ROLA AZYTROMYCYNY W BAKTERYJNYCH ZAKAŻENIACH GÓRNYCH
DRÓG ODDECHOWYCH U DZIECI
ROLE OF AZITHROMYCIN IN UPPER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS IN CHILDREN
STRESZCZENIE: W populacji dziecięcej infekcyjne zapalenia górnych dróg oddechowych na-leżą do jednych z częściej występujących chorób i nierzadko mają charakter nawrotowy. Wią-że się on z: wielogodzinnym przebywaniem w zbiorowiskach dziecięcych (żłobki, przedszkola, szkoły), posiadaniem rodzeństwa, narażeniem na dym tytoniowy i zwykle zbyt krótkim okre-sem karmienia piersią przez matkę. W wielu badaniach klinicznych wykazano skuteczność azy-tromycyny w leczeniu bakteryjnych infekcji górnych dróg oddechowych (zapalenie zatok przy-nosowych, gardła i migdałków podniebiennych, krtani i tchawicy), a także bakteryjnego za-palenia ucha środkowego. Najczęściej zakażenia te powodują bakterie typowe, ale zaza-palenia narządów laryngologicznych mogą być także wywoływane przez bakterie atypowe lub mieć etiologię mieszaną (bakterie typowe i atypowe). Wnikliwe rozważenie etiologii zapalenia jest niezbędne w każdym przypadku, gdyż ma to wpływ na wdrożenie optymalnej antybiotyko-terapii. Przy braku poprawy klinicznej po zastosowaniu antybiotyków β-laktamowych należy rozważyć zmianę leku lub zastosowanie terapii skojarzonej z azytromycyną, która jest skutecz-na zarówno w leczeniu typowych, jak i atypowych zakażeń u dzieci w obrębie górnych dróg oddechowych.
SŁOWA KLUCZOWE: azytromycyna, bakterie atypowe, dzieci, górne drogi oddechowe, zaka-żenie, zapalenie
ABSTRACT: Upper respiratory tract infections in children are the most frequent diseases and may often recurrent. Recurrence of disease is associated with long hours of interruption in communities of children (nursery, kindergarden and school), siblings, exposure tobacco smoke and usually too short a period of breast-feeding. In many clinical studies efficacy of azithromy-cin in the treatment of bacterial upper respiratory tract infections (rhinosinusitis, tonsillopha-ryngitis and tracheolatonsillopha-ryngitis) and bacterial otitis media also was demonstrated. Most often these infections typically causing bacteria, but inflammatory disease ENT can also be caused by atypical bacteria or have mixed etiology (typical and atypical bacteria). The aetiology sho-uld be considered in any case as it has an impact on the implementation of empiric antibiotic therapy. The absence of clinical improvement after β-lactam antibiotics application, you sho-uld consider changing the antibiotic or join azithromycin. Azithromycin is effective for the tre-atment of both typical and atypical infections in children in the upper respiratory tract. KEY WORDS: atypical bacteria, azithromycin, children, infection, inflammation, upper respi-ratory tract
} BEATA ZIELNIK-JURKIEWICZ
Oddział Otolaryngologiczny,
Szpital Dziecięcy im. prof. J. Bogdanowicza w Warszawie,
ul. Niekłańska 4/24, 02-934 Warszawa, Tel.: (22) 509 82 76, e-mail: bzielnik@lekarz.net Wpłynęło: 03.02.2014 Zaakceptowano: 01.04.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014005
WSTĘP
Azytromycyna to organiczny związek chemiczny, anty-biotyk makrolidowy drugiej generacji, azalid hamujący syn-tezę białek bakteryjnych i wykazujący działanie bakteriosta-tyczne.
Antybiotyk łączy się z podjednostką 50S rybosomu ko-mórki bakteryjnej, przez co immobilizuje peptydylo-tRNA, hamując translację bakteryjnego mRNA i biosyntezę białek bakteryjnych. Prowadzi to do przedwczesnego zakończe-nia tworzezakończe-nia łańcucha peptydowego i zahamowazakończe-nia roz-woju bakterii. Azytromycyna, choć należy do makrolidów,
cechuje się inną farmakokinetyką. W przeciwieństwie do in-nych antybiotyków tej grupy, a także β-laktamów, chinolonów czy aminoglikozydów, skuteczność azytromycyny nie zależy od czasu działania, lecz od maksymalnego stężenia w tkan-ce. Stężenie wewnątrzkomórkowe tego antybiotyku lipofilne-go w zakażonej tkance jest z reguły kilkadziesiąt razy większe niż w surowicy, co stanowi unikalną cechę w stosunku do in-nych antybiotyków hydrofildo in-nych (β-laktamy, aminoglikozy-dy). Badania potwierdziły osiąganie wysokiego poziomu azy-tromycyny w tkankach po podaniu dożylnym, dobrą penetra-cję oraz duży zakres aktywności [1–3].
Azytromycynę charakteryzuje znakomite przenikanie do wnętrza komórek, głównie leukocytów wielojądrowych i makrofagów. Antybiotyk zwiększa właściwości żerne fago-cytów oraz chemotaksję i zabijanie wewnątrzkomórkowe, dzięki czemu wykazuje bardzo dobrą aktywność wobec pa-togenów wewnątrzkomórkowych [4].
Oprócz działania przeciwbakteryjnego, azytromycyna posiada właściwość pozaantybiotykową, jaką jest zdolność modulacji układu odpornościowego. Wykazano, że preparat może blokować syntezę i wydzielanie cytokin prozapalnych. Ponadto może wpływać na neutrofile poprzez: zwiększanie apoptozy, hamowanie chemotaksji neutrofili do ogniska za-każenia, zwiększanie degranulacji, hamowanie przylegania neutrofili, hamowanie fagocytozy przez neutrofile, ogra-niczanie zapalenia eozynofilowego, zmniejszanie ekspresji molekuł adhezyjnych w ognisku zapalenia i zdolności wią-zania przez DNA czynnika jądrowego NF-κB w komórkach nabłonka oddechowego i fibroblastach [5].
