Padaczka w wybranych chorobach neurometabolicznych

padaczka w wybranych chorobach neurometabolicznych

epilepsy in selected neurometabolic diseases

Justyna Paprocka

Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Wydział Nauk Medycznych, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice DOI:10.20966/chn.2018.55.428

stReszczenie

W grupie chorób neurometabolicznych padaczka stanowi bardzo częsty objaw. Ponad 268 wrodzonych wad metabo-lizmu w obrazie klinicznym zawiera napady padaczkowe. W przypadku drgawek noworodkowych wrodzone wady me-tabolizmu (wwm) można zdiagnozować u 1,1–7,4% pacjentów. Według innych autorów częstość występowania padaczki w chorobach neurometabolicznych wynosi około 7%. Wcze-sna diagnoza poddających się leczeniu wrodzonych wad me-tabolizmu przebiegających z padaczką jest niezwykle istotna. Autorzy dokonują przeglądu wiedzy na temat wybranych, pod-dających się leczeniu wwm stanowiących przyczynę padaczki. Słowa kluczowe: padaczka, choroby neurometaboliczne, dzieci

summaRy

In the group of neurometabolic diseases epilepsy is a common feature. Over 268 inborn errors of metabolism may cover epilep-tic seizures in their clinical picture. In the case of newborn seizu-res, inborn errors of metablism may be diagnosed in 1,1–7,4% of patients. According to other authors, incidence of epilepsy in neurometabolic disorders is around 7%. Early diagnosis of epilepsy in the course of treatable metabolic diseases is crucial. The authors have reviewed the selected treatable metabolic conditions as a cause of epilepsy.

Keywords: epilepsy, neurometabolic diseases, children

Wstęp

Drgawki związane z wrodzonymi wadami metaboliczny-mi mogą de facto pojawić się w każdym wieku dziecka (tab. I). Czasem prezentacja może być skąpoobjawowa lub nietypowa pod postacią objawów uogólnionej reakcji zapalnej czy też encefalopatii niedotlenieniowo-niedo-krwiennej [1–4].

Podejrzenie padaczki o podłożu metabolicznym nasu-wają poniższe nieprawidłowości [1–3]:

1. Cechy dysmorfii (np. choroby peroksysomalne, wrodzone zaburzenia glikozylacji)

2. Organomegalia (hepatomegalia, splenomegalia) 3. Wywiad rodzinny obciążony występowaniem

pa-daczki lub zgonów o niewyjaśnionej etiologii 4. Pokrewieństwo rodziców

5. Regres rozwoju psychoruchowego 6. Intermitujący przebieg choroby

7. Zaburzenia dotyczące narządu wzroku: zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, plamka wi-śniowa, zanik nerwu wzrokowego

8. Podwyższona wartość luki anionowej, kwasica me-taboliczna w badaniu gazometrycznym

9. Ketonuria w okresie noworodkowym 10. Nieprawidłowy zapach

11. Napady nasilające się podczas głodzenia (deficyt transportera glukozy – GLUT-1) lub po posiłku bo-gatobiałkowym (zaburzenia cyklu mocznikowego) 12. Napady nasilające się po zastosowaniu niektórych

leków przeciwpadaczkowych (kwas walproinowy w nieketotycznej hiperglicynemii – NKH, fenobar-bital w GLUT-1)

13. Fenotyp postępującej padaczki mioklonicznej w okresie młodzieńczym

Postulowane mechanizmy patogenetyczne padaczki o podłożu metabolicznym są następujące [5–12]:

 Deficyty kofaktorów i witamin (np. PDE, PNPO)

 Akumulacja toksycznych metabolitów:

o Ostre dekompensacje metaboliczne uwarunkowane hipoglikemią (zaburzenia oksydacji kwasów tłusz-czowych, glikogenozy, zaburzenia glukoneogenezy) o Ostre dekompensacje metaboliczne uwarunkowane

hiperamonemią (zaburzenia cyklu mocznikowego, wrodzone kwasice organiczne)

 Zaburzenia energetyczne: GLUT, zaburzenia

synte-zy i transportu kreatyny, choroby mitochondrialne

 Zaburzenia neurotransmisji (np. NKH)

 Wady rozwojowe OUN

DrgaWki piryDoksynozależne (

pyRidoxine-dependent epilepsy

Pierwszy opis drgawek pirydoksynozależnych (PDE) został opublikowany przez Hunt i wsp. w 1954r [14–15].W 2006r zidentyfikowano patognomoniczną mutację w genie AL-DH7A1 w obrębie chromosomu 5q31 [14–17]. Częstość występowania PDE wynosi 1:20 000 w badaniach niemiec-kich, 1:396 000 w pracach prowadzonych przez badaczy holenderskich [15]. Opisana mutacja powoduje deficyt ak-tywności fosfatazy 5-pirydoksalu (PLP) i akumulację me-tabolitów pośrednich na drodze metabolizmu lizyny np. semialdehydu kwasu alfa-aminoadypinowego (AASA), piperydyno-6-fosforanu (P6C), kwasu pipekolowego (PA) [14, 17]. Objawy PDE pojawiają się najczęściej kilka go-dzin lub dni po porodzie, pod postacią drgawek opornych na

Tabela I. Choroby neurometaboliczne jako przyczyna padaczki- podział z uwzględnieniem kryterium wieku (wg van Karnebeek

i Almannai i wsp) [1–4].

Table I. Neurometabolic diseases as a cause of epilepsy- division with regard to age (according to van Karnebeek and Almannai et al) [1–4].

