Problemy badawcze i błędy metodologiczne badań naukowych w psychiatrii - wybrane zagadnienia

Review

© 2009 Instytut Psychiatrii i Neurologii

Intensywny rozwój wszystkich dziedzin medycyny, w tym psychiatrii, wi¹¿e siê z koniecznoœci¹ wykorzysty-wania ró¿nych narzêdzi badawczych umo¿liwiajacych we-ryfikowanie dotychczasowych pogl¹dów, rozwój i pog³ê-bianie dotychczasowej wiedzy. Problemy jakie napotyka osoba zajmuj¹ca siê prowadzeniem szeroko pojêtych badañ w psychiatrii zwi¹zane s¹ przede wszystkim ze specyfik¹ podejœcia do pacjenta z zaburzeniami psychicznymi i wy-stêpowaniem specjalnych regulacji prawnych dotycz¹cych postêpowania z chorym psychicznie. Wa¿n¹ rolê odgrywa tutaj tak¿e niedoskona³oœæ narzêdzi diagnostycznych, które posiada badacz, a tak¿e bardzo czêsto niejasna, czysto hi-potetyczna a wreszcie wieloczynnikowa etiologia chorób czy zaburzeñ psychicznych. Te wszystkie uwarunkowania powoduj¹, i¿ zajmowanie siê badaniami naukowymi pro-wadzonymi w tym obszarze napotyka szereg trudnoœci. REGULACJE PRAWNE DOTYCZ¥CE

PACJENTÓW CHORYCH PSYCHICZNIE

Osoby z zaburzeniami psychicznymi s¹ w sposób szcze-gólny chronione wieloma regulacjami prawnymi i etyczny-mi. Przeprowadzenie eksperymentu medycznego

regulowa-ne jest Konstytucj¹ RP, artyku³ami kodeksu karregulowa-nego oraz ustaw¹ o zawodzie lekarza. Naczeln¹ zasad¹ prowadzenia badañ naukowych jest uzyskanie œwiadomej i dobrowolnej zgody objêtych nimi osób [1, 2]. Musz¹ byæ one rzetelnie poinformowane o sposobie, celu, metodach prowadzenia eksperymentu, p³yn¹cych z niego korzyœciach i ewentual-nych zagro¿eniach. Szczególnym problemem u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi jest zdolnoœæ do pe³nego zro-zumienia przekazywanych treœci oraz wyra¿enia zgody na udzia³ w badaniu. Osoby, którym proponuje siê udzia³ w eks-perymencie badawczym musz¹ mieæ œwiadomoœæ mo¿liwoœ-ci rezygnacji z uczestnictwa na ka¿dym etapie jego trwania bez negatywnych konsekwencji co do dalszego leczenia [2]. W przypadku zagro¿eñ wynikaj¹cych z nag³ego prze-rwania terapii prowadzonej podczas eksperymentu pacjent winien byæ o tym poinformowany przed jego rozpoczêciem [3]. Konieczne jest wyodrêbnienie osób nie mog¹cych wy-raziæ pe³nej zgody na udzia³ w eksperymencie pomimo pe³-nej zdolnoœci do czynnoœci prawnych (pacjenci psychotycz-ni, bez poczucia choroby, z otêpieniem). Osobn¹ kwesti¹ jest odmowa zgody przez opiekuna prawnego, szczególnie w sytuacji, kiedy wziêcie udzia³u w eksperymencie mo¿e poprawiæ sytuacjê zdrowotn¹ chorego, a osoba ubezw³asno-wolniona wyra¿a na to zgodê. Etyczny aspekt w³¹czenia,

Problemy badawcze i b³êdy metodologiczne badañ naukowych

w psychiatrii – wybrane zagadnienia

Research problems and methodological errors in psychiatry – selected issues ANDRZEJ JASIEWICZ, ANNA GRZYWACZ, MARCIN JAB£OÑSKI, JERZY SAMOCHOWIEC

Katedra i Klinika Psychiatrii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie

STRESZCZENIE

Cel. Przybli¿enie czytelnikowi trudnoœci jakie napotyka osoba zajmuj¹ca siê prowadzeniem szeroko pojêtych badañ w psychiatrii. Pogl¹dy. W artykule ujêto przegl¹d zagadnieñ badawczych i zwi¹zane z nimi potencjalne b³êdy. Pocz¹wszy od regulacji prawnych poprzez formu³owanie hipotez badania, badañ klinicznych leków, naukowych badañ genetycznych, po etap laboratoryjny i ocenê stanu psychicznego – analizujemy trudnoœci i potencjalne b³êdy na ka¿dym z tych etapów.

Wnioski. Psychiatria ze wzglêdu na swoj¹ specyfikê wymaga odrêbnego podejœcia zarówno do pacjenta, jak i sposobu prowadzenia badañ i ich interpretacji. Znajomoœæ Ÿróde³ b³êdów w procesie badawczym mo¿e umo¿liwiæ ich eliminacjê, a przez to poprawê wartoœci uzyskiwanych wyników.

SUMMARY

Objective. To present difficulties encountered by those engaged in broadly defined scientific research in psychiatry.

