prace poglądowe
piotr Jurkowski, elżbieta Mierzwińska-Nastalska, Jolanta Kostrzewa-Janicka
Zastosowanie biochemicznych markerów obrotu
kostnego w medycynie ogólnej i stomatologii
Use of Biochemical Markers of Bone Turnover
in General Medicine and Dentistry
Katedra protetyki Stomatologicznej IS warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Streszczenie
w pracy przedstawiono współczesne zastosowanie markerów obrotu kostnego w medycynie ogólnej i stomatolo-gii. Ich stężenie mierzy się w surowicy, moczu lub płynie stawowym. wskazuje on na tempo syntezy lub resorpcji tkanki chrzęstnej i kostnej. Informacje te służą do oceny skuteczności leczenia i ryzyka złamań u pacjentów z oste-oporozą oraz monitorowania rozwoju chorób nowotworowych kości. w stomatologii dokonuje się pomiarów mar-kera cTX u pacjentów leczonych bisfosfonianami, przed zabiegami chirurgicznymi szczęk. pozwala to zapobiec powstaniu pozabiegowej martwicy kości. prowadzone są również prace nad wykorzystaniem wskaźników resorpcji chrząstki do wczesnej diagnostyki osteoartrozy stawów, w tym stawu skroniowo-żuchwowego. wczesne wykry-cie niewidocznych jeszcze radiologicznie nieprawidłowości umożliwiłoby wprowadzenie odpowiedniego leczenia i zapobiegło rozwojowi nieodwracalnych zmian zwyrodnieniowych (Dent Med. Probl. 2010, 47, 2, 199–205).
Słowa kluczowe: markery obrotu kostnego, osteoartroza stawów skroniowo-żuchwowych.
Abstract
In this article, contemporary use of bone turnover markers in medicine and dentistry was presented. Their level is measured in serum, urine and synovial fluid. It shows the rate of cartilage and bone synthesis as well as resorp-tion. This information is used to estimate effectiveness of treatment and risk of fractures in osteoporotic patients. It enables also to monitor bone neoplasm progression. In dentistry, measurement of cTX marker in patients on biophosphonate theraphy is practiced, before surgical procedures on maxilla and mandibule. It helps to avoid after-operation bone necrosis. There have been many studies carried on the use of cartilage resorption markers for early joint osteoarthrosis diagnosis, including TMJ. early detection of radiologically invisible disorders would enable to introduce proper treatment and prevent irreversible degenerative changes (Dent Med. Probl. 2010, 47,
2, 199–205).
Key words: bone turnover markers, temporomandibular joint osteoarthtosis.
dent. Med. probl. 2010, 47, 2, 199–205
ISSN 1644-387X © copyright by wroclaw Medical University and polish dental Society
Biochemiczne markery obrotu kostnego są czułymi wskaźnikami wczesnych zaburzeń meta-bolizmu tkanki chrzęstnej i kostnej. Ich stężenie mierzone w surowicy, moczu lub w płynie stawo-wym odzwierciedla zarówno procesy syntezy, jak i resorpcji chrząstki stawowej i kości.
pod względem struktury są to fragmenty ko-lagenu budującego chrząstki i kości oraz enzymy i białka uwalniane do krążenia w czasie aktyw-ności metabolicznej chondro- i osteoblastów oraz chondro- i osteoklastów. Na światowym kongresie „osteoporoza 2000” wyodrębniono grupę cząste-czek o wysokiej swoistości dla metabolizmu tkanki
kostnej i wysoko specyficznych dla tych cząsteczek metodach oznaczania. Nazwano je nowoczesnymi markerami obrotu kostnego. Zalicza się do nich:
1. Markery kościotworzenia:
– frakcję kostną alkalicznej fosfatazy (b-alp) (bone alkaline phosphatase),
– osteokalcynę (oc) (bone GLA protein), – N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (pINp) (Procollagen I Aminoterminal propeptide).
2. Markery resorpcji:
– pirydynolinę i dezoksypirydynolinę (pYd i dpd),
łańcu-cha alfa kolagenu typu I (NTX) (Collagen Type
I Crosslinked N-telopeptide),
– c-końcowy usieciowany telopeptyd łańcu-cha alfa kolagenu typu I (cTX) (Collagen Type
I Crosslinked C-telopeptide).
