakter endogenny, rzadziej eg-zogenny. Czynnikami etiologicznymi są drożdżaki z rodzaju Candida – najczęściej Candida albi-cans, lecz także inne gatunki (np.: Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei i Candida pa-rapsilosis). Rozwój kandydozy wiąże się nie tylko z czynnikami wirulencji danego szczepu grzyba, lecz także z funkcją układu immunologicznego gospodarza (niedobory odpornościowe pierwot-ne lub wtórpierwot-ne). Intensywpierwot-ne namnażanie się komórek Candida spp., ich duża zdolność do adhezji, zmienność antygenowa oraz zwiększona aktywność enzymów hydrolitycznych przyczyniają się do przejścia zakażenia jamy ustnej z postaci bezobjawowej do objawowej. Warunkiem efektywne-go leczenia jest właściwe rozpoznanie zakażenia grzybiczeefektywne-go (biorąc pod uwagę czynniki ryzyka tych infekcji), szybka diagnostyka mykologiczna oraz wdrożenie odpowiedniej terapii. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 56-letniej kobiety po autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (autoHSCT), u której wystąpiły powikłania w okresie okołowszczepowym: sep-sa, ciężkie uszkodzenie śluzówek, grzybica płuc i ropień zatoki szczękowej prawej. Procedura au-toHSCT, neutropenia i chemioterapia były czynnikami ryzyka wystąpienia nasilonych zmian grzy-biczych śluzówki jamy ustnej i przełyku. W posiewie materiału pobranego ze zmian chorobowych wyhodowano szczep Candida krusei. Od doby 10. po autoHSCT w leczeniu zastosowano mykafun-ginę, uzyskując poprawę stanu klinicznego pacjentki.

SŁOWA KLUCZOWE: Candida krusei, mykafungina, zakażenie grzybicze jamy ustnej

ABSTRACT: Fungal infections of the oral cavity are usually of endogenous, rarely exogenous origin. Their etiological agents are yeast-like fungi of the genus Candida – most often Candida albicans, but also other species of this genus (e.g.: Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei and Candida parapsilosis). Development of candidiasis is linked not only to the virulence factors of a gi-ven fungal strain, but also to the function of the immune system of the host (primary and secon-dary immunodeﬁciencies). Intensive replication of cells of Candida spp., their signiﬁcant capability of adhesion, antigenic variability and an increased activity of hydrolytic enzymes contribute to transition from asymptomatic to symptomatic infection of the oral cavity. A prerequisite for an ef-fective treatment is correct diagnosis of the fungal infection (taking into consideration the risk fac-tors for these infections), a fast mycological laboratory diagnosis and administration of a proper an-tifungal therapy. The case report refers to a 56-year-old woman after autologous haematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT) with complications during the peritransplant period: sepsis, severe damage to the mucous membranes, fungal infection of the lungs and abscess of the right maxillary sinus. AutoHSCT, neutropaenia and chemotherapy were the risk factors for severe fungal lesions of the oral and esophageal mucous membrane. Mycological culture of the sample obta-ined from the oral lesion yielded a strain of Candida krusei. Mycafungin was administered to the pa-tient from day 10 after autoHSCT, resulting in an improvement in the clinical status of the papa-tient. KEY WORDS: Candida krusei, fungal infection of the oral cavity, micafungin

1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie

2 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 3 Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób

Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego } MARTA WRÓBLEWSKA

Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 20.11.2017 Zaakceptowano: 04.12.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017071 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85:411414

OPIS PRZYPADKU

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

412 © Evereth Publishing, 2017 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85

WSTĘP

Grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida są obecne w fizjologicznej mikroflorze jamy ustnej człowieka [1, 2]. W populacji osób zdrowych częstość występowania tych grzybów wynosi 20–50%. W obrębie jamy ustnej drożdża-ki zazwyczaj zlokalizowane są w tylnej części nasady języka.