Review. The paper presents an overview of major research issues and potential errors that may be involved at every stage of scientific research and require a multidimensional analysis. Beginning from legal regulations, through formulation of research hypotheses, clinical drug trials, genetic research, up to the laboratory stage and mental state assessment – the authors analyze difficulties and potential errors than can be encountered at each of these stages.

Conclusions. Due to its specificity, psychiatry requires a special approach both to individual patients and to the ways of performing research and interpreting the findings. The knowledge about sources of errors in the research process  may enable us to eliminate them and thus to improve the value of obtained results.

S³owa kluczowe: badania w psychiatrii / zagadnienia etyczne / badania genetyczne Key words: research in psychiatry / ethical issues / genetic research

b¹dŸ wy³¹czenia pacjenta z badañ wydaje siê mieæ szcze-gólne znaczenie w przypadku badañ z wykorzystaniem te-rapii mog¹cych w sposób znacz¹cy zmieniæ sytuacjê zdro-wotn¹, b¹dŸ spo³eczn¹ badanego. Jak w takiej sytuacji nale¿a³oby traktowaæ osoby ubezw³asnowolnione, czy mo-ralna jest odmowa udzia³u we wszystkich eksperymentach badawczych? W szczególnych sytuacjach pomocna i decy-duj¹ca mo¿e okazaæ siê decyzja s¹du, zw³aszcza w przy-padkach tych badañ, dziêki którym pacjent ma szansê na istotn¹ poprawê dotychczasowego stanu zdrowia przy ist-nieniu niewielkiego ryzyka wyst¹pienia powa¿nych efek-tów negatywnych proponowanej metody leczniczej [3]. Zgoda œwiadoma i dobrowolna, oczywista w przypadku pa-cjentów z pe³nym wgl¹dem w swoj¹ sytuacjê i stan zdro-wia, staje siê problemem w przypadku osób psychotycz-nych, z otêpieniem, czy nie maj¹cych poczucia choroby. Podobnie pacjenci leczeni w warunkach lecznictwa zam-kniêtego po zastosowaniu przymusu, równie¿ wydaj¹ siê pozbawieni mo¿liwoœci uczestniczenia w badaniach me-dycznych. Z drugiej strony konflikt interesów pomiêdzy chorym a prowadz¹cym badanie lekarzem mo¿e prowadziæ do wielu nadu¿yæ i nieprawid³owoœci. Du¿e znaczenie wy-daje siê mieæ sposób prowadzenia eksperymentu i unikanie zale¿noœci, kiedy lekarz prowadz¹cy chorego jest jednoczeœ-nie przeprowadzaj¹cym badajednoczeœ-nie.

FORMU£OWANIE HIPOTEZ I B£ÊDY W STATYSTYCZNEJ ANALIZIE DANYCH

Ocenia siê, ¿e oko³o 60% wszystkich prac oryginalnych publikowanych w zakresie nauk biomedycznych czy far-makologicznych zawiera b³êdy opracowania statystycznego [4]. Najczêœciej spotykane b³êdy w medycznej literaturze naukowej obejmuj¹:

– niew³aœciwe planowanie doœwiadczenia i/lub sformu-³owanie hipotezy badawczej,

– stosowanie b³êdu standardowego zamiast odchylenia standardowego lub odwrotnie jako miary rozpro-szenia,

– testowanie hipotez statystycznych i doborów testów parametrycznych lub nieparametrycznych,

– b³êdy wynikaj¹ce z niespe³nienia warunków normal-noœci rozk³adu i/lub jednorodnormal-noœci wariancji, – niepoprawne oszacowanie lub niedoszacowanie

w³aœ-ciwej wielkoœci próby badanej,

– niew³aœciwe stosowanie testów sparowanych i nie-sparowanych,

– niestosowanie wielokrotnych testów t jako rozwiniê-cia metod analizy wariancji,

– niew³aœciwe stosowanie testu P2 _{i testu dok³adnego} Fishera,

– zamienne stosowanie analizy regresji i korelacji w ba-daniach asocjacji [5, 6, 7].

W celu unikniêcia wy¿ej wymienionych b³êdów nale¿y poznaæ i przestrzegaæ zasad statystyki medycznej. Planuj¹c badanie grupy pacjentów i analizê statystyczn¹ uzyskanych danych nale¿y pamiêtaæ, ¿e schemat prowadzenia doœwiad-czenia nie jest dowolny. Przystêpuj¹c do wykonania ekspe-rymentu naukowego musimy wskazaæ problem badawczy, okreœliæ jak brzmi hipoteza badawcza, co chcemy

spraw-dziæ, udowodniæ lub na jakie pytanie odpowiedzieæ. Przy-padkowe, szeroko zakrojone zbieranie wyników, a nastêp-nie porz¹dkowanastêp-nie ich w ró¿nych konfiguracjach w celu sprawdzenia zale¿noœci statystycznych czy ró¿nic miêdzy nimi, jest nieporozumieniem i przeczy racjonalnemu podejœ-ciu do pracy naukowej. Tak wiêc, wyniki doœwiadczeñ nau-kowych zbieramy zawsze i opracowujemy z myœl¹ o udo-wodnieniu postawionej wczeœniej hipotezy, nie odwrotnie. Ogromn¹ rolê w opracowaniu uzyskanych danych pe³ni wybranie w³aœciwego testu statystycznego i w³aœciwy wy-bór/dobór próby badanej [5]. Prawid³owe planowanie eks-perymentu naukowego mo¿na zobrazowaæ nastêpuj¹co [5].