Stężenia biochemicznych markerów obrotu kostnego są wypadkową aktywności wszystkich procesów przebudowy, odbywających się w tym samym czasie w obrębie całego szkieletu. U zdro-wych ludzi zmieniają się one z wiekiem. Najwyż-sze wartości osiągają u dzieci, co jest związane ze wzrostem i kształtowaniem zakończeń kości długich. Maksimum przypada na wiek 14 lat. Na-stępnie stężenie maleje do wartości typowych dla wieku dorosłego [1]. dalszy wzrost o ok. 80–90% jest obserwowany po menopauzie [2]. występu-ją też różnice dobowe w stężeniu markerów. re-sorpcja jest największa nocą, a największe warto-ści markerów notuje się wczesnym rankiem. dla NTX i cTX są wówczas o 24% większe od śred-niej dobowej [3]. U kobiet po menopauzie stężenie markerów resorpcji spada po terapii estrogenami i alendronianem o 40–60%. Spadek ten można zauważyć aż u 90% pacjentek poddanych terapii antyresorpcyjnej [4].
Ze względu na wyżej opisane wahania oko-łodobowe stężenie markerów oraz wpływ wielu innych czynników na ich stężenie, aby móc po-równywać ze sobą wyniki badań, należy zachować reżim czasowy i pobierać próbki o ściśle okreś- lonych godzinach, a także brać pod uwagę wiek, masę ciała i płeć pacjentów. dla markerów ozna-czanych w surowicy krew żylna jest pobierana na czczo. Surowicę zamraża się i przechowuje w tem-peraturze –20°c. W przypadku badania markerów w moczu, wykorzystuje się pierwszą lub drugą poranną zbiórkę moczu na czczo. Próbki w ilości 5 ml zamraża się również bez konserwantów do temperatury –20°c [5].
Stężenia markerów obrotu kostnego pozwalają ocenić tempo procesów kościotworzenia i resorp-cji. w zależności od tego, który proces przeważa, dochodzi do zwiększania się lub zmniejszania ma-sy tkanki kostnej. U zdrowych ludzi zarówno kość gąbczasta, jak i kość zbita podlegają stałej prze-budowie przez całe życie osobnicze. U dorosłych około 10% całkowitej masy kości przebudowuje się w ciągu roku, przy czym w kości zbitej obrót (bone turnover) wynosi około 4%, podczas gdy w gąbczastej około 25% [5, 6]. wartości te zmie-niają się znacznie w stanach patologicznych kości i stawów. odzwierciedleniem nasilenia procesów kościotworzenia i resorpcji jest wzrost stężenia markerów.
Osteoporoza
oznaczanie markerów w surowicy i moczu ma obecnie największe zastosowanie w diagnozowaniu pacjentów z osteoporozą. Możliwe jest u nich prze-widywanie złamań, jak również obserwacja zmian masy tkanki kostnej pod wpływem leczenia [2]. dowiedziono, że patologicznie podwyższone stęże-nie markerów resorpcji (powyżej średstęże-niej ± 2 SD, T-score > 2) jest związane z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia złamań osteoporotycznych u danego pacjenta względem zdrowej populacji. Jest to niezależny czynnik ryzyka złamań od BMD (mineralnej gęstości kości), związany prawdopo-dobnie z niszczącym wpływem zwiększonego ob-rotu kostnego na mikroarchitekturę kostną [5].
Nowotwory kości
Drugą grupą pacjentów, w której diagnozowa-niu markery obrotu kostnego odgrywają dużą ro-lę, są chorzy z przerzutami nowotworowymi oraz guzami pierwotnymi kości [7–10]. Największe za-stosowanie znalazła tutaj kostna frakcja fosfatazy alkalicznej (Balp) oraz osteokalcyna (oc) – nie-kolagenowe białko macierzy kostnej [11, 12]. Z do-tychczasowych badań wynika, że u chorych na raka prostaty, płuc, piersi oraz mięsaka ewinga zwięk-sza się aktywność Balp, co jest skorelowane ze stopniem zaawansowania choroby nowotworowej oraz liczbą potwierdzonych radiologicznie ognisk przerzutowych do kości. U chorych na nowotwory piersi i prostaty oraz z przerzutami nowotworo-wymi do kości obserwuje się również zwiększone stężenie oc [13, 14]. wskaźniki procesu resorpcji kości, w tym usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I – cTX, w krótkim czasie obrazują zmiany w kośćcu pojawiające się na skutek choroby, jak też pod wpływem stosowanego leczenia [15]. według Junga et al. [16] oraz Seregni et al. [17] u pacjen-tów z przerzutami stężenie wskaźników resorpcji jest pozytywnie skorelowane z liczbą ognisk prze-rzutowych i progresją choroby. Zmiany wartości markerów obrazujących tempo procesu resorpcji często wyprzedzają kliniczną ocenę terapii.