Okres noworodkowy  Drgawki pirydoksynozależne

 Drgawki zależne od fosforanu pirydoksyny  Deficyt wielu karboksylaz

 Deficyt kofaktora molibdenowego  Deficyt oksydazy siarczynowej  Encefalopatia glicynowa  Zaburzenia cyklu mocznikowego  Kwasice organiczne

 Choroba syropu klonowego  Zespół Zellwegera

 Zaburzenia biosyntezy seryny  Wrodzone ceroidolipofuscynozy  Zaburzenia metabolizmu pirogronianu

Okres niemowlęcy  Kwasice organiczne

 Choroby peroksysomalne  Niedobór biotynidazy  Zaburzenia biosyntezy seryny  Deficyt kofaktora molibdenowego  Deficyt oksydazy siarczynowej  Fenyloketonuria

 Choroba Menkesa

 Postać niemowlęca ceroidolipofuscynozy  Deficyt transportera glukozy

 Deficyt metylotransferazy guadyninooctanowej  Deficyt liazy adenylobursztynianowej

 Deficyt kwasu foliowego  Sialidoza typu II

 Gangliozydoza GM2

 Wrodzone zaburzenia glikozylacji  Zaburzenia metabolizmu pirogronianu  Gangliozydoza GM1

 Choroba Gauchera typu 2

 Deficyt reduktazy metylotetrahydrofolianu (MTHFR)

Okres dzieciństwa  Postać późnoniemowlęca ceroidolipofuscynozy

 Deficyt kreatyny  ADSL typu II

 Choroby mitochondrialne (np. MERRF)  Niedobór kwasu foliowego

 Choroba Lesha-Nyhana  Sialidoza typu II

 Wrodzone zaburzenia glikozylacji

 Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X  Gangliozydoza GM1-postać późnoniemowlęca

 Leukodystrofia metachromatyczna- postać późnoniemowlęca  Choroba Unverrichta-Lundborga

 Niedobór kofaktora Q10

 Padaczka związana z deficytem POLG: MIRAS, SCAE, MEMSA  Późna postać GM2 (choroba Sandhoffa, Tay-Sachsa)

 Choroba Gauchera typ III  Choroba Niemanna-Picka typ C Okres późnego dzieciństwa

i młodzieńczy  Ceroidolipofuscynoza- postać młodzieńcza Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X  Choroba Gauchera typ 3

 Choroba Niemanna-Picka typu C  Choroby mitochondrialne

 Gangliozydoza GM2- postać młodzieńcza

Leczenie polega na podaży fosforanu pirydoksalu w daw-ce 10–30mg/kg/d [19]. W związku z możliwym ryzykiem wystąpienia hepatopatii wskazane jest monitorowanie wskaź-ników czynności wątroby [19]. W niektórych przypadkach choroby uwarunkowanych mutacjami R225H czy R225C występuje wrażliwość na leczenie witaminą B6 [18–19].

MózgoWy nieDobór kWasu folioWego (

ceRebRal foliate

defi-ciency,

Mutacje w genie FOLR1 kodującym receptor foliano-wy alfa powodują izolowany, mózgofoliano-wy niedobór kwa-su foliowego [20]. Do chwili obecnej zostało opisanych 20 dzieci z rozpoznanym CFD, u których pierwsze obja-wy obja-wystąpiły między 6mż a 4,5rż [20]. Wśród nich obser-wowano ataksję, drżenia, hipotonię, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, następnie regres rozwoju psychoru-chowego i lekooporną padaczkę. Najczęściej występowa-ły napady miokloniczne, u nielicznych pacjentów obser-wowano napady toniczne, toniczno-kloniczne, atoniczne, nietypowe napady nieświadomości [5, 8, 20]. Do innych objawów CFD zalicza się zaburzenia ruchowe (głównie pod postacią atetozy i pląsawicy), nabyte małogłowie, polineuropatię [1–2].

Poziom 5-metylenotetrahydrofolianu w płynie mózgo-wo-rdzeniowym w tym schorzeniu jest bardzo niski, poni-żej 5mmol/l, natomiast poziom folianów we krwi mieści się w granicach normy [20]. W badaniu rezonansu magne-tycznego (MR) głowy stwierdza się zaburzenia mielini-zacji, głównie obejmujące podkorową istotę białą, w po-łączeniu ze zmianami zanikowymi mózgowia i móżdżku oraz obustronne zwapnienia w obrębie jąder podkorowych [4, 11]. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) wykazuje obniżony pik choliny i inozytolu [1, 4, 11].

Wtórne deficyty kwasu foliowego mogą wystąpić w za-burzeniach biosyntezy seryny, chorobach mitochondrial-nych np. w zespole Kearns-Sayre’a [1–2,11–12]. Suple-mentacja kwasem folinowym prowadzona jest w dawce 0,7–7mg/kg/dobę (średnie dawki: 3–5mg/kg/d) [1, 20]. Uzupełnieniem leczenia jest podaż witaminy B6 (posta-cie alleliczne PDE) [18]. Kwas foliowy jest nieskuteczny, u niektórych dzieci powoduje nasilenie częstości napadów padaczkowych [20]. Skuteczność leczenia bywa różna, czynnikiem najmocniej determinującym efekty terapii jest czas trwania objawów w momencie jej rozpoczęcia.

deficyt biotynidazy i deficyt wielu kaRboksylaz

Biotyna zwana również witaminą H jest kofaktorem pięciu enzymów: karboksylazy pirogronianiowej, karboksylazy acetyloCoA, karboksylazy propionyloCoA, karboksylazy 3-metylokrotonowej [1, 11, 21]. W deficycie biotynidazy w badaniu MR widoczne są zaburzenia mielinizacji istoty białej, obrzęk prążkowia, zmiany zanikowe [21, 22]. Z ob-jawów systemowych spotykane są: rozdrażnienie, zapale-nie spojówek, zajady, wyłysiezapale-nie, z czasem zanik nerwu wzrokowego, niedosłuch. Ciężkość objawów zależy od stopnia niedoboru enzymu: <10% aktywności enzyma-tycznej oznacza ciężki deficyt, 10–30%-częściowy niedo-bór (częsta indukcja pojawiania się objawów w sytuacjach stresowych) [4,11–12]. W deficycie biotynidazy, podobnie leczenie konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi

(LPP). Początkowo napady manifestują się jako wieloogni-skowe i uogólnione mioklonie, napady toniczne, ogniwieloogni-skowe napady ruchowe [5–8]. W przypadku braku leczenia dołą-czają się napady zgięciowe. U niektórych pacjentów drgaw-ki pojawiają się w III trymestrze życia wewnątrzłonowego, nierzadko interpretowane są w tym okresie jako rytmiczne ruchy płodu [5–8]. U dzieci ze zdiagnozowanym PDE czę-sto występuje lekkie/umiarkowane opóźnienie rozwoju psy-choruchowego. U 1/3 pacjentów opisywane są postacie nie-typowe o późnym początku z pierwszymi napadami do 2rż lub z napadami, początkowo reagującymi na terapię LPP, jednak z upływem czasu stającymi się lekoopornymi [18].