Okreœlenie problemu badawczego

↓

Sprecyzowanie brzmienia hipotezy

↓

Wybór w³aœciwego testu statystycznego

↓

W³aœciwy dobór próby badanej

↓

Zebranie danych

↓

Zastosowanie w³aœciwego testu statystycznego

↓

Opublikowanie wyniku BADANIA LEKOWE

Pierwszym wa¿nym problemem jest dobór pacjentów do badañ. Obwarowania narzucane przez firmy farmaceutyczne zlecaj¹ce badania skutkuj¹ powstaniem niereprezentatyw-nych, zbyt homogennych grup pacjentów, które nie maj¹ odbicia w rzeczywistym przebiegu schorzenia. Nale¿y rów-nie¿ wspomnieæ w tym miejscu o problemie liczebnoœci grup badanych, które z regu³y s¹ zbyt ma³e, aby mog³y nieœæ za sob¹ rzetelne wnioski i wyniki [8]. W zwi¹zku z po-wy¿szym nale¿y d¹¿yæ do przeprowadzania badañ wielo-oœrodkowych, co umo¿liwia rekrutacjê wystarczaj¹cej gru-py chorych w odpowiednim czasie, a tak¿e pozwala na interpretacje wyników w odniesieniu do szerszej populacji. W przypadku prowadzenia wiêkszoœci badañ nowych farmaceutyków, a w szczególnoœci leków stosowanych w terapii depresji, wiêkszoœæ badañ II fazy jest prowadzona w warunkach ambulatoryjnych, co z góry narzuca wybór okreœlonych chorych bior¹cych udzia³ w próbie. Z regu³y s¹ to jedynie osoby z zaburzeniami depresyjnymi endogen-nymi o nasileniu umiarkowanym, z pominiêciem choroby afektywnej dwubiegunowej, depresji w przebiegu uzale¿-nieñ, czy zaburzeñ nastroju wspó³wystêpuj¹cych ze zmia-nami oœrodkowego uk³adu nerwowego (oun). S¹ to rów-nie¿ chorzy, których nie dotkn¹³ problem lekoopornoœci, w realnych warunkach dotycz¹cy oko³o 20–30% pacjentów [9]. Nale¿y równie¿ pamiêtaæ o wspó³wystêpowaniu roz-maitych dodatkowych schorzeñ somatycznych, które mog¹ eliminowaæ pacjentów z badañ, maj¹c jednoczeœnie bardzo wyraŸny wp³yw na przebieg schorzenia, a czêsto ograni-czaj¹c mo¿liwoœci farmakoterapii [10]. Istotnym proble-mem jest wspó³istniej¹ca bardzo czêsto w realnych warun-kach trudna sytuacja psychologiczna i spo³eczna chorego,

która nie jest ujêta w warunkach badania, a w rzeczywisto-œci ma bardzo wyraŸny wp³yw na skutecznoœæ leczenia.

Nale¿y pamiêtaæ o tym, ¿e kwalifikacja chorego do ba-dañ, czy ocena pacjenta po zakoñczonej próbie niesie za sob¹ ryzyko pope³nienia b³êdu badawczego zwi¹zanego z opisem stanu psychicznego. Wyrazem d¹¿enia do obiek-tywizacji badania jest szerokie stosowanie takich narzêdzi jak wywiady standaryzowane, skale i inwentarze kliniczne. Dok³adniej zagadnienie to omówiono w ostatniej czêœci tego opracowania.

Wa¿nym zagadnieniem jest równie¿ ustalenie czy do oceny stanu zdrowia u¿yjemy kryterium ci¹g³ego czy dy-chotomicznego. W pierwszym przypadku zmienna dostar-cza wiêcej informacji, lepiej wskazuje na efekt leczenia, ale mo¿e byæ równie¿ mniej zrozumia³a. W sytuacji drugiej badacz zak³ada, i¿ redukcja o okreœlon¹ liczbê punktów w skali oceny kwalifikuje chorego do grupy pozytywnie reaguj¹cych na podanie leku (np. redukcja o po³owê liczby punktów w skali depresji Hamiltona). Jednak mo¿e to nie mieæ prze³o¿enia na rzeczywisty stan chorego, u którego w dalszym ci¹gu mog¹ siê utrzymywaæ uci¹¿liwe objawy uniemo¿liwiaj¹ce prawid³owe funkcjonowanie lub mog¹ce prowadziæ do zachowañ zagra¿aj¹cych zdrowiu i ¿yciu cho-rego [11, 12]. W sytuacji kiedy badania prowadzone s¹ poza oœrodkami szpitalnymi pojawia siê równie¿ problem sze-roko pojêtej wspó³pracy, czyli przyjmowania zaleconych leków, stosowania siê do warunków badania, za¿ywania dodatkowych niedopuszczalnych farmaceutyków czy nad-u¿ywania przez chorych alkoholu lub substancji psycho-aktywnych. Równie¿ czas trwania przeprowadzanych ba-dañ (najczêœciej oko³o 6–8 tygodni) jest z regu³y za krótki na to, aby oceniæ rzeczywist¹ przydatnoœæ leku w codzien-nym stosowaniu [13].