Martwica kości szczęk
Markery obrotu kostnego znalazły swoje za-stosowanie również w stomatologii. wielu au-torów wskazuje na konieczność mierzenia ich stężenia u pacjentów leczonych bisfosfonianami przed zabiegami chirurgicznymi (ekstrakcja zę-ba, resekcja korzenia, usunięcie torbieli i inne). Bisfosfoniany są lekami podawanymi w
oste-oporozie oraz w przerzutach nowotworowych do kości. Zmniejszają one możliwość wystąpienia powikłań, takich jak patologiczne złamania, hi-perkalcemia i kompresja rdzenia kręgowego oraz towarzyszącego chorobie bólu [18]. leki te wyka-zują szczególne powinowactwo do kości. Łączą się z hydroksyapatytami i bezpośrednio oddziałują na osteoklasty. Hamują nadmierną aktywność oste-oklastów przez zmniejszanie ich przyczepności do kości oraz przez wpływ na ich dojrzewanie i wy-woływanie apoptozy [19]. liczne prace wskazują jednak na możliwość wystąpienia martwicy kości szczęk u pacjentów leczonych bisfosfonianami po-dawanymi dożylnie [20–28].
litwiniuk i Staszkiewicz [29] przedstawili opis przypadku pacjentki, która była leczona bisfos-fonianami z powodu raka piersi z przerzutami. po zastosowaniu terapii guz piersi zmniejszył się oraz ustąpiły dolegliwości bólowe. Samopoczucie pacjentki było dość dobre do czasu, gdy po 3 mie-siącach po przebytej ekstrakcji zęba pojawiła się zmiana w szczęce. początkowo powodowała trud-ności we wprowadzaniu górnej protezy na podło-że protetyczne. po kilkunastu dniach pojawiły się silne dolegliwości bólowe. Badanie histologiczne wykluczyło przerzuty nowotworowe do szczęki. w badaniu stomatologicznym stwierdzono na-tomiast zmiany martwicze bezzębnego wyrost-ka szczęki w odcinku przednim odpowiadające umiejscowieniu zębów od 14 do 22. wyrostek zę-bodołowy był rozdęty, pozbawiony błony śluzowej i okostnej. Stwierdzono wysięk ropny, powierzch-nia kości była poszarpana, nierówna, niebolesna. Zmiana martwicza była otoczona zmienioną za-palnie błoną śluzową. Stwierdzono perforację podniebienia twardego w linii pośrodkowej, około 1 cm przed linią a–H oraz połączenie z jamą no-sową. w obrazie radiologicznym zaobserwowano masywne rozrzedzenie struktury kostnej i zatarty brzeg wyrostka zębodołowego. Mimo odstawienia bisfosfonianów pacjentka zmarła po 7 miesiącach od wystąpienia zmian w szczęce.
chociaż powikłania takie dotyczą zaledwie 1% chorych leczonych bisfosfonianami [23], 86% przypadków osteonekrozy szczęk występuje po zabiegach stomatologicznych [27]. dlatego wg części autorów przed zabiegami chirurgicznymi u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany nale-ży mierzyć stężenie markera cTX obrazującego tempo przemian metabolicznych kości [29, 30]. Marx et al. [31] podają wytyczne, według których jeśli jego stężenie sięga powyżej 150 pg/ml, to ryzyko martwicy jest małe i można wykonać za-bieg. Jeśli natomiast stężenie cTX jest mniejsze niż 100 pg/ml, ryzyko jest duże.