Podkreśla się korzystny wpływ azytromycyny na odbu-dowę miejscowych mechanizmów obronnych, takich jak funkcjonowanie układu rzęskowego, zmniejszenie prze-puszczalności śródbłonka oraz na hamowanie ostrej fazy zapalenia. Azytromycynę charakteryzuje mniejszy zakres działań niepożądanych w porównaniu do fluorochinolonów i tetracyklin, ponieważ zastosowanie tych antybiotyków na-potyka na pewne ograniczenia związane z wiekiem, szcze-gólnie w grupie dzieci – przyjmowanie przez nie tych prepa-ratów jest przeciwwskazane z powodu odkładania się leku w zębach i kościach, co przyczynia się do zaburzeń rozwo-ju kośćca [4, 6, 7].
Azytromycyna wykazuje podobne do erytromycyny spektrum działania, ale w odróżnieniu od tego preparatu odznacza się: wyższą opornością wobec niskiego pH soku żołądkowego, większą biodostępnością, wysokim stęże-niem w zakażonych tkankach i długim okresem półtrwania. Występowanie i nasilanie się objawów niepożądanych jest mniejsze niż w przypadku erytromycyny.
Możliwe reakcje niepożądane podczas stosowania azy-tromycyny obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bie-gunkę (3,6%), nudności (2,6%), bóle brzucha (2,5%), wy-mioty (poniżej 1%), a także bóle i zawroty głowy (poni-żej 2%), wysypki skórne, nadkażenia Candida (zapalenie
pochwy), eozynofilię i nieprawidłowe wyniki badań czyn-nościowych wątroby [8].
Przeciwwskazaniami do stosowania azytromycyny u dzie-ci są przede wszystkim nadwrażliwość na antybiotyki makro-lidowe oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby i nerek.
CZYNNIKI ETIOLOGICZNE ZAPALEŃ
GÓRNYCH DRÓG ODDECHOWYCH I UCHA
ŚRODKOWEGO
Wirusy stanowią najczęstszy czynnik etiologiczny zapa-leń górnych dróg oddechowych i ucha środkowego, rzadziej za zakażenie odpowiedzialne są bakterie, tj.: Streptococcus
pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influen-zae, Moraxella catarrhalis.
Potwierdzono również udział bakterii atypowych w za-paleniach dróg oddechowych, w tym: gardła, migdałka gar-dłowego, ucha środkowego, zatok przynosowych, tchawicy (a zwłaszcza możliwość wieloletniego bytowania w komór-kach makrofagów, co ułatwia nawroty zachorowań i uogól-nianie się zakażenia). Zmiany związane z obecnością pa-togenów atypowych stwierdza się głównie u dzieci, cho-rych z osłabioną odpornością organizmu, w przewlekają-cych się objawach zapalnych danego narządu, gdy domi-nującym objawem zapalenia jest kaszel (zwłaszcza przewle-kający się) [9– 15]. Brak poprawy po zastosowaniu leczenia empirycznego wobec typowych czynników etiologicznych może nasuwać przypuszczenie, że infekcja jest wywołana przez bakterie atypowe lub że uczestniczą one w tym zaka-żeniu. Największe znaczenie w zakażeniu bakteriami atypo-wymi przypisuje się przede wszystkim Mycoplasma
(pneu-moniae) i Chlamydophila (pneu(pneu-moniae).
Są to drobnoustro-je wewnątrzkomórkowe, które cechują się: dużym powi-nowactwem do nabłonka dróg oddechowych, możliwością przewlekłego wieloletniego bytowania w komórkach dróg oddechowych i/lub w makrofagach podnabłonkowych, wy-woływaniem przewlekłego zakażenia dróg oddechowych oraz różnorodnym wpływem na funkcje układu immuno-logicznego.
Ze względu na ograniczoną i trudną diagnostykę, bada-nia diagnostyczne w kierunku wykrycia bakterii atypowych w zakażeniach górnych dróg oddechowych nie są wykony-wane rutynowo.
Bakterie atypowe mogą wywoływać zapalenia górnych dróg oddechowych i ucha środkowego jako samodziel-ny patogen lub jako jeden z patogenów. Interesujących jest wiele zagadnień związanych z zakażeniami mieszanymi, np. C. pneumoniae z wirusami, C. pneumoniae z S.
pneu-moniae, M. pneumoniae z innymi bakteriami lub
wirusa-mi [12]. M. pneumoniae znacznie częściej jest odpowiedzial-na za wywoływanie monoinfekcji, podczas gdy C.
drobnoustrojami (30–50%) [12]. Nie jest znany patomecha-nizm takich zakażeń (infekcja jednoczesna czy następowa), a także różnice w ich klinicznym przebiegu (czy zakażenie mieszane warunkuje cięższe objawy). Jakkolwiek większość zapaleń górnych dróg oddechowych cechuje się łagodnymi objawami klinicznymi i nie dochodzi do szerzenia się zaka-żenia do dolnych dróg oddechowych, to jednak w niektó-rych przypadkach infekcja może mieć przebieg dwufazowy i w dalszej kolejności możliwe jest pojawienie się objawów zapalenia płuc (suchy kaszel, a wyjątkowo także duszność wywołana przez bakterie atypowe) [16].
Mycoplasma pneumoniae i Chlamydophila pneumoniae
są wykrywane w drogach oddechowych u chorych osób z ostrymi zakażeniami w około 11% przypadków, a u dzie-ci z przewlekłym zapaleniem migdałka gardłowego i częśa u dzie-ci nosowej gardła w 5,5% [16]. Na podstawie kryteriów serolo-gicznych wykazano, że C. pneumoniae była czynnikiem etio-logicznym odpowiedzialnym za 10,5% przypadków wystą-pienia ostrego zapalenia zatok przynosowych, 18,2% ostre-go zapalenia krtani, 19,2% ostreostre-go zapalenia migdałków, a w 23,5% – ostrego zapalenia ucha środkowego oraz w ta-kim samym odsetku ostrego zapalenia oskrzeli [9].