Niezmiernie wa¿nym aspektem badañ lekowych jest problem zastosowania placebo, zarówno w metodzie poje-dynczej jak i podwójnie œlepej próby. Pacjenci bior¹cy udzia³ w tego typu badaniach w przypadku przyjmowania substancji obojêtnej s¹ pozbawieni przez ten okres w³aœ-ciwego leczenia, nara¿eni na zaostrzenie choroby i wyni-kaj¹ce z tego liczne zagro¿enia. Ogranicza to mo¿liwoœæ zastosowania tej metody np. w przypadku psychoz schizo-frenicznych, nasilonych depresji endogennych, czy scho-rzeñ psychiatrycznych wieku dzieciêcego [14]. Pozostaje wiêc tutaj mo¿liwoœæ zastosowania badañ z tzw. lekami re-ferencyjnymi (komparatorami), czy porównywanie ze sob¹ leków badanych w ramach grupy.

W pierwszym przypadku niesie to ze sob¹ ryzyko po-równywania preparatów, które z za³o¿enia ró¿ni¹ siê od sie-bie na tyle w profilu dzia³añ leczniczych i niepo¿¹danych, i¿ prawdopodobnym staje siê poznanie wyników jeszcze przed rozpoczêciem badania na korzyœæ leku badanego. W przypadku badañ leków z tej samej grupy powstaje cho-cia¿by problem porównywania ze sob¹ preparatów w daw-kach równowa¿nych, gdy¿ tylko wtedy mo¿liwa jest rze-telna ocena uzyskanych wyników. Nale¿y równie¿ w tym miejscu wspomnieæ o obserwowanym w ostatnich dwóch dekadach systematycznym wzroœcie pozytywnej odpowie-dzi na placebo [15], co mo¿e prowaodpowie-dziæ do wzrostu liczby badañ negatywnych w których ustalone leczenie jest lepsze od placebo, ale badany lek nie jest lepszy od placebo [16]. Aby zredukowaæ ten niekorzystny efekt nale¿y

przeprowa-dzaæ staranny dobór pacjentów do badañ, poprzez jasn¹ dia-gnozê ICD-10 lub DSM-IV, a tak¿e unikaæ chorych poten-cjalnie wra¿liwych na placebo. S¹ to pacjenci oporni na wczeœniejsze leczenie, chorzy z zaburzeniami osobowoœci (osobowoœæ zale¿na, borderline, antyspo³eczna, histrionicz-na), nadu¿ywaj¹cy lub uzale¿nieni od alkoholu albo innych substancji psychoaktywnych.

Z£O¯ONOŒÆ ETIOLOGII CHORÓB

PSYCHICZNYCH I MODELI BADAWCZYCH W KONTEKŒCIE ANALIZ GENETYCZNYCH

Kolejnymi trudnoœciami jakie mo¿e napotkaæ badacz w trakcie swojej pracy s¹ problemy wynikaj¹ce ze specyfiki dziedziczenia chorób czy zaburzeñ psychicznych. Wa¿nym aspektem jest tutaj brak mo¿liwoœci zastosowania proste-go modelu dziedziczenia jednogenoweproste-go czyli sytuacji, w której wystêpowanie okreœlonego polimorfizmu pojedyn-czego genu bêdzie skutkowa³o wyst¹pieniem danej choro-by. W przypadku chorób psychicznych mówimy o dziedzi-czeniu wielogenowym, czyli sytuacji, kiedy do wyst¹pienia danego schorzenia konieczny jest nak³adaj¹cy siê wp³yw wielu genów, który to wp³yw jest dodatkowo modyfikowany przez czynniki œrodowiskowe, uszkodzenia OUN a tak¿e osobnicze uwarunkowania neuroanatomiczne i neuroche-miczne. I tak przyk³adowo w przypadku ZZA [17] mówimy o 50–60% udziale czynników genetycznych oraz 40–50% wp³ywów œrodowiskowych [18], natomiast grupa zaburzeñ lêkowych mieœci siê w przedziale 30–50% [19, 20] wp³ywu czynników genetycznych, natomiast czynniki œrodowiskowe odpowiadaj¹ za 60–70% tych zaburzeñ.

W zaburzeniach afektywnych jednobiegunowych przy-puszcza siê 33–45% udzia³ wp³ywu czynników genetycz-nych, a w przypadku schizofrenii ten udzia³ siêga 50%.