Laboratoryjnym potwierdzeniem PDE jest podwyższo-ny poziom AASA w moczu i lub w osoczu i w płynie mó-zgowo-rdzeniowym. Wcześniejsza podaż witaminy B6 nie ma wpływu na wyniki powyższych oznaczeń. Podwyższo-ne stężenie AASA występuje również w deficycie kofakto-ra molibdenowego (MOC) i deficycie oksydazy siarczyno-wej (SOX) [1–2]. Kwas pipekolowy wzrasta także w nie-których schorzeniach peroksysomalnych, zaburzeniach funkcji wątroby, hiperlizynemii czy hiperprolinemii [17].

Dawka początkowa witaminy B6 wynosi 100mg/dobę [14]. Podawana dożylnie wymaga monitorowania pod ką-tem możliwości wywołania niewydolności oddechowej. Alternatywnym rozwiązaniem jest podawanie witaminy B6 doustnie w dawce 2x50mg/kg / dobę przez dwa-trzy dni [1, 5, 8]. W przypadku potwierdzenia diagnozy PDE kontynuacja leczenia witaminą B6 polega na jej podaży w dawce 15–30mg/kg/dobę w 3 dawkach podzielonych [1]. Dawka dobowa u osób dorosłych nie powinna przekra-czać 500mg z uwagi możliwość wystąpienia polineuropatii przy wyższym dawkowaniu [14, 17]. Niektórzy badacze wskazują na konieczność zastosowania diety ubogolizy-nowej oraz suplementacji wysokimi dawkami argininy lub glicyny [5, 7–8, 14].

DrgaWki zależne oD nieDoboru fosforanu piryDoksalu (

pyRido-xamine 5’-phosphate oxidase deficiency

PNPO jest enzymem niezbędnym do zewnątrzkomórko-wej syntezy fosforanu pirydoksyny (PLP). Gen PNPO zlokalizowany jest na chromosomie 17q21.32 [17–18]. Objawy kliniczne są podobne do symptomów występują-cych w PDE. Lekooporne napady padaczkowe u 80% pa-cjentów pojawiają się w pierwszym tygodniu życia [1, 5, 8, 18], 50% dzieci rodzi się przedwcześnie [7]. W obrazie klinicznym występuje ponadto hipotonia, senność, w bada-niach laboratoryjnych z odchyleń od normy często pojawia się kwasica mleczanowa, hipoglikemia [1–2]. Morfolo-gia napadów padaczkowych jest różnorodna, najczęściej występują napady miokloniczne, ogniskowe z wtórnym uogólnieniem, uogólnione toniczno-kloniczne, kloniczne, toniczne, napady zgięciowe [11–12]. W badaniach labora-toryjnych stwierdza się [9–13]:

o PMR: obniżenie stężenia kwasu hydroksyindolooc-towego (HIAA), kwasu homowalinowego (HVA), podwyższenie treoniny, glicyny i metoksytyrozyny o Krew: podwyższenie stężenia glicyny, treoniny,

Tabela II. Deficyt biotynidazy i deficyt wielu karboksylaz- symptomatologia kliniczna [21-23]

Table II. Biotinidase and holocarboxylase deficiency- clinical picture [21-23].

Deficyt biotynidazy

Biotinidase deficiency Holocarboxylase deficiencytDeficyt wielu karboksylaz

Częstość występowania 1:60 000 1:200 000

Początek objawów klinicznych Średnio 3,5mż <3mż

Objawy kliniczne  Drgawki, hipotonia,

ataksja, opóźnienie rozwoju psychoruchowego

 Zaburzenia funkcji analizatora słuchu i wzroku (niedosłuch, zanik nerwu wzrokowego)

 Wyłysienie, wyprysk kontaktowy perioralny

 Napady padaczkowe (25-50%)  Wyłysienie, wyprysk kontaktowy  Dekompensacja metaboliczna: zaburzenia

świadomości, hipotonia, wymioty, hipotermia, tachypnoe z powodu kwasicy metabolicznej i hiperamonemii

Morfologia napadów

padaczkowych napady uogólnione toniczno-kloniczne (53%), napady zgięciowe, mioklonie polimorficzne napady padaczkowe (25-50%)

Zapis EEG ewolucja od prawidłowego zapisu poprzez zwolnienie czynności podstawowej,

obecność wieloogniskowych iglic do hipsarytmii i zapisu typu cisza-wyładowanie Nieprawidłowości w badaniach

biochemicznych obniżona aktywność enzymu biotynidazy, kwasica mleczanowa

profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS:

wzmożone wydalanie kwasu 3-hydroksyizowalerianowego

profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS: podwyższone wydalanie kwasu 3-hydroksyizowalerianowego, 3-metylokrotonyloglicyny, propionyloglicyny, kwasu hydroksypropionowego

Lokalizacja genowa gen BTD (chromosom 3p25) gen HLCS (chromosom 21q22)

Leczenie biotyna w dawce 5-10mg/dobę,

opisywana poprawa w zakresie kontroli napadów padaczkowych widoczna po upływie 24 godzin

biotyna 10-20 (40) mg/dobę

jak w deficycie wielu karboksylaz, objawy kliniczne mogą być podobne (tab. II). Objawami nieodwracalnymi pomi-mo stosowanej terapii są: opóźnienie rozwoju psychoru-chowego, zanik nerwu wzrokowego, utrata słuchu [1, 4].

zabuRzenia syntezy kReatyny

Kreatyna jest kwasem organicznym powstającym z L-argi-niny, glicyny i metioniny [24]. W tym szlaku biochemicz-nym uczestniczą dwa enzymy: amidynotransferazaargini-noglicynowa (AGAT) i metylotransferazaguadyninoocta-nowa (GAMT) [24]. Do zaburzeń związanych z metabo-lizmem kreatyny zalicza się również niedobór transportera kreatyny (X-linkedcreatine transporter deficiency, CTD), będącego częstą przyczyną niepełnosprawności intelektu-alnej u chłopców sprzężoną z chromosomem X [25–27]. W CTD wydalanie kreatyny z moczem jest podwyższone, natomiast wydalanie z moczem guanidynooctanu jest pra-widłowe [25–27].