Choroba zwyrodnieniowa
stawów
Jak wspomniano powyżej, markery obrotu kostnego obrazują zmiany zachodzące w meta-bolizmie kości, ale również chrząstek. liczne pu-blikacje donoszą o przydatności pomiaru stężenia markerów w ocenie stopnia zawansowania uszko-dzenia chrząstki stawowej w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów [31–47]. Niewielu auto-rów podjęło próbę oceny tą metodą metabolizmu chrząstki stawu skroniowo-żuchwowego (s.s.ż.). wynika to w dużej mierze z jej specyficznej bu-dowy.
pod względem chemicznym, w skład tkan-ki chrzęstnej wchodzą białka, tłuszcze i woda (65–80%). Macierz zewnątrzkomórkowa chrząstki stanowi 90% masy chrząstki [49]. do głównych białek macierzy należą kolageny (10–30%) i prote-oglikany (5–10%). Nadają one chrząstce elastycz-ność i sprężystość. pozostałe białka strukturalne pełnią funkcje regulatorowe i odpowiadają za pra-widłowy metabolizm chrząstki [50].
Kolageny są powszechnie występującą w orga-nizmach zwierzęcych grupą białek o helikalnym układzie łańcuchów budujących cząsteczkę. w or-ganizmie człowieka opisano dotychczas 20 róż-nych typów kolagenów, z których w największych ilościach są spotykane typy I–XII [51]. Kolagen chrząstki tworzy sieć włókienek, która warunkuje odporność chrząstki na rozciąganie oraz nadaje jej kształt. w chrząstce stawowej występuje kilka typów włókien kolagenowych. podstawowym ro-dzajem kolagenu macierzy chrząstki szklistej, ty-powej dla większości stawów, jest kolagen typu II. w chrząstce włóknistej wyścielającej staw skro-niowo-żuchwowy jest obecny natomiast głównie kolagen typu I stanowiący jednocześnie 90% masy organicznej części kości. dlatego też w przypad-ku oceny chrząstki stawu skroniowo-żuchwowego nie można stosować tych samych metod, które wy-korzystuje się do badania pozostałych stawów.
Zwiększenie stężenia markera cTx-I (c-koń-cowe usieciowane telopeptydy łańcuchów alfa ko-lagenu typu I) odzwierciedla ubytek masy chrząst-ki włóknistej, ale również kości. Śledząc zmiany stężenia cTx-II (c-końcowe usieciowane tolopep-tydy łańcuchów alfa kolagenu typu II) powstające-go podczas rozpadu łańcuchów kolagenu typu II, budujących macierz chrząstki, można stwierdzić ubytek jedynie chrząstki szklistej.
o przydatności cTx-II w ocenie degradacji tkanki chrzęstnej świadczą liczne badania [31–33]. Young-Min et al. [31] podają możliwość oceny stopnia zaawansowania zmian zwyrodnienio-wych w stawach, mierząc stężenie cTx-II w moczu
wspólnie z oznaczeniem stężenia oligomerycznego białka macierzy chrząstki (coMp) w surowicy lub płynie stawowym. również według badań garne-ro et al. [34, 36] oraz reijmana et al. [37] osoby o dużym stężeniu cTx-II w moczu charakteryzują się znacznie szybszym postępem choroby zwyrod-nieniowej stawów biodrowych. według Junga et al. [38] stężenie cTx-II w moczu chorych ze zmia-nami zwyrodnieniowymi w stawach biodrowych jest większe niż u osób ze zmianami w stawach ko-lanowych i w obu tych grupach znacznie większe aniżeli w moczu osób zdrowych.
oprócz pomiarów dokonywanych w moczu, coraz częściej podejmuje się próby oceny stęże-nia różnych wskaźników biochemicznych w pły-nie stawowym. Ma to uzasadpły-niepły-nie gdyż choroba zwyrodnieniowa stawów jest procesem toczącym się miejscowo. według lohmandera et al. [39] stężenie cTx-II w płynie stawowym jest znacznie większe u osób z chorobą zwyrodnieniową sta-wów aniżeli w płynie stawowym pochodzącym od osób zdrowych. autorzy ci donoszą również, że stężenie cTx-II w płynie stawowym osób z cho-robą zwyrodnieniową stawów wzrastał znacząco w ciągu roku trwania choroby, a po podjęciu lecze-nia stopniowo zmniejszało się. właściwe leczenie powodowało obniżenie lub zahamowanie wzrostu stężenia cTx-II również w moczu [40–42].
