KLESZCZOWE ZAPALENIE MÓZGU W EUROPIE. NOWE ZAGROŻENIA
TICKBORNE ENCEPHALITIS IN EUROPE. NEW THREATS
STRESZCZENIE: W ciągu ostatnich lat obserwuje się wzrost zachorowań oraz ekspansję na nowe terytoria wirusa kleszczowego zapalenia mózgu (KZM). Zarejestrowane w Polsce przypadki wskazują na niemal dwukrotny wzrost zachorowań w 2016 roku, w porównaniu do roku 2015. Do zakażenia wirusem KZM dochodzi często na skutek niezauważonego ukłucia przez kleszcza (w odpowiednich warunkach ekspozycji). Większość zakażeń jest asymptoma-tycznych, dlatego – ze względu na brak potwierdzenia serologicznego i brak konieczności ho-spitalizacji – ilość rzeczywistych przypadków KZM pozostaje niedoszacowana. Problem niedo-statecznej odporności przeciwwirusowej dotyczy licznej grupy osób z immunosupresją, leczo-nej z powodu innych chorób, szczególnie osób zamieszkujących tereny, na których występu-je kleszczowe zapalenie mózgu. Przestrzeganie indywidualnej ochrony przed pokłuciem przez kleszcze może być niedostateczne. Zastosowanie szczepionki (szczególnie w przypadku, gdy mechanizmy odpornościowe są słabsze, np.: z powodu wieku i innych chorób oraz w grupie dzieci) u osób zamieszkujących obszary ryzyka jest najwłaściwszym postępowaniem chronią-cym przed KZM.
SŁOWA KLUCZOWE: kleszcze, kleszczowe zapalenie mózgu, szczepienia
ABSTRACT: Recent years have shown an increase in the number of patients infected with tick--borne encephalitis (TBE) virus and its expansion into new territories. The number of registered cases of TBE has nearly doubled in 2016 compared to the year before. TBE often occurs as a re-sult of an unnoticed tick bite that happened during outdoor exposure. Most of those infections are asymptomatic, so the actual number of infections remains underestimated due to lack of serological confirmation and lack of hospitalization. The problem of insufficient antiviral im-munity concerns a large group of patients who are immunosuppressed due to being treated for other diseases. This concerns especially those living in areas where the presence of TBE has been confirmed. Personal chemical or physical protection may be insufficient. Generating an-tibodies, especially when immune mechanisms are weaker due to age, other diseases or as in children, in high risk areas indicates that vaccination is the most appropriate choice.
KEY WORDS: encephalitis, tick, vaccine
Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, Tel./Fax: 85 740 95 14, e-mail: zajkowsk@umb.edu.pl Wpłynęło: 05.04.2017 Zaakceptowano: 22.04.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017021
W ciągu ostatnich lat obserwuje się niespodziewane epi-demie chorób przenoszonych przez wektory, szczególnie z grupy wirusów Flavi, takich jak wirus Zika czy wirus go-rączki Zachodniego Nilu (ang. West Nile virus – WNF). Czy takie epidemie są możliwe także w przypadku wirusa
kleszczowego zapalenia mózgu (KZM, ang. tick-borne en-cephalitis – TBE)?
Roczna liczba zachorowań na KZM wynosi około 10 ty-sięcy przypadków w Rosji i około 3 tysiące w krajach eu-ropejskich. Wirus występuje na terenach endemicznych
w wielu regionach Europy i Azji, a zapadalność na kleszczo-we zapalenie mózgu jest związana z ekspozycją na ukąsze-nia kleszczy.
Wirus endemicznie występuje aż w 27 krajach Euro-py, jednak obserwuje się rozszerzanie istniejących dotych-czas ognisk endemicznych [1]. Wzrost liczby zachorowań i tworzenie się nowych ognisk dotyczy nie tylko w Skandy-nawii, lecz także krajów południowych [2]. Od lat rejestro-wane są przypadki KZM we Włoszech i w Bułgarii, a tak-że w innych krajach, w których rodzimych przypadków do-tychczas nie odnotowywano [3, 4]. W 2016 roku rozpozna-no pierwszy rodzimy przypadek kleszczowego zapalenia mózgu w Holandii [5].