U pacjentów z zaburzeniami syntezy kreatyny lub z de-ficytem transportera kreatyny występują: opóźnienie roz-woju psychoruchowego, drgawki, niepełnosprawność in-telektualna, hipotonia, całościowe zaburzenia rozwoju, za-burzenia ruchowe (tab. III) [1, 8, 11, 25–27].

zabuRzenia syntezy seRyny

Fenotyp zaburzeń syntezy seryny (deficyt jednego z trzech enzymów: dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianu, aminotransferazy fosfoseryny, fosfatazy fosfoseryny) obejmuje małogłowie, opóźnienie rozwoju psychoru-chowego, padaczkę lekooporną, często z towarzyszącym nieprawidłowym zapisem EEG pod postacią hipsarytmii [4, 28]. Obraz kliniczny może nasuwać podejrzenie in-fekcji z grupy TORCH, powikłań okołoporodowych na tle niedotlenienia [1, 5, 8, 11]. U niektórych niemowląt występuje zaćma, przepukliny: pachwinowa i pępkowa, anemia megaloblastyczna [1, 5, 11]. Pierwsze objawy choroby mogą również pojawić się w okresie szkolnym jako napady nieświadomości lub niepełnosprawność inte-lektualna. Leczenie polega na podaży L-seryny w dawce 200–600mg/kg/dobę oraz glicyny w dawce 200–300mg/ kg/dobę [4, 28]. Dzięki powyższemu leczeniu moż-na uzyskać kontrolę moż-napadów padaczkowych, poprawę w zakresie mielinizacji istoty białej, napięcia mięśnio-wego (zmniejszenie spastyczności), zaburzeń żywienia i zachowania [4, 28]. Pomimo terapii nie obserwuje się poprawy w rozwoju psychoruchowym.

deficyt kofaktoRa molibdenowego i oksydazy siaRczynoweJ

Molibden jest kofaktorem trzech enzymów: zy ksantynowej, oksydazy aldehydowej oraz oksyda-zy siarcoksyda-zynowej [29]. 75% pacjentów ma postawione rozpoznanie deficytu kofaktora molibdenowego typu I/A uwarunkowanego brakiem cyklicznego monofosfora-nu pyranopteryny (cPMP) [29, 30]. W deficycie kofaktora molibdenowego i oksydazy siarczynowej dziedziczenie ma charakter autosomalnie recesywny (geny MOCS1, MOCS2, GPHN –niedobór kofaktora lub SUOX-niedobór oksydazy) [1, 11–12]. Powyższe jednostki chorobowe po-wodują gromadzenie toksycznych dla mózgu siarczynów. Obie mają identyczny obraz i przebieg kliniczny, naśla-dujący encefalopatię niedotlenieniowo-niedokrwienną [1, 5, 8, 11]. W okresie noworodkowym obserwuje się zaburzenia odżywiania, obniżone napięcie mięśniowe, nasiloną reakcję przestrachu, drgawki. Następnie nara-sta spastyczność, widoczne nara-staje się opóźnienie rozwoju psychoruchowego, w ocenie okulistycznej zwraca uwa-gę podwichnięcie soczewek [4, 7]. Dużym wyzwaniem terapeutycznym jest leczenie lekoopornych napadów padaczkowych. W czynności bioelektrycznej mózgu do-minuje zapis typu cisza-wyładowanie [6–8, 12]. Badanie

Tabela III. Zaburzenia syntezy kreatyny: GAMT i AGAT- symptomatologia kliniczna [24-27]

Table III. Creatine synthesis defects: GAMT and AGAT- clinical picture [24-27].

Zaburzenia syntezy kreatyny

Creatine synthesis defects GAMT AGAT

Częstość występowania 1:500 000-1:2000 000

(90% pacjentów) Brak danych

Objawy kliniczne  Objawy wspólne (6mż- 3rż):

o niepełnosprawność intelektualna, o padaczka,

o zaburzenia ruchowe: dystonie, ataksja, pląsawica o zaburzenia zachowania: (nadruchliwość, o nadpobudliwość, całościowe zaburzenia rozwoju) o zaburzenia gastrologiczne,

o kardiomiopatia Morfologia napadów padaczkowych i

wyniki badań dodatkowych  padaczka u 50% pacjentów morfologia napadów

padaczko-wych: napady miokloniczne, tonicz-no-kloniczne, ogniskowe, atoniczne

rzadko padaczka

częste drgawki gorączkowe

Elektroencefalogram  wysokonapięciowa czynność podstawowa, wieloogniskowe iglice

Rezonans magnetyczny głowy  hiperintensywny sygnał okolicy gałek bladych w sekwencji SET2 (częściej

w GAMT)

Diagnostyka Spektroskopia rezonansu magnetycznego: zmniejszenie piku kreatyny

Mocz: zmniejszenie wydalania kreatyny Mocz: podwyższone wydalanie

guanidynooctanu Mocz: obniżone wydalanie guanidynooctanu

Leczenie kreatyna 0,4-0,8mg/kg/d w 3-6

dawkach, ornityna 0,4-0,8mg/kg/d w 3-6 dawkach, ograniczenie argininy (do dawki 15-25mg/kg/d)

kreatyna 0,1-0,2mg/kg/d w 3 dawkach

neuroobrazowe często początkowo stwierdza się obrzęk mózgu, w dalszym przebiegu zmiany o charakterze ence-falomalacji wielotorbielowatej z zanikami korowymi [29, 30]. W deficycie kofaktora molibdenowego w badaniach laboratoryjnych występuje obniżony poziom kwasu mo-czowego we krwi i w moczu, dodatni wynik badania sul-fitestu (na obecność siarczynów w moczu), hipoksantyna w moczu, podwyższony poziom ksantyny, hipoksantyny, tauryny i S-sulfocysteiny [1–3, 13]. W deficycie kofak-tora molibdenowego typu1 (mutacja w genie MOCS1) istnienie możliwość leczenia cyklicznym monofosfora-nempiranopteryny (80–160 μg/kg/d) [29–30]. Wczesne rozpoznanie choroby i podanie leku może zapobiec wy-stąpieniu encefalopatii o ciężkim przebiegu.