Podstawowym narzêdziem s³u¿¹cym do poszukiwa-nia wp³ywu czynników genetycznych na wyst¹pienie da-nego schorzenia s¹ badania rodzin, bliŸni¹t oraz badania adopcyjne. W tych badaniach oceniamy wyst¹pienie tzw. ryzyka wzglêdnego czyli ilorazu szans wyst¹pienia cho-roby w grupie krewnych osoby chorej i osoby zdrowej. W przypadku badañ rodzin podstawow¹ trudnoœci¹ jest nie tylko zebranie odpowiedniej grupy osób z danym scho-rzeniem, ale tak¿e grupy sk³onnej do poddania siê bada-niu. Wydaje siê, i¿ ten problem ma szczególne znaczenie w przypadku badania dziedziczenia ró¿nego rodzaju uza-le¿nieñ, a w szczególnoœci dziedziczenia choroby alkoho-lowej. Ma tu chocia¿by miejsce sytuacja, w której ojciec badanego nie jest rodzicem biologicznym. Na podstawie badañ w³asnych szacujemy, ¿e problem ten dotyczy oko³o 10% rodzin badanych.

Idealnym modelem s³u¿¹cym do oceny wp³ywu czyn-ników œrodowiskowych na wyst¹pienie danego schorzenia s¹ badania adopcyjne. U podstaw tego typu badañ le¿y za-³o¿enie, i¿ czynniki genetyczne zale¿¹ tylko od rodziców biologicznych, a œrodowiskowe od rodziców adopcyjnych. Powstaje tutaj jednak problem jawnoœci informacji adop-cyjnych, która w wielu krajach jest ograniczona.

Poszukiwania genów maj¹cych udzia³ w powstawaniu chorób sprowadzaj¹ siê obecnie do dwóch podstawowych typów badañ molekularnych: badañ asocjacyjnych oraz

badañ sprzê¿eñ (metod¹ klasyczna lub nieparametryczn¹) [21, 22, 23].

Badania asocjacyjne polegaj¹ na analizie powi¹zania wspó³wystêpowania allela umiejscowionego w konkretnym locus z badan¹ cech¹. Stosuje siê tutaj techniki wyboru ge-nów kandyduj¹cych, czyli maj¹cych hipotetyczny zwi¹zek z wyst¹pieniem danego schorzenia. W tego typu badaniach konieczna jest znajomoœæ mechanizmów powoduj¹cych chorobê, co ogranicza ryzyko nieprawid³owego doboru ge-nów. Kolejnym problemem tych poszukiwañ jest dobór grupy badanej, gdzie w przypadku du¿ych niehomogennych grup mo¿e dochodziæ do fa³szywie dodatnich asocjacji, nale¿y wiêc skupiaæ siê na badaniu jak najbardziej jednorodnych podgrup. W populacyjnych badaniach asocjacyjnych wa¿n¹ rolê odgrywa liczebnoœæ grupy badanej i kontrolnej. Ma ona wyraŸny wp³yw na czêstoœæ alleli i genotypów. Zak³adamy i¿ grupa nie powinna byæ mniejsza ni¿ 100 osób, bo mo¿e to powodowaæ wyniki fa³szywie dodatnie lub ujemne.

Dodatkowym schematem badawczym s¹ wewn¹trz-rodzinne badania asocjacyjne wykorzystuj¹ce rodziny dot-kniête zaburzeniem. Badanie to umo¿liwia przeprowadzenie testu nierównowagi transmisji (TDT, Transmission Dise-quilibrium Test) w „triosach” bez koniecznoœci rekrutacji grupy kontrolnej. Problemem jest jednak rekrutacja pe³nych biologicznych rodzin.

Klasyczna analiza sprzê¿eñ pozwala obserwowaæ wspól-ne dziedziczenie poszukiwawspól-nego genu z okreœlonym mar-kerem. Wykorzystujemy tu zjawisko ³¹cznego przekazywa-nia genów le¿¹cych blisko siebie. Metoda ta jest pomocna w przypadku niepe³nej wiedzy na temat czynników spraw-czych danej choroby. Poprzez znajomoœæ genów le¿¹cych w danym obszarze chromosomu istnieje mo¿liwoœæ wyod-rêbnienia genów odpowiedzialnych za wyst¹pienie choroby. Jest ona natomiast metod¹, która sprawdza siê bardzo wyraŸ-nie w przypadku prostego dziedziczenia jednogenowego, które jak wiadomo nie ma zastosowania w przypadku gene-tycznego pod³o¿a chorób psychicznych. Klasyczna analiza sprzê¿eñ umo¿liwia œledzenie kosegregacji danej cechy z okreœlonym markerem. Posiada ona jednak dwie wyraŸne wady: u¿ycie z³ego modelu spowoduje fa³szyw¹ ocenê sprzê¿enia, natomiast testowanie wielu modeli, wymaga przyjêcia wysokiego poziomu istotnoœci. Nieparametryczna analiza sprzê¿eñ nie wymaga przyjêcia okreœlonego modelu dziedziczenia [23]. Polega na obserwacji dziedziczenia alleli u par krewnych w wielu ró¿nych rodzinach.