Późniejsze badania Normanna i wsp., przeprowadzone wśród dzieci z objawami ostrych zakażeń górnych dróg od-dechowych, wykazały, że największy odsetek infekcji wywo-łanych przez C. pneumoniae dotyczył najstarszej grupy wie-kowej (między 5. a 16. rokiem życia) i wynosił 35% u cho-rych z objawami zapalenia gardła i błony śluzowej nosa i 57% u dzieci z ostrym zapaleniem migdałków [10].
Najczęstsze kliniczne objawy infekcji górnych dróg od-dechowych wywołanych przez M. pneumoniae to ból gar-dła (12–73% przypadków) i kaszel (93–100%) [17]. Innymi symptomami są: stan podgorączkowy lub gorączka, złe sa-mopoczucie, bóle głowy, bóle mięśniowe.
Zakres aktywności azytromycyny obejmuje mikroorga-nizmy Gram-dodatnie i Gram-ujemne, większość bakte-rii beztlenowych (z wyjątkiem Bacteroides), krętki,
Myco-plasma spp. i Chlamydia spp. Azytromycyna ma przewagę
w aktywności wobec Haemophilus influenzae i bakterii we-wnątrzkomórkowych. Aktywność antybiotyku in vitro wo-bec H. influenzae jest 2–8 razy wyższa niż klarytromycyny i erytromycyny [18].
Skuteczność azytromycyny w leczeniu zakażeń wywoła-nych przez H. influenzae obserwuje się w miernie nasilo-nych objawach zaostrzeń w zapaleniu ucha środkowego i za-paleniu zatok przynosowych w porównaniu do antybioty-ków β-laktamowych [18].
Azytromycyna jest aktywna wobec bakterii atypowych i w związku z tym jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie wewnątrzkomórkowe
Chlamy-dia i dodatkowo pozbawione ściany komórkowej Mycopla-sma pneumoniae, co pozwala na ich eradykację z dróg
odde-chowych u dzieci [19].
U małych dzieci chorujących na nawracające infekcje dróg oddechowych istotnie częściej stwierdzano zakażenie bakteriami atypowymi niż u dzieci zdrowych [11]. Zastoso-wanie u tych pacjentów azytromycyny przez trzy kolejne dni w tygodniu (przez trzy kolejne tygodnie) zwiększało możli-wość ustąpienia ostrych objawów w ciągu czterech tygodni oraz zmniejszało ryzyko nawrotu choroby w ciągu kolejnych 6 miesięcy w porównaniu z zastosowaniem leczenia objawo-wego [11]. Potwierdzono występowanie bakterii atypowych u dzieci w wieku od 1. do 14. roku życia w 54% przypadków, zwłaszcza w grupie poniżej 3. roku życia (w 44%) [12].
OSTRE ZAPALENIE GARDŁA I MIGDAŁKÓW
Zakażenia wirusowe w około 70–85% przypadków stano-wią przyczynę ostrego zapalenia gardła i migdałków (ostre zgm) u dzieci >3. roku życia i w 90–95% u dorosłych [21, 22].
Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi są: rinowirusy, koronawirusy, adenowirusy, wirusy Epsteina-Barr, Coxsac-kie i Herpes simplex oraz wirusy grypy i paragrypy. Bak-terie, odpowiedzialne za 15–30% zakażeń u dzieci i 5–10% u dorosłych, to w zdecydowanej większości przypadków
S. pyogenes (paciorkowiec β-hemolizujący grupy A).
Pa-ciorkowce grupy C i G występują znacznie rzadziej [22, 23]. W mniejszym stopniu za ostre zgm odpowiadają:
Neisse-ria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheNeisse-riae, Arcanobace-terium haemolyticum oraz Mycoplasma i Chlamydia pneu-moniae [24]. Azytromycyna, podobnie jak klarytromycyna
i cefaklor, wykazała skuteczność w leczeniu zapalenia gar-dła u dzieci. Występowanie szczepów S. pyogenes opornych na makrolidy u małych pacjentów leczonych tymi prepara-tami z powodu zapalenia gardła korelowało z brakiem kli-nicznego efektu oraz eradykacji [12, 25].
Stwierdzono również, że Mycoplasma pneumoniae stano-wiła bezpośrednią przyczynę ostrych zapaleń gardła u 14% dzieci, a Chlamydophila pneumoniae – u około 3% [12].
W badaniach Esposito i wsp. w grupie wiekowej obej-mującej chorych między 6. miesiącem a 14. rokiem życia,
M. pneumoniae był trzecim pod względem częstości
wy-stępowania patogenem (po adenowirusach i wirusach RSV (ang. respiratory syncytial virus)) oraz najczęstszym czyn-nikiem bakteryjnym odpowiedzialnym za objawy ostre-go zapalenia gardła i migdałków (14,2% wszystkich zaka-żeń) [12]. Udział tej bakterii w zapaleniu gardła i migdałków u 33% dzieci potwierdzono w kolejnych badaniach z 2006 roku, w których 40,6% zgm było wywołanych przez drobno-ustroje atypowe: M. pneumoniae i C. pneumoniae [13].