Coraz częściej obserwuje się również zachorowania wśród turystów spoza Europy (np. Izraelczycy odwiedzający Europę, Brazylijczycy) [6].
Skala zjawiska wzrostu zapadalności na KZM i rozsze-rzania się zakresu terytorialnego występowania tego wiru-sa wskazała na potrzebę analizy tych zjawisk oraz czynni-ków im sprzyjających. Raport sporządzony przez ECDC (ang. European Centre for Disease Prevention and Con-trol), analizujący zapadalność na kleszczowe zapalenie mó-zgu i sposób diagnozowania tej choroby w różnych krajach, przyczynił się do ujednolicenia definicji przypadków i obo-wiązkowej ich rejestracji. Pozwoliło to na obiektywne po-równywanie wskaźników występowania zachorowań w kra-jach Unii Europejskiej. Rejestrowane są jednak tylko przy-padki z prezentacją neurologiczną i potwierdzone bada-niami serologicznymi według określonych kryteriów [7]. Zarejestrowane w Polsce przypadki wskazują na niemal
dwukrotny wzrost zachorowań w 2016 roku, w porównaniu do 2015 roku (Ryc. 1–3).
Do zakażenia wirusem KZM dochodzi często na skutek niezauważonego ukłucia przez kleszcze (nimfy i postaci do-rosłe) w odpowiednich warunkach ekspozycji. Aktywność kleszczy zaczyna się wiosną, gdy temperatury wynoszą po-wyżej 10 stopni, i trwa aż do coraz późniejszej jesieni.
Człowiek zaadaptował się do walki z zakażeniami, wy-kształcając układ immunologiczny. Większości infekcji na-wet się nie zauważa, gdyż są eliminowane z organizmu, za-nim rozwiną się jakiekolwiek objawy. Tak jest też w wie-lu zakażeniach wirusowych, również w przypadku klesz-czowego zapalenia mózgu. Większość infecji po ukąszeniu przez kleszcze jest asymptomatycznych – w przypadku, gdy układ immunologiczny człowieka i jego narzędzia obrony przed patogenami działają skutecznie.
U osób, u których nie dojdzie do eliminacji wiru-sa w miejscu zakażenia, rozwija się wiremia. Choroba ob-jawia się: gorączką, bólami mięśni, kości i głowy. Zakaże-nia takie – zwane poronnymi – często nie są identyfikowa-ne jako infekcje wywołasą identyfikowa-ne przez wirus kleszczowego zapa-lenia mózgu. Liczba takich zachorowań pozostaje niedo-szacowana ze względu na: podobieństwo do innych zaka-żeń wirusowych, brak potwierdzenia serologicznego i brak konieczności hospitalizacji. Jeśli infekcja nie zostanie po-konana, w kolejnym etapie dochodzi do zajęcia ośrodko-wego układu nerwoośrodko-wego (OUN). Najczęściej rozwija się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, rzadziej mózgu i rdzenia kręgowego [8–10]. W nielicznych pracach, po-kazujących rozmieszczenie wirusa w OUN w badaniach
Ryc. 1. Liczba przypadków KZM zarejestrowanych w Polsce i województwie podlaskim od 1994 roku (opracowano na podstawie danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny).
Ryc. 2. Zapadalność na KZM w Polsce i w województwie podlaskim od 1994 roku (według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Pań-stwowego Zakładu Higieny).
Polska woj. podlaskie
immunohistochemicznych czy autopsyjnych, wskazywano, że znajdowany on był we wszystkich strukturach mózgu, ze szczególną predyspozycją do: wzgórz, podwzgórzy, oko-licy podkorowej, schodząc w dół zajmował natomiast móż-dżek i rdzeń kręgowy (Ryc. 4 i 5) [11].
Metody neuroobrazowania – takie jak rezonans magne-tyczny (ang. magnetic resonance imaging – MRI) – pozwa-lają uwidocznić u części chorych (8–18%) nieprawidłowy obraz (szczególnie bogaty w neurony) w strukturach, takich jak: wzgórza, jądra podstawy, móżdżek [12–15].
