INWAZYJNA CHOROBA GRZYBICZA U DZIECI – SPOJRZENIE
NA PROBLEM Z PERSPEKTYWY 2017 ROKU
INVASIVE FUNGAL INFECTION IN CHILDREN FROM THE PERSPECTIVE OF 2017
STRESZCZENIE: Inwazyjne zakażenia grzybicze (IFI) są istotnym czynnikiem wpływającym na śmiertelność pacjentów onkologicznych i chorych poddanych przeszczepieniu hematopo-etycznych komórek macierzystych. W niniejszej pracy dokonano przeglądu aktualnych zaleceń diagnostycznych i leczniczych z perspektywy 2017 roku.
SŁOWA KLUCZOWE: białaczka, inwazyjna aspergiloza, inwazyjna choroba grzybicza, prze-szczepianie komórek krwiotwórczych
ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFI) are an important mortality cause in cancer patients and those, who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). This re-view paper presents guidelines on diagnostics and treatment in the perspective of 2017. KEY WORDS: hematopoietic stem cell transplantation, invasive aspergillosis, invasive fungal disease, leukaemia
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Żwirki i Wigury 63A, 02-091 Warszawa, Tel.: 22 621 53 62, e-mail: michal.matysiak@litewska.edu.pl Wpłynęło: 17.01.2017 Zaakceptowano: 26.01.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017001
WSTĘP
Problem inwazyjnych grzybic (ang. invasive fungal infec-tions – IFI) w grupie chorych z zaburzeniami odporności, choć nie jest nowy, wciąż pozostaje aktualny. Grzybice nadal stanowią jedną z istotniejszych przyczyn zgonów pacjentów onkologicznych, powodując nieprzewidziane przerwy w te-rapii nowotworów, a samo ich leczenie – pomimo iż nie za-wsze skuteczne – jest bardzo kosztowne.
W piśmiennictwie pojawiło się wiele opracowań, reko-mendacji i zaleceń dotyczących leczenia inwazyjnych grzy-bic u pacjentów onkologicznych, w tym także ostatnio re-komendacje Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematolo-gii Dziecięcej [1–9]. We wszystkich wytycznych podkreśla się trudności diagnostyczne i koncentruje się na kilku pod-stawowych grupach leków (azole, polieny, echinokandyny), próbując odpowiedzieć na pytania dotyczące: optymalne-go modelu terapii, czasu zasadniczeoptymalne-go leczenia, a także roli i długość leczenia profilaktycznego.
W przypadku dzieci szczególnego znaczenia nabiera pro-blem zakażonych cewników centralnych, ewentualnego ich
usunięcia lub leczenia zakażeń. Usunięcie cewnika central-nego, ważne z punktu widzenia terapii grzybic, niesie jed-nak ze sobą poważne konsekwencje w postaci utraty dostę-pu do dużych naczyń żylnych, co u małych dzieci podczas leczenia jest niezwykle istotne.
Wszystko to sprawia, iż często wraca się do problematyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych, podsumowując dotych-czasowe doświadczenia i starając się stworzyć idealny mo-del diagnostyki oraz leczenia IFI.
Omawiając przyczyny zakażeń grzybiczych, bierze się pod wagę przede wszystkim grzyby: Candida, Aspergillus, Cryptococcus czy Mucor. Grzyby drożdżopodobne (Can-dida albicans, Can(Can-dida krusei, Can(Can-dida tropicalis, Can(Can-dida glabrata i Candida parapsilosis) – poza kandydozą rozsianą – odpowiadają za grzybice narządowe (nerki, wątroba, płu-ca, śledziona), zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym oraz: endocarditis, myocarditis, pericarditis, osteomyelitis, en-dophthalmitis [1,5–8].