Oprócz monoinfekcji, M. pneumoniae przyczyniła się do 5,6% zakażeń florą mieszaną (M. pneumoniae/adeno-wirusy, M. pneumoniae/C. pneumoniae, M. pneumoniae/
S. pyogenes). Esposito i wsp. przeprowadzili analizę
etiologii. W grupie chorych z infekcjami wywołanymi przez
M. pneumoniae stwierdzili znamiennie częstsze
występo-wanie następujących cech: nawrotowy charakter zachoro-wań, dłuższy okres trwania gorączki, utrzymywanie się ob-jawów lub ponowne ich wystąpienie po miesiącu od rozpo-znania choroby oraz obecność w rodzinie starszego rodzeń-stwa [12]. Zastosowanie antybiotyków zmniejszało ryzyko nawrotów choroby oraz ograniczało przenoszenie się zaka-żenia w populacji. W badaniach tych samych autorów, opu-blikowanych w 2006 roku (wiek badanej populacji taki sam jak w poprzednim badaniu), mykoplazmatyczną etiologię ostrego zgm stwierdzono aż w 33% przypadków [13]. Wyni-ki badania Esposito i wsp. dowodzą, że choć wczesne wyni-ki leczenia bakteryjnego zgm (spowodowanego przez zaka-żenie C. pneumoniae) były podobne w grupach dzieci leczo-nych azytromycyną i tylko objawowo, to jednak późne efek-ty istotnie się różniły [13]. W okresie sześciomiesięcznej ob-serwacji w grupie przyjmujących makrolidy wykazano zna-miennie mniejszą liczbę nawrotów zakażeń niż w grupie, która nie otrzymywała antybiotyku. Dotyczyło to zarówno zakażeń górnych, jak i dolnych dróg oddechowych.
Według innego doniesienia mykoplazmatyczna etiologia ostrego zapalenia gardła i migdałków jest znacznie rzadsza i można się jej spodziewać u mniej niż 1% chorych z tym schorzeniem [24].
W leczeniu zapalenia gardła lub migdałków podnie-biennych wywołanego przez S. pyogenes należy zastoso-wać fenoksymetylpenicylinę doustnie, u dorosłych 2–3 mln j.m./ dobę, a u dzieci – 100 000–200 000 j.m./kg masy cia-ła/ dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 10 dni. Jeśli wystąpią zaburzenia połykania, zaleca się podanie benzyl-penicyliny benzatynowej w jednym wstrzyknięciu domię-śniowym, u dzieci ważących poniżej 40 kg – 600000 j.m., a u dorosłych – 1,2 mln j.m. [26].
Amoksycylina nie powinna być stosowana w paciorkow-cowym zapaleniu gardła ze względu na: niepotrzebne po-szerzenie spektrum działania, zwiększenie ryzyka szerze-nia pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicyli-ny oraz niewystarczającą liczbę badań kliniczna penicyli-nych dotyczą-cych skuteczności skróconego czasu leczenia [26].
W zapaleniu gardła wywołanym przez Streptococcus
py-ogenes u chorych ze stwierdzoną w wywiadzie
nadwrażliwo-ścią na penicyliny (z wyjątkiem reakcji typu I) oraz u no-sicieli Streptococcus pyogenes przed planowanym zabiegiem kardiochirurgicznym można zastosować cefadroksyl. Pre-parat powinien być podawany przez 10 dni w jednorazo-wej dawce dobojednorazo-wej wynoszącej dla dorosłych 1g, a dla dzie-ci o masie dzie-ciała poniżej 40 kg – 30 mg/kg masy dzie-ciała [26].
W zapaleniu gardła wywołanym przez Streptococcus
py-ogenes azytromycynę należy stosować jako lek pierwszego
rzutu dla pacjentów z nadwrażliwością typu I na β-laktamy (penicyliny i cefalosporyny). Azytromycynę można wówczas stosować u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg
w jednorazowej dawce dobowej 12 mg/kg masy ciała przez 5 dni lub 20 mg/kg masy ciała jednorazowo przez trzy dni u dorosłych w pierwszej dobie 1×500 mg i przez kolejne cztery dni 1×250 mg lub 500 mg co 24 godziny przez trzy dni albo 2 g jednorazowo [26].
Wykazano skuteczność azytromycyny w eradykacji S.
pyogenes z nosogardła, ale nie stwierdzono aby antybiotyk
zapobiegał gorączce reumatycznej [27, 28]. Azytromycy-na w dawce 60 mg/kg masy ciała u dzieci okazała się bar-dziej efektywna w eradykacji i klinicznej poprawie pacior-kowcowego zapalenia gardła i migdałków w porównaniu do β-laktamów [29].
O ile S. pyogenes zachowuje pełną wrażliwość na pe-nicyliny, o tyle wrażliwość na azytromycynę jest regional-nie zmienna i wykazuje wahania w zależności od często-ści stosowania tej grupy antybiotyków [30]. W Polsce około 10– 12% szczepów S. pyogenes izolowanych od chorych z za-paleniem gardła i migdałków podniebiennych jest opornych na makrolidy. Ze względu na nieprzewidywalną wrażliwość
S. pyogenes na makrolidy, leczenie paciorkowcowego
zapa-lenia gardła powinno być poprzedzone oceną wrażliwości na tę grupę antybiotyków w badaniu mikrobiologicznym.
Streptococcus pyogenes (β-hemolizujący grupa A),
najczę-ściej wywołujący zapalenie gardła lub migdałków podnie-biennych, wytwarza białka pozakomórkowe o aktywności toksyn i dlatego jest uważany za patogen zewnątrzkomór-kowy. Jako drobnoustrój zewnątrz- i wewnątrzkomórkowy może również wnikać do zakażonych komórek i powodo-wać infekcje nawracające i inwazyjne (może wykazypowodo-wać za-równo cechy zewnątrz-, jak i wewnątrzkomórkowego pato-genu). W związku z możliwością jego bytowania wewnątrz zakażonej komórki, podczas nieefektywnej antybiotykotera-pii należy rozważyć włączenie do teraantybiotykotera-pii azytromycyny.
OSTRE ZAPALENIE UCHA ŚRODKOWEHO
Podkreśla się znaczenie zakażenia RSV i rinowirusem, których obecność stwierdza się najczęściej w nosogardle i jamie ucha środkowego w przebiegu ostrego zapalenia ucha środkowego (ostrego zuś), a następnie: koronawiru-sów, wirusów grypy i paragrypy [31, 32].