Jednak w większości przypadków zakażeń zmiany w MRI nie są widoczne. Inne techniki obrazowania – jak np. FDG PET/CT – pokazują, że sam proces zapalny, nawet nie po-wodując destrukcji neuronów, przyczynia się do zmian w metabolizmie mózgu. Hipometabolizm glukozy, niezbęd-nej do prawidłowego funkcjonowania neuronów, stwierdzo-no u 7 na 10 chorych z KZM, co odzwierciedla dysfunkcję neuronów w predysponowanych obszarach obecności wiru-sa, odpowiedzialnych za rozwój objawów [16]. Potwierdza-ją to również badania doświadczalne na hodowlach neuro-nów: mnożący się wirus, mimo że nie niszczy komórki, po-przez jej deformację powoduje degenerację niektórych jej struktur [17].
Nie zawsze jednak układ immunologiczny działa ide-alnie. W literaturze niewiele jest opisanych przypadków,
w których jedyną przyczyną zgonu był wirus KZM. Zwy-kle do śmierci prowadzą choroby współistniejące, osłabia-jące układ odpornościowy, które umożliwiają namnażanie się wirusa. Ryzyko ciężkiego przebiegu kleszczowego zapa-lenia mózgu wzrasta również z wiekiem. Chociaż możliwe jest to także u uprzednio zdrowych osób, jak np. u 11-let-niego chłopca, który po wybudzeniu ze śpiączki po ostrym zapaleniu mózgu nie odzyskał zdolności samodzielnego od-dychania [18].
Jak potężny może być potencjał wirusa, pokazują przy-padki pacjentów, którzy zachorowali na KZM, i których układ immunologiczny z innych przyczyn był niezdolny do walki z zakażeniem.
Nieliczne opisane przypadki zgonów dotyczą np. pa-cjentki po transplantacji nerki, przyjmującej leczenie immu-nosupresyjne, oraz chorej po wieloletniej kuracji immuno-supresyjnej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) [19]. Dramatyczny przebieg choroby dotyczył tak-że 27-letniej kobiety po przeszczepie rogówki z zastosowa-ną immunosupresją, pozostającej w śpiączce od ponad roku (Ryc. 6).
Osłabienie układu immunologicznego w celu umożliwie-nia funkcjonowaumożliwie-nia przeszczepionego organu lub złagodze-nia objawów w chorobach autoimmunologicznych zakłóca równowagę immunologiczną i może dać przewagę wiruso-wi, gdy tylko mobilizacja własnych mechanizmów obron-nych stanowi obronę przed wirusem.
Rzadkim powikłaniem KZM jest zapalenie mózgu, tak jak miało to miejsce u trzech biorców narządów pobranych od dawcy prawdopodobnie w okresie wiremii. U tych pa-cjentów przebieg choroby był niepomyślny [20].
Problem niedostatecznej odporności przeciwwiruso-wej dotyczy licznej grupy osób z immunosupresją w prze-biegu leczenia innych chorób. Część z nich mieszka na te-renach, na których występuje KZM. Istotnym problemem medycznym pozostaje zagadnienie, czy można szczepić oso-by z osłabioną odpornością. Tak jak w przypadku innych
Ryc. 3. Ilość zarejestrowanych zachorowań na KZM w Polsce w latach 2012–2016 (opracowano na podstawie danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny).
Ryc. 4. Zmiany u chorej z porażeniem czterokończynowym (TMS Diagno-styka, Zakład Radiologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białym-stoku).
Ryc. 5. Zmiany u chorej z porażeniem czterokończynowym. Drżenie rąk widoczne w piśmie kilka miesięcy po klinicznym wyzdrowieniu. Pacjent-ka nadal wymaga rehabilitacji.
szczepień z zastosowaniem inaktywowanych wirusów, na-leży rozważyć indywidualne ryzyko. Zastosowanie szcze-pionki jest możliwe w porozumieniu z lekarzem, gdy choro-by są w okresie remisji i gdy istnieje istotne ryzyko ekspozy-cji na kleszcze, szczególnie w regionach endemicznego wy-stępowania KZM. Szczepienie powinno być rozważane za-wsze w porozumieniu z lekarzem specjalistą i po monitoro-waniu przeciwciał, ponieważ chorzy z osłabioną odporno-ścią mogą wymagać dodatkowych dawek szczepionki.