Infekcje grzybicze jamy ustnej najczęściej są pochodze-nia endogennego, rzadziej egzogennego. Czynnikami etio-logicznymi tych zakażeń są zazwyczaj grzyby drożdżopo-dobne z rodzaju Candida: głównie Candida albicans, nieco mniejszy odsetek stanowią Candida glabrata, Candida tro-picalis, Candida krusei i Candida parapsilosis [3–8]. Rozwój kandydozy jest spowodowany nie tylko właściwościami da-nego szczepu grzyba, lecz także stanem układu odporno-ściowego organizmu gospodarza (niedobory odpornościo-we pierwotne i wtórne) [7–9]. W przypadku zaburzenia ho-meostazy jamy ustnej, grzyby oportunistyczne mogą stać się czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju zmian choro-bowych w jej obrębie [7]. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego – a szczególnie po transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek ma-cierzystych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell trans-plantation – alloHSCT) – którzy są grupą chorych szczegól-nie narażonych na wystąpieszczegól-nie inwazyjnych zakażeń grzy-biczych (IZG). Czynniki ryzyka zakażeń grzygrzy-biczych u tych osób mogą być zarówno miejscowe (protezy zębowe, kse-rostomia, przyjmowanie wziewnych kortykosteroidów), jak i ogólne (choroba nowotworowa, zakażenie HIV, niedoży-wienie, cukrzyca, chemio- i radioterapia, antybiotykotera-pia, ogólnie stosowane steroidy itp.) [1]. Ostatnio wskazu-je się także na rosnącą rolę grzybów pleśniowych w etiologii zakażeń grzybiczych jamy ustnej u pacjentów onkohemato-logicznych [8, 9].

Głównymi przyczynami wzrostu liczby infekcji o etiolo-gii Candida spp. w grupie pacjentów onkohematologicznych są: ciągle rosnąca liczba allogenicznych i autologicznych transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych, agresywna chemioterapia, choroba przeszczep przeciw go-spodarzowi, leczenie immunosupresyjne oraz stosowanie w terapii i profilaktyce antybiotyków o szerokim spektrum działania, jak również leków przeciwgrzybiczych, co powo-duje selekcję gatunków naturalnie opornych na flukonazol (np. Candida krusei) lub wykazujących naturalnie obniżoną wrażliwość na azole (np. szczepy Candida glabrata) [1, 2]. Intensywne namnażanie się komórek Candida spp. wyka-zujących liczne czynniki wirulencji (np.: duża zdolność ad-hezji, zmienność antygenowa, zwiększona aktywność enzy-mów hydrolitycznych) przyczynia się do przejścia zakaże-nia jamy ustnej z postaci bezobjawowej do objawowej. Suk-ces terapeutyczny uwarunkowany jest właściwym rozpozna-niem zakażenia (z uwzględnierozpozna-niem czynników ryzyka in-fekcji grzybiczych), zastosowaniem szybkiej i wiarygodnej

diagnostyki mykologicznej oraz wdrożeniem odpowiedniej terapii przeciwgrzybiczej [3–5, 10, 11].