Spośród wymienionych drożdżaków z rodzaju Candida, nadal najczęstszym czynnikiem etiologicznym jest C. albi-cans, jednakże ostatnio stwierdza się istotny wzrost częstości
zakażeń spowodowanych przez: C. parapsilosis, C. tropica-lis oraz C. glabrata. Według wielu opinii ma to bezpośred-ni związek z szerokim stosowama to bezpośred-niem profilaktyki za pomo-cą azoli [1, 5]. Istotnym czynnikiem etiologicznym inwazyj-nych grzybic są również grzyby z rodzaju Cryptococcus neo-formans, wywołujące: zakażenia płuc, meningoencephalitis, osteomyelitis, chorioretinitis oraz zakażenia skórne [6–8]. Spośród grzybów pleśniowych, największe znaczenia mają pleśnie z rodzaju Aspergillus, powodujące głównie ostrą in-wazyjną aspergilozę płuc, ale także: aspergilozę zatok przy-nosowych, ośrodkowego układu nerwowego, aspergilozę oczną, aspergilozę oczodołu, szpiku, kręgów, przewodu po-karmowego oraz endocarditis i myocarditis u chorych pod-danych zabiegom na otwartym sercu. Omawiając zagadnie-nie inwazyjnych grzybic, zagadnie-nie sposób pominąć ciężkich, cha-rakteryzujących się dużą śmiertelnością, infekcji spowo-dowanych przez Mucor. Grzyb ten odpowiada za: grzybice płuc, ośrodkowego układu nerwowego, nosa, przewodu po-karmowego oraz skóry [6–8].
Pacjenci onkologiczni są grupą chorych szczególnie na-rażonych na wystąpienie IFI ze względu na częste leczenie za pomocą: kortykosteroidów, cytostatyków i radioterapii, leków immunosupresyjnych czy antybiotyków o szerokim spektrum. Czynnikami sprzyjającymi zakażeniom są także obecność cewników naczyniowych oraz żywienie parente-ralne, ale przede wszystkim neutropenia (granulocytopenia <500/μl) [1, 2, 9–12].
Uznaje się, iż wysokie ryzyko inwazyjnego zakażenia grzybiczego dotyczy pacjentów z: ostrą białaczką zarów-no limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukemia – ALL), jak i mieloblastyczną (ang. acute myeloid leukemia – AML), ciężką anemią aplastyczną (ang. severe aplastic anemia – SAA), ciężkim złożonym niedoborem odporno-ści (ang. severe combined immunodeficiency – SCID), ze-społem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndro-me – MDS), przewlekłą chorobą ziarniniakową (ang. chro-nic granulomatous disease – CGD) oraz chorych po al-logenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (ang. allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT) [1].
Do grupy chorych o niskim ryzyku wystąpienia inwazyj-nej grzybicy zalicza się pacjentów po autologicznym prze-szczepieniu komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) oraz le-czonych z powodów innych niż wymienione choroby nowo-tworowe [1].
W diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u cho-rych z wymienionych grup ryzyka należy opierać się obec-nie na badaniach obrazowych, takich jak: HRCT płuc, CT/MRI zatok, CT/MRI brzucha, czy MRI ośrodkowe-go układu nerwoweośrodkowe-go (OUN). Trzeba z całą stanowczo-ścią podkreślić, że uważa się, iż badanie USG nie jest wy-starczające do rozpoznania inwazyjnej choroby grzybiczej. Możliwość IFI można brać pod uwagę także w przypadku
wystąpienia wstrząsu septycznego u chorych w neutrope-nii oraz przy utrzymującej się gorączce u pacjentów w neu-tropenii, leczonych empirycznie za pomocą antybiotyków o szerokim spektrum przez minimum 96 godzin [1, 2].
Spośród markerów zakażenia grzybiczego za istotny uwa-ża się obecnie jedynie galaktomannan (GM) [1, 2]. Oznacza-ny jest on przede wszystkim w surowicy oraz w przypadku wskazań w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), w płynie z opłucnej czy ewentualnie w płynie stawowym. Zaleca się oznaczanie GM metodą immunoenzymatyczną (ang. enzy-me immunoassay – EIA) [1, 2, 13, 14].
Powszechne dotąd stwierdzenie, iż galaktomannan może być fałszywie dodatni u chorych leczonych za pomocą pi-peracyliny/tazobaktamu, zostało w 2013 roku podważo-ne przez Mikulską i wsp. [1, 13]. Interpretując GM, należy uwzględnić wpływ stosowania profilaktyki przeciwko grzy-bom pleśniowym. U tych pacjentów ujemny wynik galak-tomannanu nie wyklucza zakażenia grzybiczego. Oznacza-ny uprzednio mannam uważaOznacza-ny jest obecnie za badanie po-mocnicze w diagnozowaniu IFI ze względu na fakt, iż mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie [1]. Z uwagi na brak standaryzacji także badanie PCR (ang. polymerase chain re-action) w kierunku obecności grzybów nie jest przydatne w diagnostyce grzybic.