Stosowanie indywidualnej ochrony (noszenie odpowied-nich ubrań, stosowanie repelentów) znacznie zmniejsza ry-zyko pokłucia przez kleszcze. Należy również pamiętać, aby unikać spożywania niepasteryzowanego mleka oraz serów od zwierząt, które mogą być w okresie wiremii. Szczególnie dotyczy to produktów z mleka koziego.
Kleszcze nie są transportowane z towarami (tak jak ma to miejsce w przypadku larw komarów), a wirus KZM nie rozprzestrzenia się za pośrednictwem chorych ludzi. To, co jest możliwe w przypadku komarów, jest mniej prawdo-podobne w przypadku kleszczy.
Można przewidywać dalszy wzrost zachorowań na KZM: wiąże się to ze zmianami w środowisku, aktywnością ludzi, a także zdolnością przetrwania zakażonych kleszczy w nie-sprzyjających warunkach [21, 22].
Brak naturalnych wrogów i długi cykl życiowy sprzyja-ją stałemu utrzymywaniu się populacji kleszczy i transmi-sji wirusa w regionach endemicznych oraz przemieszcza-niu zakażonych pajęczaków razem ze zwierzętami i osie-dlaniu się w nowych miejscach. Cykl życiowy kleszcza trwa od 2 do nawet 6 lat. Konsekwencje koincydencji sprzyjają-cych warunków (wilgotne lato, łagodna zima – przetrwa-nie żywicieli drobnych ssaków) mogą być widoczne dopie-ro w następnym sezonie. Masywna inwazja kleszczy nie jest prawdopodobna, jednak ich przetrwanie jest pewne.
Czy KZM jest rosnącym zagrożeniem w Europie? Z pewnością nie rozważa się takiej ilości zachorowań, jak ma to miejsce w przypadku chorób neuroinwazyjnych prze-noszonych przez komary (wirus Zika czy wirus WNV). Na-leży jednak brać pod uwagę możliwość lokalnego wzrostu zachorowań – gdy zwiększona transmisja w obszarze wy-stępowania kleszczy (np. zwiększenie populacji drobnych gryzoni) poszerzy zakres terytorialny i gęstość występowa-nia zakażonych pajęczaków. Możliwe jest rozprzestrzewystępowa-nia- rozprzestrzenia-nie się terytorialne kleszczy na nowe obszary – za pośred-nictwem zakażonego potomstwa (przenoszonego przez zwierzęta) – na których pajęczaki mogą spotkać warunki do przetrwania w środowisku. Trudno przewidzieć, jak bę-dzie wyglądał sezon aktywności kleszczy w 2017 roku, nie można jednak wykluczyć możliwości wzrostu zachorowań
Ryc. 6. Zapalenie mózgu w przebiegu immunosupresji po transplantacji. A. Zmiany we wzgórzach. B. Zmiany w móżdżku (TMS Diagnostyka, Za-kład Radiologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku).
A
B
Ryc. 7. Prognozowany sezon aktywności klesz-czy w 2017 roku – nie można wykluklesz-czyć moż-liwości wzrostu zachorowań w przypadku współistnienia kilku sprzyjających warunków.
w przypadku współistnienia kilku sprzyjających warunków (np. wilgotne lato i duża ilość grzybów) (Ryc. 7) [23].
Najlepszą informacją jest jednak możliwość zapobiega-nia potencjalnie bardzo ciężkiej chorobie, jaką jest wirus KZM, za pomocą szczepień. Niezauważone ukłucie przez kleszcza jest zdarzeniem losowym. Loterią jest, czy paję-czak był zakażony wirusem. Przygotowanie się w postaci wytworzenia przeciwciał, szczególnie gdy mechanizmy od-pornościowe są słabsze (np.: z powodu wieku, innych cho-rób, w grupie dzieci, u osób mieszkających w obszarze ryzy-ka), jest najwłaściwszym postępowaniem chroniącym przed zachorowaniem.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Amicizia D, Domnich A, Panatto D et al. Epidemiology of tick-borne encepha-litis (TBE) in Europe and its prevention by available vaccines. Hum Vaccin Im-munother 2013;9(5):1163– 1171.