Wirusy torują drogę drobnoustrojom bakteryjnym, a oprócz tego mogą odgrywać w przypadku ostrego zuś rolę ko-patogenu, powodując tym samym cięższy przebieg oraz zwiększenie ryzyka powikłań [33, 34].
Bakterie powodujące ostre zapalenie ucha środkowe-go kolonizują wcześniej nosogardło i dzięki migracji przez trąbkę słuchową przedostają się do ucha środkowego, wy-wołując tym samym zapalenie [35].
Zdecydowana większość przypadków ostrego bakteryj-nego zuś jest powodowana przez Streptococcus
pneumo-niae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis [26,
Na ostre zapalenie ucha środkowego najbardziej wska-zują objawy świadczące o płynie w uchu środkowym, takie jak uwypuklenie błony bębenkowej i widoczny poziom mię-dzy płynem a powietrzem oraz zmiany na błonie bębenko-wej (głównie zaczerwienienie) [38]. Niestwierdzenie tych zmian zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego zuś do <niż 5% [39].
Celem leczenia zapalenia ucha środkowego jest: przy-spieszenie ustępowania objawów, eradykacja bakterii z jamy ucha środkowego oraz zapobieganie ropnym powikłaniom zakażenia. Zastosowanie antybiotyku jest zalecane u dzieci <6. miesiąca życia, <2. roku życia z obustronnymi zmianami zapalnymi ucha środkowego, z wysoką gorączką i wymiota-mi oraz z wyciekiem z ucha.
W pozostałych przypadkach niepowikłanego ostrego bakteryjnego zuś zalecane jest stosowanie zasady czujnego wyczekiwania bez podawania antybiotyku [26].
Antybiotykiem z wyboru w ostrej postaci bakteryjnego zuś jest amoksycylina. Przy obecnym stopniu obniżonej wrażli-wości pneumokoków na antybiotyki β-laktamowe w Polsce, preparat powinien być podawany w dawce 75– 90 mg/kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzielonych, a u dzieci >12. roku życia oraz u dorosłych – w dawce 1500–2000 mg/dobę, co 12 godzin. Czas leczenia może zostać skrócony do 5 dni u dzieci >2. roku życia z niepowikłanym ostrym bakteryjnym zapaleniem ucha środkowego [26].
Leczenie skorygowane stosowane jest w następujących przypadkach: alergia na antybiotyki β-laktamowe, niepowo-dzenie leczenia pierwszego rzutu, nawrót choroby.
W przypadku wystąpienia reakcji uczuleniowej typu późnego na amoksycylinę, w leczeniu ostrego bakteryjne-go zuś należy zastosować cefalosporyny: aksetyl cefuroksy-mu – 30 mg/kg masy ciała/dobę podawany w dwóch daw-kach podzielonych przez 5 dni (a u dzieci poniżej 2. roku życia przez 10 dni), a w cięższych przypadkach ceftriakson – 50 mg/kg raz na dobę przez trzy dni podawany domię-śniowo lub dożylnie [26].
Reakcja uczuleniowa typu późnego na wszystkie β-laktamy lub natychmiastowa na którykolwiek β-laktam (penicyliny, cefalosporyny) jest wskazaniem do zastosowa-nia w leczeniu ostrego zapaledo zastosowa-nia uch środkowego makroli-dów jako leków pierwszego rzutu.
U dzieci możliwe są trzy sposoby podawania azytromy-cyny: w jednorazowej dawce 30 mg/kg masy ciała, w daw-ce 10 mg/kg masy ciała/dobę podawanej przez trzy dni lub pierwszego dnia 10 mg/kg masy ciała/dobę, a następnie przez cztery dni w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę [26].
Klarytromycynę stosuje się w dziesięciodniowej terapii: u dzieci 15–20 mg/kg masy ciała/dobę w dwóch podzielo-nych dawkach dobowych, a u dzieci starszych i osób doro-słych 250–500 mg co 12 godzin [26].
W przypadku braku reakcji na amoksycylinę lub wcze-snego nawrotu zakażenia (do siedmiu dni od zakończenia
kuracji) zalecane jest stosowanie: amoksycyliny z klawula-nianem przez 10 dni w dawce 90/6,5 mg/kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzielonych lub ceftriaksonu podawa-nego parenteralnie przez trzy dni w dawce 50 mg/kg masy ciała/dobę [26]. Niejednoznaczne wyniki przyniosły do-tychczasowe badania nad znaczeniem zakażeń M.
pneumo-niae w zapaleniu ucha środkowego. Niektóre z nich
wskazy-wały, że u dzieci drobnoustrój ten może być odpowiedzial-ny za niewielki procent (4,2%) przypadków ostrego zapale-nia ucha środkowego, inni zaś nie wykazali obecności tego drobnoustroju w żadnym materiale (wysięk, wymazy z no-sogardła) uzyskanym od dzieci z zuś [14, 40, 41].
Badanie wymazów z nosogardła tych samych dzieci ujawniło obecność M. pneumoniae tylko w 2,4% materiałów (2/83 badanych) [41].
Kontrowersyjne dane dotyczą udziału C. pneumoniae w etiologii ostrego zapalenia ucha środkowego, gdyż odse-tek zakażeń wywołanych przez ten patogen może być zna-czący, podczas gdy wyniki badań nie potwierdzają tego sta-nowiska [40, 42, 43].
OSTRE ZAPALENIE ZATOK PRZYNOSOWYCH
Ostre zapalenie zatok przynosowych (ostre zzp) jest za-początkowane przez zakażenie wirusowe nosogardła, w szczególności przez: rino- i orbiwirusy, wirusy RSV, grypy i paragrypy oraz adenowirusy. Zakażenie bakteryjne jest na-stępstwem wirusowego ostrego zzp jedynie w 0,5–2% przy-padków [44].