przedstawione wyżej wyniki badań potwier-dzają, że stężenie cTx-II mierzone w moczu i w płynie stawowym odzwierciedla zmiany dege-neracyjne zachodzące w stawach, niezależnie od przyczyn ich powstawania. Stężenie cTx-II w pły-nie stawowym jest zawsze większe w różnych typach choroby zwyrodnieniowej stawów niż w płynie stawowym pochodzącym od osób zdrowych [39]. garnero et al. [43] wykazali, że także w mo-czu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) stężenie tego markera jest bardzo duże. opisali oni wprost proporcjonalną zależność mię-dzy postępem choroby zwyrodnieniowej a stęże-niem cTx-II w moczu osób dotkniętych r.z.s. [43]. Stwierdzili ponadto, że w przypadku r.z.s. stężenie cTx-II w moczu jest lepszym wskaźnikiem szyb-kości postępowania zmian zwyrodnieniowych w stawach aniżeli stężenie białka c-reaktywnego (crp) w surowicy. Zmiany stężenia cTx-II są wykrywalne już we wczesnych stadiach choroby zwyrodnieniowej stawów, podczas gdy wskaźniki zapalenia nie są jeszcze podwyższone [45].
Nie dotyczy to jednak stawów skroniowo- -żuchwowych, do których badania nie stosuje się markera cTx-II. do oceny ubytku tkanki chrzęst-nej s.s.ż. Tanimoto et al. [48] wykorzystali zatem pirydynolinę i deoksypirydynolinę. Białka te two-rzą wiązania międzycząsteczkowe w dojrzałych formach kolagenu. Nie są metabolizowane w
or-ganizmie, lecz wydalane w całości przez nerki. Są obecne w chrząstce stawów skroniowo-żuchwo-wych, co było warunkiem wykorzystania tych markerów do oceny zależności ich stężenia od nasilenia osteoartrozy stawów s.s.ż. osteoartroza (o.a.) s.s.ż. jest chorobą zwyrodnieniową definio-waną jako niezapalna choroba ogniskowa, charak-teryzująca się postępującym procesem destruk-cyjno-naprawczym, niszczącym powierzchnie stawowe, któremu towarzyszy zwykle ból i ogra-niczona ruchomość stawu [54–56]. Wśród zmian morfologicznych uwidocznionych na zdjęciach radiologicznych obserwuje się spłaszczenie głowy żuchwy w jej górno-przedniej części oraz guzka stawowego i panewki; wyrośla kostne w przedniej części głowy żuchwy, nadżerki i nierówności na jej powierzchni. Tanimoto et al. [48] do swojego badania wyselekcjonowali grupę 12 pacjentów z o.a. Kryteriami wykluczenia były osteoartroza uogólniona, reumatoidalne zapalenie stawów i in-ne choroby metaboliczin-ne kości, które to dain-ne uzy-skano z ankiety zdrowotnej. Od badanych pobie-rano próbki moczu, a następnie mierzono metodą HPLC (wysoko sprawna chromatografia cieczo-wa) stężenie pirydynoliny oraz stosunek pirydy-noliny do deoksypirydypirydy-noliny (pyr/dpyr). Wyniki porównywano z grupą kontrolną oraz odnoszono do obrazów radiologicznych s.s.ż. Stwierdzono znamienny statystycznie wzrost stężenia pirydy-noliny u pacjentów z o.a. i wzrost stosunku pyr/ dpyr. Nie wykazano jednak zależności między wynikami badań a postępem osteoartrozy wi-docznym na zdjęciach RTG. Wysnuto wniosek, że przyczyną tego może być wzrost stężenia marke-rów degradacji chrząstki na etapie, kiedy zmiany radiologicznie nie są jeszcze bardzo widoczne.
Wielu autorów dostrzega istotne trudności w wykrywaniu patologii wewnątrz stawu skronio-wo-żuchwowego. Stężenie markerów jest bowiem wypadkową wszystkich przemian metabolicznych układu kostno-stawowego, co może mieć wpływ na uzyskane wyniki. Wpływ ten można zmini-malizować, stosując kryteria wykluczenia i se-lekcjonując jednorodną grupę badawczą. Innym problemem są małe rozmiary stawu skroniowo- -żuchwowego w porównaniu do rozmiarów całe-go szkieletu, czy też samych stawów kolanowych i biodrowych. Na odpowiedź czeka pytanie, czy resorpcja niewielkiej rozmiarowo tkanki chrzęst-nej stawów skroniowo-żuchwowych spowoduje wystarczająco duże zwiększenie stężenia mar-kerów w surowicy lub moczu, aby mógł być on wykrywalny. Badania Tanimoto et al. [48] prze-prowadzone również na zwierzętach przekonują, że jest to możliwe. Eksperymentalnie indukowana osteoartroza w s.s.ż. szczurów, podobnie jak w ba-daniu na ludziach, spowodowała wzrost stężenia
pirydynoliny i stosunku pyr/dpyr. Podobny wzrost tych samych markerów zaobserwował Shibuta-ni et al. [57] wywołując u jamShibuta-ników agresywne zapalenie przyzębia powodujące resorpcję kości wyrostka zębodołowego.