OPIS PRZYPADKU

Kobieta (lat 56) z rozpoznaniem szpiczaka plazmocy-towego IgA z obecnością plazmocytów we krwi obwo-dowej została przyjęta do Kliniki Hematologii, Onkolo-gii i Chorób Wewnętrznych Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego (SP CSK) w Warszawie w celu wykonania ratunkowej procedury II autologiczne-go przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (autoHSCT). Szpiczaka plazmocytowego IgA kappa (sta-dium IIIA według klasyfikacji Durie-Salmona) rozpozna-no u pacjentki w listopadzie 2013 roku. Po pięciu cyklach chemioterapii CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksameta-zon) stwierdzono progresję choroby i w związku z tym cho-rą zakwalifikowano do leczenia bortezomibem. Po dwóch cyklach leczenia zaobserwowano transformację do białacz-ki plazmocytowej. Zintensyfikowano wówczas leczenie do VD-PACE (bortezomib, deksametazon, cisplatyna, dokso-rubicyna, cyklofosfamid, etopozyd), a po kolejnych dwóch cyklach chemioterapii wykonano I autologiczne przeszcze-pienie komórek macierzystych pozyskanych wcześniej z krwi obwodowej pacjentki (kondycjonowanie z użyciem wysokodawkowanego melfalanu). Okres okołoprzeszczepo-wy powikłany był sepsą (o etiologii Enterococcus faecium), ciężkim uszkodzeniem śluzówek, grzybicą płuc i ropniem zatoki szczękowej prawej (badania tomografii komputero-wej klatki piersiokomputero-wej i zatok obocznych nosa). Z powodu dalszej progresji choroby pacjentka była leczona lenalido-midem, a następnie pięcioma cyklami bendamustyny z dek-sametazonem bez trwałej redukcji białka monoklonalnego. Kobietę zakwalifikowano do II ratunkowego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Przy przyjęciu do Kliniki dnia 3 marca 2016 roku pa-cjentka była w stanie ogólnym dość dobrym. W badaniach dodatkowych uwagę zwracała pancytopenia, a w badaniu

Ryc. 1. Pacjentka ze zmianą grzybiczą o etiologii Candida krusei, zlokalizo-waną na języku.

(3)

413 © Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85

tomografii komputerowej (TK) zatok stwierdzono cechy za-palenia zatoki klinowej. Mimo to – ze względu na bardzo agresywny przebieg choroby – 9 marca 2017 roku po che-mioterapii niemieloablacyjnej (melfalan 120 mg) wykona-no autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych. Okres okołoprzeszczepowy powikłany był reaktywacją wi-rusa ospy wietrznej-półpaśca (ang. varicella-zoster virus – VZV) w postaci uogólnionego półpaśca oraz sepsą o etio-logii Enterococcus faecium. W 5. dobie po autoHSCT stwier-dzono nasilone zmiany grzybicze śluzówek jamy ustnej i przełyku, którym towarzyszyły silne dolegliwości bólowe (Ryc. 1). W posiewie materiału pobranego ze zmiany cho-robowej w obrębie jamy ustnej wyhodowano szczep Can-dida krusei. Od 10. doby po autoHSCT w leczeniu zasto-sowano mykafunginę – początkowo w dawce standardowej 100 mg/dobę. Ze względu na utrzymujący się brak regene-racji układu krwiotwórczego, w 27. dobie po autologicznym przeszczepieniu wykonano procedurę ponownego przeto-czenia komórek macierzystych, uzyskując regenerację linii białokrwinkowej, jednak bez regeneracji w układzie płytko-twórczym. Stan pacjentki wymagał podawania także opio-idowych leków przeciwbólowych, całkowitego żywienia po-zajelitowego (łącznie przez 33 dni) oraz wlewów ludzkiej immunoglobuliny. Od 29. doby po autoHSCT dawkę myka-funginy eskalowano do 200 mg/dobę. Pacjentkę w stanie po-prawy ogólnej i miejscowej wypisano do domu w 42. dobie po przeszczepieniu. Chora przebywała pod opieką Oddzia-łu Dziennego Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób We-wnętrznych SP CSK, gdzie była leczona paliatywnie. W dniu 8 lipca 2017 roku pacjentka zmarła w wyniku progresji cho-roby podstawowej.

Lekowrażliwość szczepu Candida krusei wyizolowane-go w posiewie materiału z jamy ustnej pacjentki oznaczo-no metodą pasków z gradientem stężeń leku przeciwgrzy-biczego (E-test, bioMérieux) na podłożu RPMI-agar (bio-Mérieux). Oznaczone wartości MIC (ang. minimal inhibito-ry concentration) amfoteinhibito-rycyny B i mykafunginy interpre-towano według zaleceń EUCAST (ang. European Commit-tee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartość MIC amfoterycyny B wyniosła 0,125 μg/ml (szczep wrażliwy), a mykafunginy – 0,016 μg/ml (szczep wrażliwy).