Bakteryjne ostre zapalenie zatok przynosowych jest w większości przypadków wywoływane przez S.
pneumo-niae (33%) i H. influenzae (32%) [45, 46]. Pozostałe
drobno-ustroje są odpowiedzialne za mniej niż 20% zakażeń bakte-ryjnych i należą do nich: beztlenowce, Streptococcus
pyoge-nes (9%), Moraxella catarrhalis (9%), Staphylococcus aureus
(10%) oraz paciorkowce inne niż pneumokoki [46].
Etiologia infekcji może być bardziej zróżnicowana, gdy proces chorobowy przechodzi w przewlekły lub u osób z przewlekłymi chorobami układu oddechowego [47].
Stosowanie antybiotyku w ostrym zzp jest zalecane w na-stępujących sytuacjach: brak poprawy po 7–10 dniach, cięż-ki przebieg zakażenia określony intensywnością bólu twarzy oraz gorączką >39°C, objawy pogorszenia po wstępnej po-prawie klinicznej, wystąpienie powikłań [26].
Antybiotykiem z wyboru w leczeniu bakteryjnego ostre-go zapalenia zatok przynosowych jest amoksycylina. Zaleca-na dawka jest zależZaleca-na od czynników ryzyka wystąpienia za-każenia pneumokokami o zmniejszonej wrażliwości na pe-nicylinę. Kuracja bez czynników ryzyka: dorośli 3×500 mg, dzieci 45 mg/kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzie-lonych; z czynnikami ryzyka: dorośli 3×1 g, dzieci 90 mg/ kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzielonych. Czas le-czenia powinien wynosić 10 dni [26]. Antybiotykoterapia
skorygowana jest stosowana, gdy zachodzi konieczność ko-rekty leczenia podstawowego i dotyczy następujących sy-tuacji: alergia na β-laktamy i inne formy nietolerancji, nie-powodzenie leczenia pierwszego rzutu, nawrót ostrego zzp, nawrotowe ostre zzp i ostre zakażenie nałożone na przewle-kłe zzp [26].
W leczeniu skorygowanym ostrego zapalenia zatok przynosowych należy stosować amoksycylinę z klawula-nianem (w przypadku gdy poprzednie leczenie amosky-cyliną było nieskuteczne): u dzieci <35–40 kg – w dawce 90 mg/6,4 mg/kg masy ciała/dobę przez 10 dni, a u doro-słych – 2000 mg/125 mg co 12 godzin przez 10 dni.
Azytromycynę zaleca się przy reakcji nadwrażliwości typu I na antybiotyki β-laktamowe. Antybiotyk stosuje się: u dzieci 10 mg/kg masy ciała/dobę w jednej dawce dobowej przez trzy dni; a u dorosłych 500 mg/dobę w jednej dawce dobowej przez trzy dni lub jednorazowo 2 g przy zastosowa-niu formy o przedłużonym uwalniazastosowa-niu [26].
Klarytromycynę podaje się przy reakcji nadwrażliwo-ści typu I na antybiotyki β-laktamowe: u dzieci 15 mg/ kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 10 dni, a u dorosłych 2×500 mg na dobę przez 14 dni. Ce-furoksym stosuje się przy reakcji nadwrażliwości typu III na penicyliny: u dzieci 30 mg/kg masy ciała/dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 10 dni, a u dorosłych 2×250–500 mg/ dobę [26].
Wykazano skuteczność azytromycyny w leczeniu ostre-go zzp [49]. W przewlekłej formie teostre-go schorzenia antybio-tyk podaje się ze względu na jego właściwości przeciwzapal-ne oraz rozrzedzające śluz i prawdopodobieństwo hamo-wania tworzenia biofilmu przez bakterie. Potwierdzono 5% udział Chlamydophila pneumoniae w patogenezie przewle-kłego zzp u dzieci, co również sugeruje rozważenie leczenia azytromycyną [15].
ZAPALENIE KRTANI
Zapalenie krtani w postaci ostrej i nawracającej jest wywo-ływane zwykle przez wirusy (paragrypy w 90%, grypy, rinowi-rusy, RSV, adenowirusy) i nie ma wskazań do włączania anty-biotykoterapii. W wyniku zakażenia wirusowego może dojść do obniżenia odporności organizmu i dodatkowego zakaże-nia bakteryjnego, które może być spowodowane przez koloni-zujące drogi oddechowe bakterie atypowe Mycoplasma
pneu-moniae lub Chlamydophila pneupneu-moniae [49]. Ostre
zakaże-nie wywołane bakteriami atypowymi stwierdzono u 15–20% dzieci ze świstem krtaniowym w przebiegu zapalenia krta-ni [50]. Jeśli kaszel i gorączka utrzymują się przez kilka dni, można włączyć azytromycynę z powodu możliwego poja-wienia się powikłania, jakim jest zapalenie płuc. W przypad-ku gdy kaszel utrzymuje się >14 dni lub nasila się duszność albo odkrztuszanie ropnej wydzieliny, również należy rozwa-żyć włączenie do leczenia tego antybiotyku. Azytromycyna
wykazuje skuteczność przeciw czterem najważniejszym pa-togenom odpowiedzialnym za zakażenia dróg oddechowych w polskich warunkach epidemiologicznych [51].