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono prac, w których pomiar markerów resorpcji byłby dokonywany bezpośrednio w płynie stawowym stawu skroniowo-żuchwowego. Zminimalizowało-by to wpływ metabolizmu innych struktur kostno- -stawowych na uzyskane wyniki. Zwiększyłaby się jednak znacznie inwazyjność badania. Potrzebne są niewątpliwie dalsze badania na większej gru-pie chorych w celu ustalenia markera wiarygodnie odzwierciedlającego zaawansowanie patologicz-nych zmian w obrębie chrząstki stawu skronio-wo-żuchwowego. Konieczne jest także określenie właściwego źródła pobierania materiału do badań (surowica, mocz, płyn stawowy). Pomiar stężenia markerów obrotu kostnego wraz z oceną wskaź-ników stanu zapalnego (stężenie CRP) i obrazem radiologicznym mógłby wówczas dać lekarzowi dentyście pełny obraz nasilenia zmian
degenera-cyjnych struktur stawowych i procesu zapalnego w przebiegu choroby zwyrodnieniowej. Mogłoby to znacznie przyspieszyć postawienie diagnozy i rozpoczęcie właściwego leczenia.
Podsumowanie
Markery obrotu kostnego są czułym, cho-ciaż mało swoistym narzędziem służącym do oceny tempa tworzenia i resorpcji tkanki kostnej i chrzęstnej. Powyżej przedstawiono obszary me-dycyny (osteoporoza, nowotwory kości), w któ-rych pozycja markerów jest mocno ugruntowana, a ich pomiary dają wymierne korzyści. Wczesna diagnostyka osteoartrozy jest ważna, gdyż umoż-liwia zapobieganie powstawaniu nieodwracal-nych zmian. Konieczne są jednak dalsze badania nad wykorzystaniem markerów w tym zakresie, szczególnie w odniesieniu do stawów skroniowo- -żuchwowych, aby wartość diagnostyczna otrzy-manych wyników kompensowała wysokie koszty oznaczeń.
Piśmiennictwo
[1] Marowska J., Kobylińska M., lukaszkiewicz J., Tałajko a., rymkiewicz-Kluczyńska B., lorenc r.S.: pyridinium crosslinks of collagen as a marker of bone resorption rates in children and adolescents: normal values and clinical application. Bone 1996, 19, 669–677.
[2] garnero p.: Bone markers in osteoporosis. curr. osteoporos. rep. 2009, 7, 84–90.
[3] Bollen a.M., Kiyak H.a., eyre d.r.: longitudinal evaluation of a bone resorption marker in elderly subjects. osteoporos. Int. 1997, 6, 544–549.
[4] greenspan S.l., parker r.a., Ferguson l., rosen H.N., Maitland-ramsey l., Karpf d.B.: early changes in biochemical markers of bone turnover predict the long-term response to alendronate therapy in representative elderly women: a randomized clinical trial. J Bone Miner. res. 2004, 13, 1431–1438.
[5] Karczmarewicz e.: wartość diagnostyczna markerów obrotu kostnego. osteoforum 2006.
[6] Karczmarewicz e.: Markery obrotu kostnego. Nieinwazyjna ocena parametrów jakości kości. osteoforum 2008. [7] Bacci g., picci p., orlandi M.: prognostic value of serum alkaline phosphatase in osteosarcoma. Tumori 1987,
73, 331–336.
[8] coleman r.e.: Metastatic bone disease and the role of biochemical markers of bone metabolism in benign and malignant diseases. cancer Treat. rev. 2001, 27, 133–135.
[9] demers l.M., costa l., lipton a.: Biochemical markers and skeletal metastases. cancer 2000, 88, 2919–2926. [10] Meier w.g., van der Veer e. willemse p.H.: Biochemical parameters of bone metabolism in bone metastases
of solid tumors. oncol. rep. 1998, 5, 5–21.