OMÓWIENIE I WNIOSKI

Uszkodzenie bariery śluzówkowej w wyniku chemio- i radioterapii, zwłaszcza u pacjentów onkohematologicz-nych, może spowodować inwazję drobnoustrojów koloni-zujących błonę śluzową, w tym również grzybów [12, 13]. Zakażenie po autologicznym przeszczepieniu macierzy-stych komórek krwiotwórczych jest związane z okresem neutropenii, a także może mieć miejsce we wczesnym okresie po zabiegu, zanim dojdzie do regeneracji układu

odpornościowego. Infekcje wywołane przez drożdżaki z ro-dzaju Candida mogą rozwinąć się także w późniejszym okresie neutropenii, zwłaszcza gdy występuje uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego [14–16].

Potencjalne ryzyko kolonizacji i/lub rozwoju inwazyj-nych zakażeń grzybiczych wywołainwazyj-nych przez szczepy Can-dida spp. oporne na flukonazol może być spowodowa-ne przez wcześniejsze stosowanie tego leku w profilaktyce. Jest to szczególnie ważne u biorców HSCT [17]. Westbrook i wsp. opublikowali doniesienie o sepsie wywołanej przez C. krusei u pacjenta po autoHSCT, wcześniej skolonizowa-nego tym szczepem [17]. W przypadku opisywanym w ni-niejszej pracy chora przyjmowała profilaktycznie flukona-zol, co było jednym z czynników ryzyka kolonizacji błon śluzowych szczepem Candida krusei, wykazującym natural-ną oporność na ten lek przeciwgrzybiczy. U pacjentki czyn-nikami ryzyka wystąpienia nasilonych zmian grzybiczych śluzówki jamy ustnej i przełyku były: procedury autologicz-nego przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwór-czych, neutropenia oraz zastosowana chemioterapia.

W terapii zakażeń grzybiczych o tej etiologii dostęp-nych jest niewiele opcji terapeutyczdostęp-nych. U pacjentów on-kohematologicznych w leczeniu tego typu infekcji stosu-je się echinokandyny lub amfoterycynę B. W opisywanym przypadku zastosowano właściwą terapię, zgodnie z reko-mendacjami ECIL-5 (ang. European Conference on Infec-tions in Leukaemia), według których u chorych hematolo-gicznych w leczeniu zakażeń o etiologii Candida spp., w tym C. krusei, najwyższe rekomendacje mają echinokandyny [18]. Należy przypuszczać, że zastosowanie terapii myka-funginą spowodowało, że u pacjentki nie doszło do rozwo-ju inwazyjnej postaci zakażenia o etiologii Candida krusei.

W badaniach retrospektywnych Tejuni i wsp. określili prawdopodobieństwo wystąpienia kandydozy u pacjentów stosujących miejscową terapię immunosupresyjną [2]. Ana-lizie poddano grupę osób, u których w latach 2009–2014 po-brano wymazy w kierunku wykrycia kolonizacji szczepami Candida spp. W grupie 99 chorych kolonizację drożdżaka-mi z rodzaju Candida stwierdzono u 20 (20,2%) pacjentów, zaś u 79 (79,8%) wyniki tych badań były negatywne. W pu-blikacji wykazano, że różnica w częstości występowania za-każeń grzybiczych u chorych będących nosicielami Candida spp. oraz u nosicieli, którzy otrzymali miejscową terapię im-munosupresyjną, była statystycznie znamienna (p=0,0012). Według autorów tego doniesienia osoby skolonizowane szczepami Candida powinny być ściśle monitorowane pod kątem rozwoju zakażenia o tej etiologii i należy u nich za-stosować profilaktykę przeciwgrzybiczą [2].