UDZIAŁ BIOFILMU W ZAPALENIACH GÓRNYCH
DRÓG ODDECHOWYCH
Biofilm to złożone i przytwierdzone do powierzchni skupisko bakterii, które żyją razem na zasadzie współpra-cy w zorganizowanych strukturach i komunikują się między sobą. Bakterie przebywają w śluzowatej macierzy złożonej z wielocukrów (egzopolisacharydów), w tym tzw. alginatów, które posiadają zdolność zatrzymywania środków odżyw-czych i krążących bakterii, a także kwasów nukleinowych (RNA, DNA) i białek, tzw. polimerowych substancji poza-komórkowych. Wewnątrz biofilmu występują bakterie, któ-re odgrywają rolę w chorobach infekcyjnych górnych dróg oddechowych i ucha środkowego, tj.: Streptococcus pyogenes,
Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus czy Pseudo-monas aeruginosa. Zagrożenia związane z obecnością
biofil-mu w przebiegu zakażenia to: utrzymywanie się przewlekłe-go stanu zapalneprzewlekłe-go i nawroty zaostrzeń, powstawanie no-wych ognisk infekcji w odległych rejonach organizmu, ob-niżenie odporności organizmu, wytwarzanie przez bakterie β-laktamaz w macierzy biofilmu, wzrost oporności na tera-pię antybiotykami i utrudnione przenikanie antybiotyków do biofilmu. Azytromycyna w przeciwieństwie do antybio-tyków β-laktamowych – według niektórych autorów – prze-nika do wnętrza biofilmu i może działać przeciwbakteryjnie w stosunku do bakterii żyjących we wnętrzu biofilmu [52, 53]. Duży wpływ na takie działanie mogą mieć wysokie stę-żenia, jakie azytromycyna osiąga w miejscu zapalenia [54, 55]. Makrolid moduluje przebieg zapalenia przez hamowa-nie sygnalizacji bakteryjnej wewnątrz biofilmu [54].
PODSUMOWANIE
Azytromycyna jest stosowana w leczeniu zakażenia gór-nych dróg oddechowych u dzieci w przypadkach niżej wy-mienionych:
t uczulenie na penicyliny i jej pochodne (reakcja
I typu);
t reakcja grudkowo-plamista (wysypka, pokrzywka)
na kolejno wprowadzane β-laktamy (penicylinę, ce-falosporyny);
t niepowodzenie w leczeniu antybiotykiem z innej
grupy niż makrolidy;
t antybiotykoterapia stosowana w ostatnich 30 dniach;
t nawracające ostre zapalenie górnych dróg
oddecho-wych i ucha środkowego;
t występowanie miernie nasilonych objawów
t przedłużone utrzymywanie się objawów choroby;
t niepowodzenie w eradykacji Streptococcus pyogenes
wynikającej z jego wewnątrzkomórkowej lokalizacji w nabłonku błony śluzowej gardła;
t podejrzenie udziału biofilmu bakteryjnego w
zapa-leniu;
t wskazania do zastosowania antybiotyku o działaniu
przeciwzapalnym, immunomodulacyjnym i rozluź-niającym wydzielinę śluzową;
t ograniczanie zapalenia eozynofilowego (alergia);
t trudność w podawaniu antybiotyku co 6–8 godzin;
t konieczność przeprowadzenia krótkiej
antybiotyko-terapii;
t konieczność podawania leku raz na dobę.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Cazzola M, D’Amato G, Matera MG. Intrapulmonary penetration of antimicro-bials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur Respir Mon 2004;9:13–44.
2. Garey KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacother 1999;33(2):218–228.
3. Retsema JA. Susceptibility and resistance emergence studies with macrolides. Int J Antimicrob Agents 1999;11(Suppl. 1):S15–S21.
4. Denys A. Dlaczego właśnie makrolidy? Pol Merk Lek 2001;10(59):396–398. 5. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest
2004;125(Suppl. 2):41S–50S.
6. Guthrie R. Community-acquired lower respiratory tract infections: etiology and treatment. Chest 2001;120(6):2021–2034.
7. Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult lo-wer respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26(6):1138–1180.
8. Dzierżanowska D (ed.). Antybiotyki w Praktyce Ambulatoryjnej. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2005.
9. Hashiguchi K, Ogawa H, Kazuyama Y. Seroprevalence of Chlamydia
pneumo-niae infections in otolaryngeal diseases. J Laryngol Otol 1992;106(3):208–210.
10. Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, Wettergren B. Chlamydia pneumoniae in chil-dren with acute respiratory tract infections. Acta Paediatr 1998;87(1):23–27. 11. Esposito S, Bosis S, Faelli N et al. Role of atypical bacteria and azithromycin
the-rapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438–444.
12. Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Aetiology of acute pharyngitis: role of atypical bacteria. J Med Microbiol 2004;53(7):645–651.
13. Esposito S, Bosis S, Begliatti E et al. Acute tonsillopharyngitis associated with atypical bacterial infection in children: natural history and impact of macroli-de therapy. Clin Infect Dis 2006;43(2):206–209.
14. Räty R, Kleemola M. Detection of Mycoplasma pneumoniae by polymerase chain reaction in middle ear fluids from infants with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19(7):666–668.
15. Cultrara A, Goldstein NA, Ovchinsky A, Reznik T, Roblin PM, Hammerschlag MR. The role of Chlamydia pneumoniae infection in children with chronic sinusitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(10):1094–1097.
16. Bielicka A, Zielnik-Jurkiewicz B, Podsiadły E, Rogulska J, Demkow U. Chlamydia
pneumoniae and typical bacteria occurrence in adenoid in children qualified
for adenoidectomy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014;78(5):828–831. 17. Braun GS, Wagner KS, Huttner BD, Schmid H. Mycoplasma pneumoniae:
usual suspect and unsecured diagnosis in the acute setting. J Emerg Med 2006;30(4):371–375.
18. Venuta A, Laudizi L, Beverelli A, Bettelli F, Milioli S, Garetti E. Azithromycin com-pared with clarithromycin for the treatment of streptococcal pharyngitis in children. J Int Med Res 1998;26(3):152–158.
19. Gencay M, Roth M. Chlamydia pneumoniae infections in asthma: clinical impli-cations. Am J Respir Med 2003;2(1):31–38.
cic Society guidelines for acute exacerbation of chronic obstructive pulmona-ry disease: impact on quality of life. Postgrad Med J 2004;80(941):169–171. 21. Poses RM, Cebul RD, Collins M, Fager SS. The accuracy of experienced
physi-cians’ in probability estimates for patients with the sore throats. Implications of decision making. JAMA 1985;254(7):925–929.