[11] ambroszkiewicz J., gajewska J., laskowska-Klita T.: Kostna frakcja fosfatazy alkalicznej: charakterystyka i przydatność kliniczna. Med. wieku rozw. 2002, 2, 99–110.
[12] gajewska J., ambroszkiewicz J., rchłowska-pruszyńska M.: Serum markers of bone formation in parients with osteosarcoma. Med. ped. oncol. 2002, 35, 319–322.
[13] Burlina a., rubin d., Secchiero S.: Monitoring skeletal cancer metastases with the bone isoenzyme of tissue unspecific alkaline phosphatase. clin. chim. acta 1994, 226, 151–158.
[14] Van Hoof V.o., Van osterom a.T., lepourte l.g.: alkaline phosphatase isoenzyme patterns in malignant disease. clin. chem. 1992, 38, 2546–2551.
[15] Fontana a., delmas p.d.: Markers of bone turnover in bone metastases. cancer 2000, 88, 2952–2960.
[16] Jung K., lein M., Stephan c.: comparison of 10 serum bone turnover markers in prostete carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implications. Int. J. cancer 2004, 111, 783–791.
[17] Seregni e., Martinetti a., Ferrari l.: clinical utility of biochemical marker of bone remodeling in patients with metastases of solid tumors. Q.J. Nucl. Med. 2001, 45, 7–17.
[18] Hillner B.e., Ingle J.N., rowan T., chlebowski r.T.: american Society of clinical oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J. clin. oncol. 2003, 21, 4042– 4057.
[19] reszka a.a., rodan g.a.: Mechanism of action of bisphosphonates. curr. osteoporos. rep. 2003, 1, 45–52. [20] Marx r.e.: pamidronate (aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing
epidemic. J. Maxillofac. Surg. 2003, 61, 1115–1117.
[21] Badros a., weikel d., Salama a.: osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J. clin. oncol. 2006, 24, 945–952.
[22] Mignogna M.d., lo russo l.: osteonecrosis of the jaw associated with bisphospohonate therapy. J. clin. oncol. 2006, 24, 1475–1477.
[23] durie B.g.M., Katz M., croweley J.: osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N. engl. J. Med. 2005, 353, 99–102.
[24] Bamias a., Kastritis e., Bamia c.: osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J. clin. oncol. 2005, 23, 8580–8587.
[25] ruggiero S.l., Mehrotra B., rosenberg T.J.: osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphospona-tes: a review of 63 cases. J. oral. Maxillofac. Surg. 2004, 62, 527–534.
[26] Migliorati c.a., Schubert M.M., peterson d.e., Seneda l.M.: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. cancer 2005, 104, 83–93.
[27] rugiero S., gralow J., Marx r.e.: practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteone-crosis of the jaw in patients with cancer. J. oncol. pract. 2006, 2, 7–14.
[28] lenz J.H., Steiner-Krammer B., Schmidt w.: does avascular necrosis of the jaws in cancer patients only occur following treatment with bisphosphonates? J. Maxillofac. Surg. 2005, 33, 395–403.
[29] litwiniuk M., Staszkiewicz a.: Martwica kości szczęk po długotrwałym stosowaniu bisfosfonianów. onkol. prakt. Klin. 2007, 3, 306–310.
[30] Marx r.e., cillo J.e. Jr, Ulloa J.J.: oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum cTX testing, prevention, and treatment. J. oral Maxillofac. Surg. 2007, 65, 2397–2410.
[31] Young-Min S.a., cawston T.e., griffiths I.d.: Markers of joint destruction: principles, problems, and poten-tial. ann. rheum. dis. 2001, 60, 545–548.
[32] garnero p., rousseau J.c., delmas p.: Molecular basis and clinical use of biochemical markers of bone, cartilage and synovium in join diseases. arthritis rheum. 2000, 43, 953–968.
[33] Zacher J., gursche a.: diagnostik der arthrose. orthop 2001, 30, 841–847.
[34] garnero p., conrozier T., christagu S.: Urinary type collagen c-propeptide levels in patients with rapidly destructive hip osteoarthritis. ann. rheum. dis. 2003, 62, 939–943.
[35] garnero p., piperino M., gineyts e.: cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. ann. rheum. dis. 2001, 60, 619–626.