Deficyt transportera glukozy (glut1,

glucose tRanspoRteR type 1

Głównymi transporterami glukozy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są GLUT1, GLUT3. Białko GLUT1 jest kodowane przez gen SLC2A1 zlokalizowany na chro-mosomie 1p34 [31].Choroba dziedziczona jest w sposób au-tosomalnie dominujący, pojawia się z częstością 1:100 000 [31–32]. Klasyczny fenotyp wczesnej encefalopatii nazywa-ny wcześniej GLUT1-DS, obecnie określanazywa-ny jest mianem

zaburzeń związanych z SLC2A1 czyli złożonego fenotypu obejmującego różne zespoły padaczkowe z ataksją oraz z zaburzeniami ruchowymi, jak dystonia typu 9 (DYT9) i 18 (DYT 18, znanej jako GLUT1-DS2) [31, 33]. W diagnosty-ce biochemicznej bardzo istotny jest obniżony poziom kozy w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz wskaźnik glu-kozowy (glukoza w płynie mózgowo-rdzeniowym/ glukoza we krwi) poniżej 0,6 w łagodnych postaciach oraz poniżej 0,35 w postaciach typowych [33, 34].

Hipoglikorachia (obniżony poziom glukozy w PMR) może wystąpić także w zapaleniu opon mózgowo-rdze-niowych, stanie padaczkowym, chorobach mitochondrial-nych, hipoglikemii, krwawieniu podpajęczynówkowym oraz w procesach rozrostowych przebiegających z zaję-ciem opon mózgowo-rdzeniowych [31, 33].

Napady padaczkowe pojawiają się najczęściej w okre-sie niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa (6 tydzień ży-cia – 3 rok żyży-cia), średnio w wieku 8 miesięcy [1, 6, 5]. Szacuje się, u około 90% pacjentów wystąpi padaczka [5, 33]. Najczęściej opisywanymi zaburzeniami napadowymi u niemowląt są: nieprawidłowe ruchy głowy, mioklonie kończyn, napady hipoksemiczne, rotacje gałek ocznych, poziome ruchy gałek ocznych ze zmniejszoną reaktyw-nością na bodźce [1, 5–6, 31].W grupie 87 pacjentów z GLUT-1 prezentowanych przez Pong i wsp. u 68% pa-cjentów dominowały polimorficzne napady padaczkowe, u 53% napady uogólnione toniczno-kloniczne, u 49% – napady nieświadomości, u 37% – napady ogniskowe złożone (według wcześniejszej nomenklatury), u 27% – napady miokloniczne, u 26% – napady atoniczne, u 12% – napady toniczne, u 3%- napady ogniskowe proste, u 3% – napady zgięciowe [33].

W GLUT-1 międzynapadowy zapis EEG często by-wa prawidłowy. W zapisie śródnapadowym stwierdza się ogniskowe zwolnienia, wyładowania wysokonapięcio-wych iglic, zespołów iglica-fala 2,5-4Hz [1–5]. Niezwykle istotnym faktem jest wpływ posiłku na ustępowanie zmian w zapisie czynności bioelektrycznej mózgu a zatem prak-tyczne różnice w zapisie EEG przed i po posiłku.

Należy pamiętać, że fenobarbital, diazepam, metylok-santyny (teofilina, kofeina), alkohol hamują aktywność GLUT-1 [32]. Leczeniem z wyboru pozostaje dieta keto-genna dostarczająca alternatywnego źródła energii. Pewne nadzieje wiąże się z możliwym w przyszłości zastosowa-niem kwasu alfaliponowego czy triheptanoiny [31–33].

Deficyt DehyDrogenazy MetylenotetrahyDrofolianu (Mthfr)

Deficyt MTHFR jest chorobą rzadką, dziedziczoną w spo-sób autosomalnie recesywny, występującą z częstością około 1:200 000 [35–36]. Do chwili obecnej opisano ponad 200 pacjentów z rozpoznaniem MTHFR [35–36]. Choroba prowadzi do podwyższonego stężenia homocysteiny, ho-mocystynurii, obniżonego metioniny w osoczu [13]. Niski poziom metioniny powoduje niedobór S-adenozylometio-niny [35–36]. Czynnikiem różnicującym deficyt MTHFR z klasyczną homocystynurią jest obniżone stężenie metio-niny w osoczu.

Najczęstsze objawy deficytu MTHFR to: hipotonia, zaburzenia żywienia, bezdechy. W pierwszym roku życia

pojawiają się polimorficzne napady padaczkowe: mioklo-niczne, toniczno-kloniczne oraz zgięciowe [35]. Napady występujące w późniejszym okresie nasuwają podejrzenie zespołu Lennoxa-Gastauta [35–36]. W badaniu neuroobra-zowym najczęściej pojawiają się zmiany zanikowe tkanki mózgowej, opóźnienie procesu mielinizacji istoty białej, poszerzenie układu komorowego nadnamiotowego [1, 4, 7, 12]. W postaciach z wyższą aktywnością resztkową en-zymu dominują zaburzenia psychiatryczne oraz zaburzenia chodu [1, 4, 7, 12]. Potwierdzeniem rozpoznania jest pomiar aktywności enzymu MTHFR lub badania genetyczne. Pró-by terapii obejmują stosowanie witaminy B6 (w przypadku stwierdzonej pirydoksynozależności) oraz betainy w dawce 100–250mg/kg/dobę [1–3, 4, 32]. Wczesne leczenie popra-wia rokowanie. Choroba nieleczona prowadzi do pogłębia-nia się opóźniepogłębia-nia rozwoju psychoruchowego.

nieketotyczna hiperglicyneMia (encefalopatia glicynoWa,

nonketotic hypeRglycinemia

Choroba dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, pojawiająca się z częstością 1:55 000–60 000 [38–39]. Jej przyczyną jest defekt jednego z enzymów wchodzących w skład kompleksu rozkładającego glicynę: dekarboksy-lazy glicynowej znanej jako białko P (kofaktorem jest fos-foran pirydoksalu), aminotrasferazy znanej jako białko T (kofaktorem jest tetrahydrofolian), białka H, białka L (brak opisanej mutacji) [1, 4].