Omawiając kwestię diagnostyki zakażeń grzybiczych, na-leży zauważyć, że niestety w Polsce nadal niedostępny jest beta-D-glukan (BDG), za pomocą którego można jedno-znacznie wskazać na wystąpienie u pacjenta inwazyjnego zakażenia grzybiczego [1].
Potwierdzenie zakażenia grzybiczego można uzy-skać także za pomocą badania histopatologicznego materia-łu bioptycznego lub posiewu. Decydując się na pobranie po-siewu, należy pamiętać, że wartość diagnostyczną mają je-dynie posiewy pobrane z miejsc uprzednio jałowych w od-niesieniu do grzybów, czyli z: płuc i opłucnej, płynu mózgo-wo-rdzeniowego (PMR) czy płynu stawowego [1, 15]. Do-datnie posiewy z jamy ustnej, skóry czy przewodu pokarmo-wego mogą świadczyć o kolonizacji [1, 16].
Trudności w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybi-czych sprawiają, iż szczególnego znaczenia nabiera okre-ślenie postaci zakażenia: potwierdzonej, prawdopodobnej i możliwej.
O potwierdzonym zakażeniu można mówić w przypad-ku potwierdzenia obecności grzybów w badaniu histolo-gicznym, a także otrzymania dodatniego wyniku posiewu krwi oraz dodatniego wyniku posiewu z – jak wcześniej za-znaczono – miejsc fizjologicznie dla grzybów jałowych lub wykazanie obecności antygenu Cryptococcus w płynie mó-zgowo-rdzeniowym [1, 2, 16]. Należy przy tym zaznaczyć, że w diagnostyce zakażeń spowodowanych przez drożdże pobranie krwi z cewnika centralnego ma wartość diagno-styczną jedynie w przypadku, gdy cewnik założono do 24 godzin przed pobraniem posiewu. Uzyskanie dodatniego
posiewu szczepu Aspergillus fumigatus z posiewu BAL i za-tok przynosowych, przy jednoczesnych sugestywnych bada-niach obrazowych, może mieć wartość diagnostyczną w po-twierdzeniu IFI. U pacjentów po przeszczepie nerek tak-że dodatni posiew szczepu A. fumigatus w posiewie moczu może posiadać wartość diagnostyczną.
Na prawdopodobne IFI będzie wskazywać jednoczesne wystąpienie klinicznego obrazu zakażenia u chorych z wy-mienionymi powyżej czynnikami ryzyka oraz wykazanie dodatnich kryteriów mikrobiologicznych inwazyjnej grzy-bicy, w tym dodatniego GM [1, 16].
Rozpoznanie możliwego inwazyjnego zakażenia grzybi-czego stawia się w oparciu o obecność kryteriów klinicznych bądź kryteriów mikrobiologicznych u pacjenta z czynnika-mi ryzyka.
Strategie terapeutyczne w przypadku zakażeń grzybi-czych sprowadzają się do profilaktyki, leczenia empiryczne-go i celowaneempiryczne-go. W poprzednim okresie wyróżniano jeszcze leczenie wyprzedzające, ale wciąż brak jest zgody odnośnie jego definicji i celowości [1, 5, 8, 10]. Dlatego też obecnie z klinicznego punktu widzenia liczy się leczenie profilak-tyczne, empiryczne i celowane. Podejmując je należy pamię-tać, że wczesne rozpoczęcie terapii daje lepsze efekty, a jego opóźnienie wiąże się ze wzrostem śmiertelności chorych [1,
2, 9–11]. Leczenie profilaktyczne niesie ze sobą ryzyko se-lekcji szczepów opornych, a także – co nie jest bez znaczenia – dodatkowe koszty. Odnośnie profilaktyki przeciwgrzybi-czej konieczne jest także rozróżnienie profilaktyki pierwot-nej i wtórpierwot-nej.