Tong i wsp. zwrócili w swojej pracy uwagę na zakaże-nia grzybicze, które przyczyzakaże-niają się do wysokich wskaźni-ków zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z obniżo-ną odpornością, gdyż odpowiedź immunologiczna jest jed-nym z głównych czynników, które umożliwiają eliminację

(4)

414 © Evereth Publishing, 2017 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85

patogennych grzybów z organizmu gospodarza [6]. Rów-nież Girmenia i wsp. wskazywali na ciągle dużą śmiertel-ność chorych onkohematologicznych i biorców HSCT [9]. Dane te są zbliżone u pacjentów leczonych kaspofunginą lub mykafunginą, jednak Maximova i wsp. wskazali na mniej-szą częstość i czas trwania gorączki neutropenicznej u bior-ców alloHSCT przyjmujących mykafunginę [19]. Chen i wsp. w niedawno opublikowanej metaanalizie, obejmują-cej 17 randomizowanych badań klinicznych z grupą kontro-lną (ang. randomised controlled trials – RCTs), w których udział wzięło łącznie 4583 pacjentów, wskazali na skutecz-ność echinokandyn w empirycznej terapii przeciwgrzybi-czej u osób z gorączką neutropeniczną [20]. Autorzy ci za-znaczyli, że w tej metaanalizie najniższe wskaźniki śmiertel-ności zanotowano wśród pacjentów leczonych mykafunginą [20]. U tych chorych nie można jednak wykluczyć wystąpie-nia kandydozy z przełamawystąpie-nia podczas terapii mykafunginą, choć nie dotyczy to C. krusei.

W opisywanym w niniejszej pracy przypadku w okresie okołoprzeszczepowym wystąpiło ciężkie uszkodzenie ślu-zówek, co sprzyjało rozwojowi infekcji grzybiczej o etiolo-gii Candida krusei, potwierdzonej badaniami mykologicz-nymi. Brak regeneracji układu krwiotwórczego u pacjentki był jedną z przyczyn występowania nasilonych zmian grzy-biczych śluzówki jamy ustnej i przełyku oraz konieczności ponownego przeprowadzenia ratunkowego autologicznego przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych. Zastosowana terapia mykafunginą była zgodna ze standar-dami obowiązującymi w leczeniu zakażeń o etiologii Can-dida krusei [18, 21–23]. Pacjentka w stanie poprawy stanu ogólnego i miejscowego została wypisana do domu, jednak kilka miesięcy później zmarła z powodu postępu zasadni-czej choroby hematologicznej.

Szybka regeneracja układu opornościowego u pacjen-tów onkohematologicznych sprzyja zmniejszeniu się liczby zakażeń w tej grupie chorych. Należy podkreślić, że zasto-sowanie odpowiedniej profilaktyki przeciwgrzybiczej, a po uzyskaniu wyniku badania mykologicznego wdrożenie tera-pii celowanej zmniejsza liczbę powikłań infekcyjnych i zgo-nów u biorców przeszczepów, zwłaszcza macierzystych ko-mórek krwiotwórczych.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Millsop JW, Fazel N. Oral candidiasis. Clin Dermatol 2016;34(4):487–494. 2. Tejani S, Sultan A, Stojanov I et al. Candidal carriage predicts candidiasis during

topical immunosuppressive therapy: a preliminary retrospective cohort study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2016;122(4):448–454.

3. Gajdzik-Plutecka D, Wacińska-Drabińska M, Olczak-Kowalczyk D. Grzybica jamy ustnej – patogeneza, obraz kliniczny. Nowa Stomatol 2009;1–2:17–20. 4. Dzierżanowska D, Gil L, Jakubas B et al. Epidemiologia i diagnostyka

mikrobio-logiczna inwazyjnej choroby grzybiczej. Post Nauk Med 2015;6:403–409. 5. Tomaszewska A, Hałaburda K. Aktualne wytyczne dotyczące proﬁlaktyki

i le-czenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zaleceń ECIL-5. Forum Zakażeń 2015;6(5):325–331.