22. Komaroff AL, Pass TM, Aronson MD et al. The prediction of streptococcal pha-ryngitis in adults. J Gen Intern Med 1986;1(1):1–7.
23. Gwaltney J, Bisno A. Pharyngitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Prin-ciples and Practice of Infectious Diseases. 5th edn. Vol. 1. Churchill Livingstone,
London, 2000, pp. 656–662.
24. Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Aetiology of acute pharyngitis: the role of aty-pical bacteria. J Med Microbiol 2004;53(7):645–651.
25. Varaldo PE, Debbia EA, Nicoletti G et al. Nationwide survey in Italy of treatment of Streptococcus pyogenes pharyngitis in children: influence of macrolide resi-stance on clinical and microbiological outcomes. Artemis Italy Study Group. Clin Infect Dis 1999;29(4):869–873.
26. Hryniewicz W, Ozorowski T, Radzikowaki A et al. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2010. Narodowy Pro-gram Ochrony Antybiotyków (online) 2010; http://www.antybiotyki.edu.pl/ 27. Schaad UB, Kellerhals P, Altwegg M; Swiss Pharyngitis Study Group.
Azithro-mycin versus penicillin V for treatment of acute group A streptococcal pharyn-gitis. Pediatr Infect Dis J 2002;21(4):304–308.
28. O’Doherty B. Azithromycin versus penicilline V in the treatment of paediatric patients with acute streptococcal pharyngits/tonsillitis. Paediatric Azithromy-cin Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(9):718–724. 29. Casey JR, Pichichero ME. Higher dosages of azithromycin are more
effecti-ve in treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Infect Dis 2005;40(12):1748–1755.
30. Freeman AF, Schulman ST. Macrolide resistance in group A Streptococcus. Pe-diatr Infect Dis J 2002;21(12):1158–1160.
31. Klein BS, Dollete FR, Yolken RH. The role of respiratory syncytial virus and other viral pathogens in acute otitis media. J Pediatr 1998;101(1):16–20.
32. Pitkäranta A, Virolainen A, Jero J, Arruda E, Hayden FG. Detection of rhino-virus, respiratory syncytial rhino-virus, and coronavirus infections in acute oti-tis media by reverse transcriptase polymerase chain reaction. Pediatrics 1998;102(1):291– 295.
33. Chonmaitree T. Viral and bacterial interaction in acute otitis media. Pediatr In-fect Dis J 2000;19(Suppl. 5):S24–S30.
34. Heikkinen T, Chonmaitree T. Importance of respiratory viruses in acute otitis media. Clin Microbiol Rev 2003;16(2):230–241.
35. Murphy TF. Bacterial otitis media: pathogenetic considerations. Pediatr Infect Dis J 2000;19(Suppl. 5):S9–S16.
36. Bluestone CD, Stephenson JS, Martin LM. Ten-year review of otitis media pa-thogens. Pediatr Infect Dis J 1992;11(Suppl. 8):S7–S11.
37. Carey JR, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995–2003. Pediatr Infect Dis J 2004;23(9):824–828. 38. Karma PH, Penttilä MA, Sipilä MM, Kataja MJ. Otoscopic diagnosis of middle
ear effusion in acute and non-aucte otitis media. I. The value of different oto-scopic findings. Int J Pediatr Othorhinolaryngol 1989;17(1):37–49.
39. Rothman R, Ownes T, Simel DL. Does this child have acute otitis media? JAMA 2003;290(12):1633–1640.
40. Rosenblüt A, Santolaya ME, Gonzáles P et al. Bacterial and viral etiology of acu-te otitis media in Chilean children. Pediatr Infect Dis J 2001;20(5):501–507. 41. Storgaard M, Tarp B, Ovesen T et al. The occurence of Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae, and herpesviruses in otitis media with effusion.
Diagn Microbiol Infect Dis 2004;48(2):97–99.
42. Falck G, Engstrand I, Gnarpe J, Gnarpe H. Association of Chlamydia
pneumo-niae with otitis media in children. Scand J Infect Dis 1998;30(4):377–380.
43. Hammerschlag MR. Asymptomatic respiratory infection with Chlamydia
pneu-moniae: what does it mean? Chest 2001;119(5):1303–1305.
44. Gwaltney JM Jr. Acute community-acquired sinusitis. Clin Infect Dis 1996;23(6):1209–1223.
45. Jousimies-Somer HR, Savolainen S, Ylikoski JS. Bacteriological findings of acu-te maxillary sinusitis in young adults. J Clin Microbiol 1988;26(10):1919–1925. 46. Gwaltney JM Jr, Scheld WM, Sande MA, Sydnor A. The microbial etiology and
antimicrobial therapy of adults with community-acquired sinusitis: a fifteen-year experience at the University of Virginia and review of other selected stu-dies. J Allergy Clin Immunol 1992;90(2):457–461.
47. Brook I. Bacteriologic features of chronic sinusitis in children. JAMA 1981;246(9):967–969.
48. Casiano RR. Azithromycin and amoxicillin in the treatment of acute maxillary sinusitis. Am J Med 1991;91(3A):27S–30S.
wanie, Leczenie. Fundacja Centrum Mikrobiologii Klinicznej, Warszawa, 2002, pp. 1–68.
50. Esposito S, Blasi F, Arosio C et al. Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infections in children with wheezing. Eur Respir J 2000;16(6):1142–1146.
51. Panaszek B. Znaczenie bakterii wewnątrzkomórkowych w etiologii zaka-żeń dolnych dróg oddechowych – implikacje terapeutyczne. Pol Merk Lek 2005;19(13):609–613.
in vitro study using clinical chronic rhinosinusitis specimens. Am J Rhinol
2007;21(5):527–532.
53. Cervin A, Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis. Rhinology 2007;45(4):259–267.
54. Swords WE, Rubin BK. Macrolide antibiotics, bacterial populations and inflam-matory airway disease. Neth J Med 2003;61(7):242–248.