Pierwotna profilaktyka przeciwgrzybicza polega na po-dawaniu leków przeciwgrzybiczych pacjentom, u których istnieje duże ryzyko wystąpienia zakażenia, przy jednocze-snym braku jego objawów klinicznych. Poza dziećmi z wy-mienionych grup ryzyka rozwoju IFI, profilaktyka pierwot-na zalecapierwot-na jest u osób poddawanych auto- i allogenicz-nej transplantacji komórek macierzystych [1]. Główny na-cisk w profilaktyce pierwotnej u dzieci z grup ryzyka kładzie się na szerokie zapobieganie infekcjom grzybiczym, w tym spowodowanym przez grzyby pleśniowe. Lekiem z wybo-ru jest pozakonazol, który w czasie podawania alkaloidów Vinca musi być zastąpiony przez mykafunginę w dawce pro-filaktycznej, tj. 1 mg/kg masy ciała/dobę (minimum jedna doba przez i po podaniu alkaloidów Vinca) [1].
Dawkowanie pozakonazolu, zgodne ze rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej, przedstawiono w Tabeli 1 [1, 17].
Dopuszczalne jest zastąpienie mykafunginy przez fluko-nazol, który jednakże, o czym należy pamiętać, może zabez-pieczyć chorego wyłącznie przeciwko zakażeniom spowo-dowanym przez C. albicans.
Profilaktyka pierwotna u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych dotyczy dzieci za-równo przed rekonstytucją hematologiczną (w okresie neu-tropenii), jak i po niej (do osiągnięcia odnowy immunolo-gicznej), a także poddanych auto-HSCT [1].
U pacjentów bezpośrednio po allo-HSCT pierwotna pro-filaktyka przeciwgrzybicza stosowana jest w okresie neutro-penii, aż do chwili całkowitej rekonstytucji hematologicz-nej. U tych chorych prowadzi się ją za pomocą mykafun-giny, pozakonazolu lub worykonazolu (Tabela 2). Stosując
Masa ciała (kg) Dawkowanie w mg Dawkowanie w ml
10–14 2×120 mg 2×3 ml 15–19 2×160 mg 2×4 ml 20–24 2×200 mg 2×5 ml 25–29 2×220 mg 2×5,5 ml 30–34 2×260 mg 2×6,5 ml 35–39 2×280 mg 2×7 ml ≥40 2×300 mg 2×7,5 ml
Tabela 1. Dawkowanie pozakonazolu u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg w ramach profilaktyki pierwotnej. Opracowano na podstawie [1].
Postać dożylna (i.v.) Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca
Dorośli 2×6 mg/kg masy ciała w pierwszej dobie
2×4 mg/kg masy ciała
Dzieci w przedziale wiekowym 2–12 lat i 12–14 lat o masie ciała <50 kg
2×9 mg/kg masy ciała w pierwszej dobie
2×8 mg/kg masy ciała
Dzieci w przedziale wiekowym 12–14 lat o masie ciała >50 kg i dzieci w przedziale wiekowym 14–18 lat
Jak u dorosłych Jak u dorosłych
Postać doustna (p.o.) Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca
Dorośli o masie ciała ≥40 kg 2×400 mg w pierwszej dobie
2×200 mg
Dorośli o masie ciała <40 kg 2×200 mg w pierwszej dobie
2×100 mg
Dzieci w przedziale wiekowym 2–12 lat i 12–14 lat o masie ciała <50 kg
2×9 mg/kg masy ciała i.v. w pierwszej dobie
2×9 mg/kg masy ciała (maksymalnie 2×350 mg) Dzieci w przedziale wiekowym 12–14 lat
o masie ciała >50 kg i dzieci w wieku 14–18 lat
Jak u dorosłych Jak u dorosłych
Tabela 2. Dawkowanie worykonazolu w ra-mach pierwotnej profilaktyki przeciwgrzybi-czej u dzieci poddawanych allo-HSCT w okre-sie neutropenii przed przyjęciem się przeszcze-pu. Opracowano na podstawie [1].
flukonazol, należy uwzględnić jego aktywność jedynie wo-bec drożdży [1].
Po rekonstytucji hematologicznej, aż do osiągnięcia re-konstytucji immunologicznej, pierwotna profilaktyka prze-ciwgrzybicza prowadzona jest za pomocą pozakonazolu lub worykonazolu [1].
Zapobieganie infekcjom grzybiczym zalecane jest tak-że u dzieci po auto-HSCT. W tych przypadkach, obawia-jąc się zakażeń spowodowanych przez C. albicans, podawa-ny jest flukonazol, zaś w przypadku kolonizacji C. glabrata lub C. kruzei – mykafungina lub kaspofungina [1].