Nagromadzenie glicyny w płynach ustrojowych pro-wadzi do hipotonii i bezdechów, z drugiej strony poprzez stymulację receptorów NMDA do lekoopornych napadów padaczkowych. W zależności od wieku wystąpienia pierw-szych objawów można wyróżnić 4 fenotypy: postać ciężką (86% dzieci z NKH) z objawami w okresie noworodko-wym, prowadząca do znacznego opóźnienia rozwoju psy-choruchowego (IQ<20), łagodniejszą postać charakteryzu-jącą się tym samym czasowym początkiem przy lepszym rokowaniu (IQ>20) [39]. Analogicznie wygląda podział na pozostałe dwie postacie niemowlęce. W ciężkiej postaci noworodkowej drgawki występują już wewnątrzłonowo („czkawka”), zwraca uwagę uogólniona hipotonia (ewo-luująca z biegiem czasu w spastyczność), areaktywność, bezdechy. W zapisie czynności bioelektrycznej mózgu po-jawiają się zmiany pod postacią hipsarytmii, zapisu typu „cisza–wyładowanie”.

Do obrazu klinicznego postaci atypowej NKH należą napady padaczkowe z początkiem w różnym wieku, zabu-rzenia karmienia, zachowania, parapareza spastyczna z lub bez niepełnosprawności intelektualnej, objawy mogące nasuwać podejrzenie leukodystrofii (z kardiomiopatią, zanikiem nerwów wzrokowych) [4, 5, 8, 11, 39]. Kolejną odmianą jest przejściowa postać NKH z podwyższonym poziomem glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i we krwi, który stopniowo samoistnie się obniża [39]. W ba-daniu neuroobrazowym OUN najczęściej nie spotyka się zmian w obrębie struktur mózgowia, opisano kilku pa-cjentów z hipoplazją ciała modzelowatego, torbielami za-móżdżkowymi z wodogłowiem [38].

O rozpoznaniu choroby decyduje wzrost stężenia glicy-ny w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz ocena wskaźnika

stężenia glukozy w PMR do stężenia glukozy w osoczu [37,39]. W okresie noworodkowym wskaźnik wyższy niż 0,08 jest typowy dla postaci klasycznej, w postaciach aty-powych wskaźnik powyżej 0,03–0,04 przemawia za podej-rzeniem NKH [37].

Choroba powodowana jest mutacjami w genach: GLDC (70–75%, w locus 9p24.1, kodowanie białka P), AMT (20%, w locus 3p21.31, białko T) oraz GCSH (białko H, <1%) [4, 38–39]. U około 5% pacjentów z encefalopatią glicynową nie można potwierdzić molekularnego podłoża choroby. W leczeniu mogą być skuteczne: dextrometorfan (15mg/kg/d), benzoesan sodu (250–750mg/kg/d) [1, 4, 6, 8]. Leczenie jest zazwyczaj nieefektywne, większe nadzie-je wiąże się z zastosowaniem antagonistów receptorów NMDA.

choRoba menkesa

Choroba Menkesa została po raz pierwszy opisana w 1962 r., aktualnie jej częstość występowania w Europie wynosi 1:300 000 żywych urodzeń [40–41]. Przyczyną za-burzonego metabolizmu miedzi jest mutacja w genie dla ATP-azy transportującej miedź (locus genowe na chromo-somie X: ATP7A) [5–8]. W postaci klasycznej (90–95%) do zgonu dziecka zazwyczaj dochodzi przed ukończeniem 3rż [5–8]. W chorobie Menkesa można prześledzić pew-ną ewolucję napadów padaczkowych. Początek napadów najczęściej datuje się na okres między 6 a 8 tygodniem życia [40]. Około 2–3mż pojawiają się napady ogniskowe propagujące do stanu padaczkowego. W śródnapadowym EEG rejestrują się zmiany ogniskowe okolicy tyłogłowia, w zapisie międzynapadowym: polimorficzne iglice, zespo-ły iglica-fala, zespozespo-ły wolna iglica-fala, wieloogniskowe wyładowania napadowe [40]. W wieku 5–10mż rozwijają się napady zgięciowe z hipsarytmią w zapisie EEG. W 20– 25mż: wieloogniskowe drgawki, napady toniczne, mioklo-nie, natomiast w zapisie EEG – wieloogniskowa polimor-ficzna aktywność napadowa z nałożonymi nieregularnymi falami wolnymi [40].

Całości obrazu klinicznego dopełnia: hipotonia, nie-prawidłowa struktura włosów – „kinky hairs”, hipotermia, krwiaki podtwardówkowe [1, 7, 12]. Obecność krwiaków podtwardówkowych nakazuje w diagnostyce różnicowej zespołu dziecka maltretowanego uwzględnić także ocenę poziomu miedzi i ceruloplazminy.

Stosowana w leczeniu choroby Menkesa parenteralna podaż histydynianu miedzi (przy terapii trwającej > 3 lat – ryzyko nefrotoksyczności) powoduje przedłużenie cza-su przeżycia, prawdopodobnie nie ma wpływu na objawy neurologiczne [41]. Pomimo oficjalnych danych na te-mat możliwości terapii w chorobie Menkesa, najnowsze zalecenia odnoszą się do zastosowania leczenia jedynie w okresie noworodkowym u pacjentów z genetycznym po-twierdzeniem choroby Menkesa.

podsumowanie

Wczesne rozpoznanie chorób z wrodzonymi wadami meta-bolicznymi umożliwia zastosowanie właściwego leczenia (74 jednostki chorobowe) a w przypadku obecności padacz-ki kontrolę napadów padaczkowych co zmniejszy prawdo-podobieństwo rozwoju encefalopatii padaczkowej [1, 6, 9]. Należy zwrócić uwagę, iż niektóre rodzaje napadów padacz-kowych mogą częściej występować w określonych choro-bach neurometabolicznych (tab. IV). Przykładem takim jest tzw. padaczka częściowa ciągła (epilepsja partialis conti-nua), której często towarzyszy POLG-related disorders, migrująca padaczka okresu niemowlęcego – wrodzonym zaburzeniom glikozylacji, napady atoniczne izolowane lub występujące w zespole Lennoxa-Gastauta w GMT. Jednak u większości pacjentów z chorobami neurometabolicznymi na podstawie semiologii nie można przewidzieć etiologii napadów padaczkowych. Według Karnebeek i wsp. pomoc-ne w diagnostyce wrodzonych wad metabolizmu mogą być proste testy biochemiczne (tab.V).