BADANIA LABORATORYJNE ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLÊDNIENIEM BADAÑ GENETYCZNYCH, RÓD£A B£ÊDÓW NA TYM ETAPIE BADANIA

Podczas badañ psychiatrycznych czêsto analizujemy pa-rametry laboratoryjne, szukamy asocjacji lub chcemy zdefi-niowaæ markery biologiczne okreœlonych jednostek chorobo-wych. Istnieje wiele prac dotycz¹cych zale¿noœci parametrów biochemicznych (w tym hormonalnych) w ró¿nych zabu-rzeniach psychicznych. Przyk³adem jest analiza poziomów enzymów w¹trobowych tj. GGTP, AST, ALT jako marke-rów laboratoryjnych nadu¿ywania alkoholu [24, 25].

Wyniki badañ laboratoryjnych, jaki i innych badañ prze-prowadzanych u pacjenta z zaburzeniem psychicznym

po-winny byæ zgodne i logicznie zwi¹zane ze stanem pacjenta. Weryfikacja hipotez diagnostycznych powinna opieraæ siê g³ównie na oszacowaniu zgodnoœci pomiêdzy danymi la-boratoryjnymi a informacjami klinicznymi. Ka¿de badanie laboratoryjne obarczone jest b³êdami, znajomoœæ ich przy-czyn i wielkoœci umo¿liwia prawid³owe oznaczenie koñco-wego wyniku badania. Wyró¿niamy trzy rodzaje b³êdów:

– b³êdy przedlaboratoryjne (czêsto wymykaj¹ce siê spod kontroli),

– b³êdy laboratoryjne (s¹ wykrywalne, mierzone, a ich poziomy s¹ kontrolowane w ka¿dym laboratorium), – b³êdy interpretacji wyników [4].

Ocenia siê, ¿e nawet 70% b³êdów w oznaczeniach diag-nostycznych przypada na etap przedlaboratoryjny. Na ich powstawanie maj¹ wp³yw czynniki zwi¹zane z przygo-towaniem pacjenta, sposobem pobierania, przechowywania i przesy³ania materia³u do badañ.

Do czynników zwi¹zanych z przygotowaniem pacjenta wp³ywaj¹cych na uzyskiwane w laboratorium wyniki zali-czamy m.in. ¿ywienie, wysi³ek fizyczny (mo¿e np. powo-dowaæ zwiêkszenie iloœci bia³ka w wydalanym moczu) i stosowane leki (mog¹ interferowaæ z metod¹ oznaczania danego parametru bezpoœrednio lub przez metabolity).

Na etapie pobierania materia³u przyczyn¹ b³êdu mo¿e byæ zanieczyszczenie próbki, uszkodzenie, pomy³ka w opi-sie lub jej podmiana. B³êdy trywialne na tym etapie dotycz¹ pojedynczych próbek s¹ przez to s¹ trudne do kontroli i oce-ny, ich eliminacja jest mo¿liwa, gdy œciœle s¹ przestrzegane procedury zapewnienia jakoœci [4].

Diagnostyka molekularna jest aktualnie jedn¹ z najbar-dziej dynamicznie rozwijaj¹cych siê dziedzin biologii i me-dycyny. Obejmuje dwa dzia³y: diagnostykê bezpoœredni¹ i poœredni¹. Diagnostyka bezpoœrednia dotyczy wykrywa-nia mutacji w DNA oraz identyfikacji DNA patogenów. W diagnostyce poœredniej o wystêpowaniu zmutowanych genów wnioskuje siê na podstawie analizy sprzê¿eñ. W psy-chiatrii poszukujemy polimorfizmów zwi¹zanych z zabu-rzeniami psychicznymi – w tym celu pobieramy materia³ do izolacji DNA (powszechnie stosowana jest krew ob-wodowa, prowadzona jest wtedy izolacja metod¹ wysala-nia z krwi pe³nej pobranej na EDTA).

Prawid³owe pobranie materia³u biologicznego, izolacja DNA, charakterystyka próbki i przechowywanie czêsto stanowi¹ o sukcesie badania. Bardzo wa¿ny jest etap izo-lacji, prawid³owo przeprowadzony ma zapewniæ wysok¹ jakoœæ DNA, umo¿liwia wykonanie analiz w lokalnym la-boratorium, a po przetransportowaniu – w innych, spe-cjalistycznych oœrodkach [26]. B³êdy pope³nione w fazie przedlaboratoryjnej mog¹ prowadziæ do zdegradowania lub zanieczyszczenia DNA, czêsto uniemo¿liwiaj¹c w ogóle uzyskanie jakiegokolwiek wyniku.

B£ÊDY OCENY STANU PSYCHICZNEGO I ROZPOZNANIA

Choroby psychiczne ze wzglêdu na swój z³o¿ony charak-ter, czêsto zbli¿ony obraz kliniczny wielu jednostek choro-bowych stanowi¹ trudny diagnostycznie obszar. Poruszanie siê po nim maj¹ u³atwiaæ aktualnie obowi¹zuj¹ce klasy-fikacje chorób: ICD-10 i DSM-IV [27, 28].