Wtórna profilaktyka przeciwgrzybicza stosowana jest u dzieci, które przebyły w przeszłości zakażenie grzybicze. Wybór leku jest uzależniony od czynnika etiologicznego stwierdzanego podczas poprzedniej infekcji, a czas terapii zależy od utrzymywania się fazy neutropenicznej lub stoso-wanej immunosupresji. Lekami zalecanymi w tych przypad-kach są pozakonazol lub worykonazol [1, 18–22].
EMPIRYCZNA TERAPIA PRZECIWGRZYBICZA
Termin „empiryczna terapia przeciwgrzybicza” odno-si odno-się do leczenia przeciwgrzybiczego u gorączkującego pa-cjenta w neutropenii, u którego dotychczasowe leczenie an-tybiotykami o szerokim spektrum nie przyniosło rezultatu, a jednocześnie brak jest klinicznych i laboratoryjnych cech grzybicy. Włącza się je po 96 godzinach od początku gorącz-ki i prowadzi aż do ustąpienia neutropenii [1, 2, 4]. Lecze-nie – najczęściej za pomocą liposomalnej postaci amfotery-cyny B (LAmB), lipidowej postaci amfoteryamfotery-cyny B (ABLC) i kaspofunginy – jest szczególnie istotne u dzieci z ostry-mi białaczkaostry-mi, u dzieci po HSCT, ale także u leczonychcyklosporynami A (CsA). Na bezpośredni wybór leku de-cydujący wpływ ma wcześniejsza terapia profilaktyczna lub jej brak. Chorzy niepoddani wcześniejszej profilaktyce przeciwgrzybiczej, w przypadku większego ryzyka zakaże-nia Candida, mogą otrzymywać flukonazol lub kaspofungi-nę. Warto jednak pamiętać, że u pacjentów leczonych fluko-nazolem ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi lub droż-dżakami opornymi na azole jest wyższe. Lekami z wyboru w empirycznej terapii przeciwgrzybiczej są: echinokandyny, liposomalna postać amfoterycyny B lub worykonazol [1, 2]. U pacjentów, u których profilaktyka zakażenia grzybiczego prowadzona była za pomocą worykonazolu lub pozakona-zolu, lekiem z wyboru w terapii empirycznej pozostaje lipo-somalna postać amfoterycyny B [1, 2].
LECZENIE ZAKAŻEŃ SPOWODOWANYCH
PRZEZ DROŻDŻAKI Z RODZAJU
CANDIDA
Dominująca przez lata, wśród drożdżaków z rodza-ju Candida, pozycja C. albicans została ostatnio zachwiana przez wzrost częstości występowania zakażeń spowodowa-nych przez: C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis i C. gla-brata [1]. W konsekwencji stosowanie flukonazolu w terapii znacznie się zmniejszyło, gdyż C. krusei wykazuje natural-ną oporność na flukonazol, a C. glabrata naturalnie obniżo-ną wrażliwość na azole, w tym na flukonazol. W terapii in-wazyjnej kandydozy zaleca się: mykafunginę, kaspofunginę oraz liposomalną lub lipidową postać amfoterycyny B – za-równo w przypadku C. albicans, jak i C. glabrata czy C. kru-sei [1, 2, 4, 5]. Zakażenia spowodowane C. parapsilosis le-czy się flukonazolem, LAmB lub ABLC [1, 2]. Dodatkowym elementem terapii zakażeń wywołanych przez drożdżaki
Lek Dawka dobowa Komentarz
Flukonazol 8–12 mg/kg masy ciała /dobę i.v./p.o. Optymalna dawka nieustalona Pozakonazol 600–800 mg/dobę p.o. 2–4 dawki dziennie
Przy masie ciała <40 kg dawkowanie według Tabeli 1 Worykonazol 8–14 mg/kg masy ciała/dobę i.v.
400 mg/dobę p.o.
Dawkowanie według Tabeli 2
Kaspofungina 50 mg/m2/dobę i.v.