Obecnie w Polsce prowadzone są badania przesiewowe noworodków w kierunku 29 chorób wrodzonych, w tym deficytu biotynidazy i deficytu wielu karboksylaz [42],

Tabela IV. Choroby neurometaboliczne najczęściej współistniejące z napadami mioklonicznymi i zgięciowymi (wg Almannai

i wsp.) [4]

Table IV. Neurometabolic diseases most commonly coexisting with myoclonic seizures and epileptic seizures (according to

Almannai et al.) [4] Napady miokloniczne

Myoclonic seizures PDEPNPO

Encefalopatia glicynowa Ceroidolipofuscynoza Deficyt biotynidazy Sialidoza typu I i II Choroby mitochondrialne

Choroba Menkesa (okres dzieciństwa) Napady zgięciowe

Epileptic spasms Zaburzenia biosyntezy serynyChoroba Menkesa (okres niemowlęcy) Choroby mitochondrialne

Fenyloketonuria Deficyt biotynidazy

co pozwala na rozpoznanie choroby przed wystąpieniem pierwszych objawów klinicznych.

piśMiennictWo:

[1] Van Karnebeek C.D.M., Sayson B., Lee J.J.Y. et al.: Metabolic evaluation of epilepsy: a diagnostics algorithm with focus on treatable conditions. Front Neurol 2018;9: 1016: 1–12.

[2] Van Karnebeek C.D.M., Shevell M., Zschocke J. et al.: The metabolic evaluation of the child with an intellectual development al disorder: di-agnostics algorithm for identification of treatable causes and new digital resource. Mol Genet Metab 2014; 111: 428–438.

[3] Van Karnebeek C.D., Stockler-Ipsiroglu S.: Early identification of treat-able inborn errors of metabolism in children with intellectual disability: the treatable intellectual disability endeavor protocol in British Columbia. Paediatr Child Health 2014; 19: 469–471.

[4] Almannai M., El-Hattab A.W.: Inborn errors of metabolism with seizures. Defects of glycine and serine metabolism and co-factor-related disor-ders. Pediatr Clin N Am 2018; 65: 279–299.

[5] Campistol J.: Epilepsy in inborn errors of metabolism with therapeutic options. SemPedNeurol 2016; 23: 321–331.

[6] Bahi-Buisson N., Dulac O.: Epilepsy in inborn errors of metabolism. Chap-ter 56, pp. 533–541. Handbook of Clinical Neurology. Vol III (3rd series). Pediatric Neurology Part I. Dulac O., Lassonde M., Sarnat H.B., Editors. Elsevier 2013.

[7] Yu J.Y., Pearl P.L.: Metabolic causes of epileptic encephalopathy. Epilepsy Res Treat 2013, Article ID 124934, 20 pages

Tabela V. Testy diagnostyczne w chorobach neurometabolicznych wg van Karnebeek i wsp. [1–3].

Table V. Diagnostics tests in neurometabolic diseases according to van Karnebeek et al. [1–3].

Test diagnostyczny

Diagnostic test Podejrzenie choroby neurometabolicznejNeurometabolic disease suspicion

Glukoza  – zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych, HIHA

Luka anionowa  – kwasice organiczne

Aminotransferazy  – wrodzone zaburzenia glikozylacji, zespół deplecji mitochondrialnego DNA

Fosfataza alkaliczna  – hipofosfatazja

 – zaburzenia syntezy GPI

pH  – kwasice organiczne,

 – choroby cyklu mocznikowego

Amoniak  – zaburzenia cyklu mocznikowego, wrodzone kwasice organiczne, HIHA,

zespół HHH, lizynuryczna nietolerancja białek

CK  – zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych, zaburzenia glikozylacji białek

Kwas moczowy  – deficyt kofaktora molibdenowego

Kwas mlekowy/kwas pirogronowy deficyt PDH, karboksylazy pirogronianu, biotynidazy, zaburzenia łańcucha

oddechowego mitochondriów

Nieprawidłowy aminogram  glicyna – zaburzenia cyklu mocznikowego

 rozgałęzione aminokwasy – MSUD

 fenyloalanina – niedobór tetrahydrobiopteryn  alanina – kwasice mleczanowe

 cytrulina, prolina, lizyna+  glutamina- niedobór karboksylazy pirogronianowej  glicyna, treonina – PNPO, PDE

 glicyna – NKH

 prolina – hiperprolinemia typu 2  seryna – zaburzenia syntezy seryny

Nieprawidłowy wzór acylokarnityn Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych

kwasice organiczne, acyduria etylomalonowa

Miedź, ceruloplazmina  – choroba Wilsona, choroba Menkesa

Homocysteina  – niedobór kobalaminy C, MTHFR

 – deficyt kofaktora molibdenowego, deficyt oksydazy siarczynowej

[8] Mastrangelo M.: Actual insights into treatable inborn errors of metabo-lism causing epilepsy. J Pediatr Neurosci 2018; 13: 13–23.

[9] Ferreira C.R., van Karnebeek C.D.M., Vockley J. et al.: A proposed nosol-ogy of inborn errors of metabolism. Genet Med 2018; 20: 151–158. [10] Lee J.J.Y., Wasserman W.W., Hoffmann G.F. et al.: Knowledge base and

mini-expert platform for the diagnosis of inborn errors of metabolism. Genet Med 2018; 20:151–158.

[11] Sharma S., Prasad A.N.: Inborn errors of metabolism and epilepsy: cur-rent understanding, diagnosis, and treatment approaches. Int J Mol Sci 2017; 18: 1384.

[12] Pearl L.P.: Amenable treatable severe pediatric epilepsies. Sem Ped Neu-rol 2016; 23: 158–166.