2. Gustafson R, Forsgren M, Gardulf A, Granström M, Svenungsson B. Clinical ma-nifestations and antibody prevalence of Lyme borreliosis and tick-borne en-cephalitis in Sweden: a study in five endemic areas close to Stockholm. Scand J Infect Dis 1993;25(5):595– 603.
3. Mohareb E, Christova I, Soliman A, Younan R, Kantardjiev T. Tick-borne ence-phalitis in Bulgaria, 2009 to 2012. Euro Surveill 2013;18(46).
4. Rezza G, Farchi F, Pezzotti P et al. Tick-borne encephalitis in north-east Italy: a 14-year retrospective study, January 2000 to December 2013. Euro Surveill 2015;20(40).
5. de Graaf JA, Reimerink JH, Voorn GP et al. First human case of tick-borne en-cephalitis virus infection acquired in the Netherlands, July 2016. Euro Surveill 2016;21(33).
6. Meltzer E, Paran Y, Lustig Y, Stienlauf S, Weinberger M, Schwartz E. Tra-vel-related tick-borne encephalitis, Israel, 2006– 2014. Emerg Infect Dis 2017;23(1):119– 121.
European Union and Europe Free Trade Association countries. ECDC (online) 2012; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TBE-in-EU-EFTA.pdf 8. Kaiser R, Holzmann H. Laboratory findings in tick-borne encephalitis –
corre-lation with clinical outcome. Infection 2000;28(2):78– 84.
9. Kaiser R. Tick-borne encephalitis: clinical findings and prognosis in adults. Wie-ner Medizinische Wochenschrift 2012;162(11– 12):239– 243.
10. Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet 2008;371(9627):1861– 1871. 11. Seitelberger F, Jellinger K. Spring-summer encephalomyelitis in middle Euro-pe. Report on verified observations from the epidemics in Austria. Nervenarzt 1960;31:49– 60.
12. Lorenzl S, Pfister HW, Padovan C, Yousry T. MRI abnormalities in tick-borne en-cephalitis. Lancet 1996;347(9002):698– 699.
13. Bender A, Schulte-Altedorneburg G, Walther EU, Pfister HW. Severe tick borne encephalitis with simultaneous brain stem, bithalamic, and spinal cord involve-ment docuinvolve-mented by MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(1):135– 137. 14. Pichler A, Sellner J, Harutyunyan G et al. Magnetic resonance imaging
and clinical findings in adults with tick-borne encephalitis. J Neurol Sci 2017;375:266– 269.
15. Lenhard T, Ott D, Jakob NJ et al. Predictors, neuroimaging characteristics and long-term outcome of severe european tick-borne encephalitis: a prospective cohort study. PLoS One 2016;11(4):e0154143.
16. Dietmann A, Putzer D, Beer Ret al. Cerebral glucose hypometabolism in tick- -borne encephalitis, a pilot study in 10 patients. Int J Infect Dis 2016;51:73– 77. 17. Hirano M, Yoshii K, Sakai M, Hasebe R, Ichii O, Kariwa H. Tick-borne flaviviruses alter membrane structure and replicate in dendrites of primary mouse neuro-nal cultures. J Gen Virol 2014;95(4):849– 861.
18. http://pisz.wm.pl/
19. Zajkowska J, Czupryna P, Pancewicz S et al. Fatal outcome of tick-borne ence-phalitis – a case series. Neurol Neurochir Pol 2011;45(4):402– 406.
20. Lipowski D, Szablowska M, Perlejewski K et al. A cluster of fatal tick-borne en-cephalitis virus infection in organ transplant setting. J Infect Dis 2017 [Epub ahead of print].
21. Labuda M, Randolph SE. Survival strategy of tick-borne encephalitis vi-rus: cellular basis and environmental determinants. Zentralbl Bakteriol 1999;289(5– 7):513– 524.
22. Gritsun TS, Lashkevich VA, Gould EA. Tick-borne encephalitis. Antiviral Res 2003;57(1– 2):129– 146.
23. Kilpatrick AM, Randolph SE. Drivers, dynamics, and control of emerging vec-tor-borne zoonotic diseases. Lancet 2012;380(9857):1946– 1955.