(1 doba – 70 mg/m2)
Mykafungina 1–4–10 mg/kg masy ciała/dobę i.v. Profilaktycznie: 1 mg/kg masy ciała/dobę (masa ciała >40 kg – 50 mg/dobę) Noworodki i niemowlęta <4. miesiąca życia: 2 mg/kg masy ciała/dobę Leczniczo: 2 mg/kg masy ciała/dobę (masa ciała >40 kg – 100 mg/dobę) Kandydoza przełyku: 3 mg/kg masy ciała/dobę (masa ciała >40 kg – 150 mg/dobę) U niemowląt <4. miesiąca życia (także noworodki) – 4–10 mg/kg masy ciała/dobę Liposomalna amfoterycyna B
(LAmB)
3–5 mg/kg masy ciała/dobę i.v. Amfoterycyna B – kompleks
lipidowy (ABLC)
5 mg/kg masy ciała/dobę i.v.
i.v. – dożylnie; p.o. – doustnie.
z rodzaju Candida jest usuniecie centralnego dojścia żylne-go, co jednak w przypadku gorączkujących dzieci w okresie neutropenii nie zawsze jest możliwe.
LECZENIE GRZYBICY INWAZYJNEJ
SPOWODOWANEJ PRZEZ
ASPERGILLUS SPP.
W grupie chorych z inwazyjną grzybicą wywołaną Asper-gillus spp. lekiem z wyboru jest worykonazol. Podaje się go zarówno dzieciom w okresie neutropenii, jak i w przypad-ku prawidłowej liczby granulocytów, a także chorym z udo-kumentowanym zakażeniem Aspergillus oraz z prawdopo-dobną inwazyjną aspergilozą (tzn. u tych pacjentów, u któ-rych GM jest pozytywny i u któu któ-rych stwierdza się charakte-rystyczne zmiany w badaniach obrazowych). Należy pod-kreślić, że u osób z aspergilozą OUN najlepszym lekiem jest właśnie worykonazol [1, 5, 11]. Nie ma jednoznacznego sta-nowiska w odniesieniu do terapii aspergilozy u chorych le-czonych uprzednio profilaktycznie za pomocą azoli. Poja-wiają się doniesienia o potrzebie włączenia w takim przy-padku liposomalnej postaci amfoterycyny B lub podania worykonazolu, w tym także w połączeniu z echinokandyna-mi [5, 12].
Podanie liposomalnej bądź lipidowej postaci amfotery-cyny B jest drugą opcją terapeutyczną w inwazyjnej asper-gilozie [1, 5, 12].
Niepowodzenie leczenia inwazyjnej aspergilozy zmusza do zastosowania innego niż dotychczas leku: worykonazo-lu, liposomalnej bądź lipidowej postaci amfoterycyny B, ka-spofunginy, a także pozakonazolu [1, 5, 12, 13]. W tej grupie pacjentów dodatkową opcją leczniczą jest interwencja chi-rurgiczna, szczególnie w przypadku grzybicy zatok, zmian w obrębie płuc lub możliwych do usunięcia zmian w OUN.
LECZENIE INWAZYJNEJ MUKORMYKOZY
Inwazyjna mukormykoza jest niezwykle agresywną, szczególnie dla pacjentów w neutropenii, postacią zakaże-nia grzybiczego, charakteryzującą się nie tyko złym rokowa-niem czy wysoką śmiertelnością, lecz także potrzebą jak naj-szybszego rozpoczęcia terapii za pomocą wysokich dawek liposomalnej (5 mg/kg masy ciała) lub lipidowej (7,5 mg/kg masy ciała) postaci amfoterycyny B [1, 23, 24]. W celu peł-nego wyleczenia – poza wymienionymi lekami – niezbędne jest chirurgiczne usunięcie zmian.
Brak efektów terapii lub nietolerancja na preparaty am-foterycyny stanowią wskazania do zastosowania terapii dru-giej linii z wykorzystaniem pozakonazolu – zarówno w mo-noterapii, jak i w skojarzeniu z lipidową postacią amfotery-cyny B [1, 23, 24].