6. Tong Y, Tang J. Candida albicans infection and intestinal immunity. Microbiol

Res 2017;198:27–35.

7. Laheij AM, de Soet JJ, von dem Borne PA et al. Oral bacteria and yeasts in re-lationship to oral ulcerations in hematopoietic stem cell transplant recipients. Support Care Cancer 2012;20(12):3231–3240.

8. Deepa AG, Nair BJ, Sivakumar TT, Joseph AP. Uncommon opportunistic fungal infections of oral cavity: a review. J Oral Maxillofac Pathol 2014;18(2):235–243. 9. Girmenia C, Finolezzi E, Federico V, Santopietro M, Perrone S. Invasive Candida infections in patients with haematological malignancies and hematopoietic stem cell transplant recipients: current epidemiology and therapeutic options. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011013.

10. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Mykafungina – aktywność in vitro wobec szczepów Candida i Aspergillus. Mik Lek 2013;20(2):53–56.

11. Nawrot U. Aktualne problemy diagnostyki i terapii grzybic systemowych. Za-każenia 2011;4:55–62.

12. Chen YK, Hou HA, Chow JM, Chen YC, Hsueh PR, Tien HF. The impact of oral Herpes simplex virus infection and candidiasis on chemotherapy-induced oral mucositis among patients with hematological malignancies. Eur J Clin Micro-biol Infect Dis 2011;30(6):753–759.

13. Epstein JB, Hancock PJ, Nantel S. Oral candidiasis in hematopoietic cell trans-plantation patients: an outcome-based analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pa-thol Oral Radiol Endod 2003;96(2):154–163.

14. Walsh TJ, Whitcomb PO, Revankar SG, Pizzo PA. Successful treatment of hepa-tosplenic candidiasis through repeated cycles of chemotherapy and neutro-penia. Cancer 1995;76(11):2357–2362.

15. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2011;52(4):e56–e93. 16. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S et al. Prolonged granulocytopenia: the major

risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1984;100(3):345–351.

17. Westbrook SD, Kirkpatrick WR, Freytes CO et al. Candida krusei sepsis secon-dary to oral colonization in a hemopoietic stem cell transplant recipient. Med Mycol 2007;45(2):187–190.

18. Herbrecht R, Tissot F, Agrawal S et al. 2013-update of the ECIL guidelines for antifungal therapy in leukemia and HSCT patients (ECIL-5); http://mikologija. org.rs/2014/wp-content/uploads/2016/06/ECIL5-Antifungal-Therapy.pdf 19. Maximova N, Schillani G, Simeone R, Maestro A, Zanon D. Comparison of

eﬃca-cy and safety of caspofungin versus micafungin in pediatric allogeneic stem cell transplant recipients: a retrospective analysis. Adv Ther 2017;34(5):1184–1199. 20. Chen K, Wang Q, Pleasants RA et al. Empiric treatment against invasive fungal

diseases in febrile neutropenic patients: a systematic review and network me-ta-analysis. BMC Infect Dis 2017;17(1):159.

21. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM. Przewodnik Terapii Przeciwdrob-noustrojowej Sanforda. 47th_{edn. Polskie Towarzystwo Zakażeń Szpitalnych}

w Krakowie, Kraków, 2017.

22. Kauﬀman CA. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults. UpToDate (online) 2017; www.uptodate.com/contents/treatment-of-candidemia-and-invasive-candidiasis-in-adults

23. Kacprzyk P, Sulik-Tyszka B, Basak GW. Proﬁlaktyka i leczenie inwazyjnych za-każeń grzybiczych u chorych na nowotwory. Omówienie aktualnych wytycz-nych według NCCN. Forum Zakażeń 2016;7(4):265–274.