W diagnostyce psychiatrycznej czêsto spotykamy b³êdy zwi¹zane z nieprzestrzeganiem zasad diagnozowania wspo-mnianych systemów, mo¿emy tu wymieniæ miedzy innymi pomijanie kryteriów czasowych i kryteriów wykluczenia, wp³yw niepewnoœci diagnostycznej przy stawianiu diag-nozy, wnioskowanie o rozpoznaniu na podstawie pojedyn-czego objawu [29].

Tradycyjna metoda oceny stanu psychicznego, oparta na obserwacji i rozmowie klinicznej, jakkolwiek sprawdza siê od dziesiêcioleci czêsto okazuje siê niewystarczaj¹ca w za-stoswaniu do celów badawczych. Powodem tego jest m.in. niemo¿noœæ porównania wyników badania i podatnoœæ me-tody na zniekszta³cenia spowodowane, np. stanem emocjo-nalnym uczestników badania [30]. W celu obiektywizacji oceny badanych zjawisk, podniesienia powtarzalnoœci i po-równywalnoœci uzyskiwanych wyników w powszechnym u¿yciu znajduj¹ siê wywiady standaryzowane, skale i in-wentarze kliniczne.

– Inwentarze kliniczne (listy objawów). Zawieraj¹ zwyk-le has³owo podane objawy. Badaj¹cy samodzielnie zadaje pytania, koduje odpowiedzi, od niego tez za-le¿y przebieg badania.

– Skale kliniczne. S¹ to narzêdzia pozwalaj¹ce oceniæ jakoœciowo i iloœciowo ro¿ne wymiary/sk³adniki stanu psychicznego czy funkcjonowania badanego.

– Wywiady standaryzowane. Maj¹ z góry ustalony „sce-nariusz” badania (przebieg, kolejnoœæ i sposób zada-wania pytañ, kodowanie odpowiedzi) i znajduj¹ coraz szersze zastosowanie w badaniach naukowych. Choæ wymienione narzêdzia, podlegaj¹ standaryzacji/ strukturyzacji/systematyzacji (w mniejszym lub wiêkszym stopniu), to bez dobrej ich znajomoœci (w tym zasad kon-struowania i oceny) i treningu w ich stosowaniu nie gwa-rantuj¹ uzyskania wartoœciowego wyniku.

ród³a b³êdów w procesie diagnostycznym mo¿na umiejs-cawiaæ po stronie tak badacza, jak i badanego. Po stronie badanego wymienia siê b³êdy nieœwiadome – pamiêciowe, samooceny, obserwacji i b³êdy œwiadome – bagatelizowanie objawów, wyolbrzymianie, symulacjê i dysymulacjê [31, 32]. Po stronie badaj¹cego Spitzer i Fleiss [33] wymieniaj¹ szereg mo¿liwych Ÿróde³ b³êdów:

– zmiennoœæ podmiotow¹ (dwukrotnie badany pacjent ka¿dorazowo jest w innym stanie chorobowym), – zmiennoœæ sytuacyjn¹ (dwukrotnie badany pacjent

ka¿dorazowo jest w innej fazie choroby),

– zmiennoœæ informacyjn¹ (badacze dysponuj¹ innymi informacjami na temat badanego i jego zaburzeñ), – zmiennoœæ obserwacyjn¹ (ró¿ni badacze dochodz¹ do

odmiennych wniosków dotycz¹cych obecnoœci i zna-czenia objawów),

– zmiennoœæ kryteriów (ró¿ni badacze u¿ywaj¹ niejed-nakowych kryteriów diagnostycznych opisuj¹cych dane zaburzenie).

PODSUMOWANIE

Psychiatria ze wzglêdu na swoj¹ specyfikê wymaga szczególnego podejœcia zarówno do pacjenta, jaki i do sposobu prowadzenia badañ. Znajomoœæ Ÿróde³ najczêœciej spotykanych w procesie badawczym b³êdów mo¿e

przy-czyniæ siê do poprawy jakoœci uzyskiwanych wyników. To opracowanie nie wyczerpuje ca³ej z³o¿onoœci tematu, sta-nowiæ mo¿e jednak punkt wyjœcia do dalszych rozwa¿añ. PISMIENNICTWO

1. Skrzyd³o W. Konstytucja Rzeczypospolitej Polskiej Wyd. 5. Warszawa: Wolters Kluwer Polska; 2007. art. 39.

2. Kodeks karny z dnia 6 czerwca 1997 r. Dz. U. z 1997 r. Nr 88, poz. 553, rozd. 3, art. 27.

3. Ustawa o zawodzie lekarza z dnia 5 grudnia 1996r. Dz. U. z 1997 r. Nr 28, poz. 152, roz. 4.

4. De Muth JE. Basic Statistics and Pharmaceutical Statistical Ap-plications. New York-Basel: Marcel Dekker Inc.; 1999. s. 596. 5. Wata³a C. Biostatystyka – wykorzystanie metod statystycznych

w pracy badawczej w naukach biomedycznych. Bielsko-Bia³a: Alfa Medica Press; 2002. s. 3–13.