PODSUMOWANIE
Inwazyjne zakażenia grzybicze stanowią bardzo istot-ny problem towarzyszący terapii dzieci z chorobami nowo-tworowymi, bowiem w większości przypadków jest to gru-pa wysokiego ryzyka wystąpienia tego zakażenia. Aby zapo-biec lub ograniczyć konsekwencje IFI, w ostatnim okresie wprowadzono leczenie profilaktyczne, które przedstawiono w niniejszej pracy. Trzeba podkreślić, że jest to jedno z naj-ważniejszych osiągnięć ostatnich lat. Terapia zakażeń grzy-biczych jest bardzo trudna, nie tylko ze względu na znaczne problemy diagnostyczne, lecz także z uwagi na ograniczo-ną liczbę dostępnych leków oraz – w warunkach polskich – ograniczone możliwości monitorowania terapeutycznych stężeń stosowanych leków. Wszystko to sprawia, iż wszelkie rekomendacje, w tym opublikowane ostatnio „Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego inwazyjnej choroby grzybiczej u dzieci: rekomendacje Polskiego Towa-rzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej”, nabierają nie-zwykle istotnego znaczenia praktycznego.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Kowalczyk JR, Stefaniak MJ, Kałwak K, Matysiak M, Szczepański T, Styczyń-ski J. Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego inwazyjnej choroby grzybiczej u dzieci: rekomendacje Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej. Post N Med 2016;29(8):528– 533.
2. Groll AH, Castagnola E, Cesaro S et al. Fourth European Conference on In-fections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with can-cer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327– e340.
3. Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M et al. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leu-kemic patients and hematopoietic sct recipients. Bone Marrow Transplant 2012;47(6):846– 854.
4. Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infec-tions in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmaco-ther 2015;16(5):693– 710.
5. Kacprzyk P, Sulik-Tyszka B, Basak GW. Profilaktyka i leczenie inwazyjnych za-każeń grzybiczych u chorych na nowotwory. Omówienie aktualnych wy-tycznych według NCCN. Forum Zakażeń 2016;7(4):265– 274.
6. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies, 2014 update of the re-commendations of the Infectious Diseases Working Party of the German So-ciety for Haematology and Oncology. Ann Hematol 2014;93(9):1449– 1456. 7. Mousset S, Buchheidt D, Heinz W et al. Treatment of invasive fungal
infec-tions in cancer patients – updated recommendainfec-tions of the Infectious Dise-ases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and On-cology (DGHO). Ann Hematol 2014;93(1):13– 32.
8. Styczyński J. Diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dzie-ci: rekomendacje pediatrycznej grupy ECIL-4. Zakażenia 2012;2:73– 82. 9. Kontoyiannis DP. Invasive mycoses: strategies for effective management. Am
J Med 2012;125(Suppl. 1):S25– S38.
10. Groll AH, Tragiannidis A. Recent advances in antifungal prevention and treat-ment. Semin Hematol 2009;46(3):212– 229.
11. Bow EJ. Neutropenic fever syndromes in patients undergoing cytotoxic the-rapy for acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 2009;46(3):259– 268.
12. Bailey LC, Reilly AF, Rheingols SR. Infections in pediatric patients with hema-tologic malignancies. Semin Hematol 2009;46(3):313– 324.
seems to be no longer responsible for false-positive results of the galacto-mannan assay. J Antimicrob Chemother 2012;67(7):1746– 1748.
14. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Visc oli C; Third European Conference on Infections in Leukemia Group. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recom-mendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care 2010;14(6):R222.
15. Arendrup MC, Bille J, Dannaoui E, Ruhnke M, Heussel CP, Kibbler C. ECIL-3 classical diagnostic procedures for the diagnosis of invasive fungal diseases in patients with leukaemia. Bone Marrow Transplant 2012;47(8):1030– 1045. 16. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal
disease from the European Organization for Research and Treatment of Can-cer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Con-sensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813– 1821.
17. Welzen ME, Brüggemann RJ, Van Den Berg JM et al. A twice daily posacona-zole dosing algorithm for children with chronic granulomatous disease. Pe-diatr Infect Dis J 2011;30(9):794– 797.
ła, 2008.
19. Kałwak K. Zastosowanie echinokandyn w onkohematologii dziecięcej w świetle rekomendacji IDSA. Mikol Lek 2009;16(2):77– 82.
20. Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infec-tions in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmaco-ther 2015;16(5):693– 710.
21. Lehrnbecher T, Philips R, Alexander S et al. Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hemopo-ietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2012;30(35):4427– 4438. 22. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R et al. Combination antifungal therapy for
invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015;162(2):81– 89. 23. van Burik JA, Hare RS, Solomon HF, Corrado ML, Kontoyiannis DP. Posacona-zole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis 2006;42(7):e61– e65.
24. Reed C, Bryant R, Ibrahim AS et al. Combination polyene-caspofun-gin treatment of rhino-orbital-cerebral mucormycosis. Clin Infect Dis 2008;47(3):364– 371.