[13] Liu X., Li R., Chen S. et al.: Screening of inherited metabolic abnormali-ties in 56 children with intractable epilepsy. ExpTher Med 2016; 12: 135–140.

[14] Wesół-Kucharska D., Rokicki D.: Drgawki pirydoksynozależne – aktualna diagnostyka i leczenie. Neur Dziec 2016: 51: 47–53.

[15] Been J.V., Bok L.A., Andriessen P., Reiner W.O.: Epidemiology of pyri-doxine dependent seizures in the Netherlands. Arch Dis Child 2005; 90: 1293–1296.

[16] Baxter P.: Epidemiology of pyridoxine dependent seizures in the UK. Arch Dis Child 1999; 81,5: 431–433.

[17] Falsaperla R., Vari M.S., Toldo I., et al.: Pyridoxine-dependent epilepsies: an observational study on clinical, diagnostics, therapeutic and prognos-tic features in a pediatric cohort. Met Brain Dis 2018; 33: 261–269. [18] Baumgart A., Spiczak S.V., Verhoeven-Duif N.M. et al.: Atypical vitamin

epilep-deficiency due to SLC2A1 mutations- a rare but treatable cause of meta-bolic epilepsy and extrapyramidal movement disorder: own experience and review. Dev Period Med 2015; 19: 454–463.

[32] Vigevano F., Arzimanoglou A., Plouin P. et al.: Therapeutic approach to epileptic encephalopathies.Epilepsia2013; 54 Suppl 8: 45–50. [33] Pong A.W., Geary B.R., Engelstad K.M. et al.: Glucose transporter type

I deficiency syndrome: epilepsy phenotypes and outcomes. Epilepsia 2012; 53: 1503–1510.

[34] Hyland K.: Cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of treatable in-herited disorders of neurotransmiter metabolism. Future Neurol2006; 1: 593–603.

[35] Rai V., Kumar P.: Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymor-phism and susceptibility to epilepsy. Neurol Sci 2018; 39: 2033–2041. [36] D’Aco K.E., Bearden D., Watkins D. et al.: Severe

5,10-methylenetetrahy-drofolate reductase deficiency and two MTHFR variants in an adolescent with progressive myoclonic epilepsy. Pediatr Neurol 2014; 51: 266–270. [37] Hyland K.: Cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of treatable in-herited disorders of neurotransmitter metabolism. Future Neurol 2006; 1: 593–603.

[38] Stence N.V., Fenton L.Z., Levek C. et al.: Brain imaging in classic nonke-totic hyperglycinemia: Quantitative analysis and relation to phenotype. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 438–450.

[39] Swanson M.A., Coughlin C.R. Jr, Scharer G.H. et al.: Biochemical and molecular predictors for prognosis in nonketotic hyperglycinemia. Ann Neurol 2015; 78: 606–618.

[40] Bahi-Buisson N., Kaminska A., Nabbout R. et al.: Epilepsy in Menkes disease: analysis of clinical stages. Epilepsia 2006; 47: 380–386. [41] Vairo F.P.E., Chwal B.C., Perini S. et al.: A systematic review and

evi-dence-based guideline for diagnosis and treatment of Menkes disease. Mol Genet Metab 2019; 126: 6–13.

[42] Ołtarzewski M. Badania przesiewowe noworodków w Polsce, rok 2018. Postępy Neonatologii 2018; 24: 111–122.

sies. J Child Neurol 2014; 29: 704–707.

[19] Mohamed-Ahmed A.H.A., Wilson M.P., Albuera M. et al.: Quality and stability of extemporaneous pyridoxal phosphate preparations used in the treatment of paediatric epilepsy. J Pharm Pharmacol 2017; 69: 480–488. [20] Pope S., Artuch R., Heales S. et al.: Cerebral foliate deficiency: Analytical

test and differential diagnosis. J Inherit Metab Dis 2019 Jul;42(4):655– 672. doi: 10.1002/jimd.12092. Epub 2019 May 2

[21] Guliyeva U., Okur I., Dulac O. et al.: Epilepsy in biotinidase deficiency is distinct from early myoclonic encephalopathy. Neuropediatrics 2018; 49: 417–418.

[22] Micó S.I., Jiménez R.D., Salcedo E.M. et al.: Epilepsy in biotinidase defi-ciency after biotin treatment.JIMD Rep 2012; 4: 75–78.

[23] Donti T.R., Blackburn P.R., Atwal P.S.: Holocarboxylase synthetase defi-ciency pre- and post newborn screening. Mol Genet Metab Rep 2016; 7: 40–44.

[24] Fons C., Campistol J.: Creatine defects and central nervous system. Se-min Pediatr Neurol 2016; 23: 285–289.

[25] Stern W.M., Winston J.S., Murphy E. et al.: Guanidinoacetate methyl-transferase (GAMT) deficiency: a rare but treatable epilepsy. Pract Neu-rol 2017; 17: 207–211.

[26] Mikati A.G., Abu Gheida I., Shamseddine A. et al.: Epileptic and electro-encephalographic manifestations of guanidinoacetate-methyltransfer-ase deficiency. Epileptic Disord 2013; 15: 407–416.

[27] Stockler-Ipsiroglu S., van Karnebeek C.D.: Cerebral creatine deficiencies: a group of treatable intellectual developmental disorders. Semin Neurol 2014; 34: 350–356.

[28] Ma T., Wu Y., Chen B. et al.: D-Serine contributes to seizure development via ERK signaling. Front Neurosci 2019; 13: 254:1–12.

[29] Durmaz M.S., Özbakır B.: Molybdenum cofactor deficiency: Neuroimag-ing findNeuroimag-ings. Radiol Case Rep 2018; 13: 592–595.

[30] Hannah-Shmouni F., MacNeil L., Potter M. et al.: Severe cystic degenera-tion and intractable seizures in a newborn with molybdenum cofactor deficiency type B. Mol Genet Metab Rep 2018;20;18: 11–13.

[31] Szczepanik E., Terczyńska I., Kruk M. et al.: Glucose transporter type 1

Adres do korespondencji:

Justyna Paprocka, Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Wydział Nauk Medycznych, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, e-mail: justyna.paprocka@interia.pl