6. Armitage P, Berry G. Statistical Methods in Medical Research, 3rd _{Ed., Oxford-London-Ediburgh: Blackwell Science; 1994.}

s. 1–630.

7. Zar J. Biostatistical analysis, 4th _{Ed., Prentice-Hall}

Internatio-nal, Upper Saddle River, NJ: Inc. Simon & Schuster/A Viacom Company; 1999. s. 1–663.

8. Posternak MA, Zimmerman M, Keitner GJ, Miller JW. A reeva-luation of the exclusion criteria used in antidepressant efficacy trials. Am J Psychiatry. 2002; 159: 191–200.

9. Pu¿yñski S. Depresja lekooporna. Terapia. 2005; 11: 27–33. 10. Pu¿yñski S. Problemy metodologii badañ klinicznych leków

przeciwdepresyjnych. Psychiatr Pol. 2005; 3: 435–437. 11. Cuffel BJ, Azocar F, Tomlin M, Greenfield SF, Busch AB,

Croghan TW. Remission, residual symptoms, and nonresponse in the usual treatment of major depression in managed clinical practice. J Clin Psychiatry. 2003; 64: 397–402.

12. Thase ME. Defining remission in patients treated with anti-depressants. Introduction, summary. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 35–36.

13. Thase ME. Redefining antidepressant efficacy toward long-term recovery. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 15–9.

14. Pu¿yñski S. Problem placebo w badaniach klinicznych leków przeciwdepresyjnych. Farmakoter Psychiat Neurol. 2000; 2: 122–131.

15. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and gro-wing. JAMA. 2002; 2 (87): 1840–7.

16. Dworkin RH, Katz J, Gitlin MJ. Placebo response in clinical trials of depression and its implications for research on chronic neuropathic pain. Neurology. 2005; 29: 7–19.

17. Prescott CA, Hewitt JK, Heath AC, Eaves LJ. Environmental and genetic influences on alcohol use in a volunteer of older twins. J Stud Alcohol.1994; 55: 18–33.

18. Pickens RW, Sviskis DS, McGue M, Clayton PJ. Heterogeneity in the inheritance of alcoholism: a study of male and female twins. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 19–28.

19. McGuffin P, Owen MJ, Gottesman LL. Psychiatric Genetic and Genomics. Oxford: Oxford University Press; 2002.

20. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Panic syndromes in a population-based sample of male and female twins. Psychol Med. 2001; 31: 989–1000.

21. Brown TA. Genomy. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN; 2001. s. 23–35.

22. Brown TA. Temporal course and structural relationships among dimensions of temperament and DSM-IV anxiety and mood disorder constructs. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 313–28. 23. Beck SM, Perry JC. The measurement of interview structure

in five types of psychiatric and psychotherapeutic interviews. Psychiatry Fall; 2008; 71: 219–33.

24. Helander A. Biological markers of alcohol use and abuse in theory and practice. W: Agarwal DP. Seitz HH. red. Alcohol in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc.; 2001. 25. Habrat B. Szkody zdrowotne spowodowane alkoholem.

War-szawa: Springer PWN; 1996.

26. S³omski R. Przyk³ady analiz DNA. Poznañ: Wydawnictwo Akademii Rolniczej im. Augusta Cieszkowskiego w Poznaniu; 2004. s. 3–29.

27. World Health Organization. The ICD-10 Classification of Men-tal and Behavioral Disorders. Clinical descriptions and diag-nostic guidelines. Geneva: WHO; 1992.

28. American Psychiatric Association. Diagnostic ans Statisti-cal Manual of Mental Disorders. DSM-IV. Washington: APA; 1995.

29. Stieglitz RD, Freyberger HJ, Mombour W. Klasyfikacja i proces diagnostyczny. W: Bilikiewicz A. red. Kompendium psychiatrii psychoterapii medycyny psychosomatycznej. Warszawa: PZWL; 2005. s. 19–33.

30. Pu¿yñski S, Wciórka J. Narzêdzia oceny stanu psychicznego. W: Bilikiewicz A, Pu¿yñski S, Rybakowski J, Wciórka J. red. Psychiatria. Tom I. Wroc³aw: Urban & Partner; 2002. s. 453–526. 31. Stieglitz RD. Diagnostik und Klassifikation Psychischer

Störun-gen. Göttingen: Hogrefe; 2000.

32. Stieglitz RD, Baumann U, Freyberger HJ. Psychodiagnostik in klinischer Psychologie Psychiatrie Psychotherapie. Stuttgart: Thieme; 2001.

33. Spitzer RL, Fleiss JL. A re-analysis of the reliability of psychia-tric diagnosis. British Journal of Psychiatry. 1974; 125: 341–347. Wp³ynê³o: 04.07.2008. Zrecenzowano: 25.07.2008. Przyjêto: 17.11.2008.

Adres: Prof. Jerzy Samochowiec, Katedra i Klinika Psychiatrii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, ul. Broniewskiego 26, 71-460 Szczecin, e-mail: samoj@sci.pam.szczecin.pl