[36] garnero p., ayral X., rousseau J.c.: Uncoupling of type II collagen synthesis and degradation predicts progres-sion of joint damage in patients with knee osteoarthritis. arthritis rheum 2002, 46, 2613–2624.
[37] reijman M., Hazes J.M., Bierma-Zeinstra S.M.: a new marker for osteoarthritis: cross-selectional and longitu-dinal approach. arthritis rheum. 2004, 50, 2471–2478.
[38] Jung M., christgau S., lukoschek M.: Increased urinary concentration of collagen type II c-telopeptide frag-ments in patients with osteoarthritis. pathobiology 2004, 71, 70–76.
[39] lohmander l.S., atley l.M., pietka T.a., eyre d.r.: The release of crosslinked peptides from type II collagen into human synovial fluid is increased soon after joint injury and in osteoarthritis. arthritis rheum. 2003, 48, 3130–3139.
[40] garnero p., christgau S., delmas p.d.: The biphosphonate zoledronate decreases type II collagen breakdown in patients with paget’s disease of bone. Bone 2001, 28, 464–474.
[41] lehmann H.J., Mouritzen U., christgau S.: effect of bisphosphonates on cartilage turnover assessed with a newly developed assay for collagen type II degradation products. ann. rheum. dis. 2002, 61, 530–533.
[42] gineyts e., Mo J.a., Ko a.: effects of ibuprofen on molecular markers of cartilage and synovium turnover in patients with knee osteoarthritis. ann. rheum. dis. 2004, 63, 857–861.
[43] garnero p., landewe r., Boers M.: association of baseline levels of markers of bone and cartilage degrada-tion with long-term progression of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis: the coBra study. arthritis rheum. 2002, 46, 2847–2856.
[44] garnero p., gineyts e., christgau S.: association of baseline levels of urinary glucosyl-galactosyl-pyridinoline and type II collagen c-telopeptide with progression of joint destruction in patients with early rheumatoid arthritis. arthritis rheum. 2002, 46, 21–30.
[45] Fraser a., Fearon U., Billinghurst r.c.: Turnover of type II collagen and agrecan in cartilage matrix at the onest of inflammatory arthritis in humans: relationship to mediators of systemic and local inflammation. arthritis rheum. 2003, 48, 3085–3095.
[46] de cunick F., Sabatini M., renoux V.: Urinary collagen type II c-telopeptide fragments are sensitive markers of matrix metalloproteinase-dependent cartilage degradation in rat adjuvant-induced arthritis. J. rheumatol. 2003, 30, 1561–1564.
[47] Ishikawa T., Nishigaki F., christgau S.: cartilage destruction in collagen induced arthritis assessed with a new biochemical marker for collagen type II c-telopeptide fragments. J. rheumatol. 2004, 31, 1174–1179.
[48] Tanimoto K., ohno S., Imada M., Honda K., ohno-Nakahara M., Kapila S., Tanne K.: Utility of urinary pyridinoline and deoxypyridinoline ratio for diagnosis of osteoarthritis at temporomandibular joint. J. oral pathol. Med. 2004, 33, 218–223.
[49] Knudson c.B., Knudson w.: cartilage proteoglycans. Semin. cell dev. Biol. 2001, 12, 69–78.
[50] Hyc a., osiecka-Iwan a., Joźwiak J., Moskalewski S.: Budowa i niektóre cechy biologiczne chrząstki stawowej. ortoped. Traumatol. rehab. 2001, 3, 151–162.
[51] Sandberg M., Vuorio e.: localization of types I, II, and III collagen mrNas in developing human skeletal tissues by in situ hybridization. J. cell Biol. 1987, 104, 1077–1084.
[52] aigner T., McKenna l.: Molecular pathology and pathobiology of osteoarthritic cartilage. cell Moll. life Sci. 2002, 59, 5–18.
[53] Imada M., Tanimoto K., ohno S., Sasaki a., Sugiyama H., Tanne K.: changes in urinary bone resorption markers (pyridinoline, deoxypyridinoline) resulting from experimentally-induced osteoarthritis in the temporo-mandibular joint of rats. cranio 2002, 21, 38–45.
[54] american association of oral and Maxillofacial Surgeons: position paper on temporomandibular joint arthrosco-py, 1988.
[55] Board of Trustees. american association of oral and Maxillofacial Surgeons: amended position paper on TMJ arthroscopy, 1988, 20.
[56] wanyura H., Stopa Z., Brudnicki a., Kostrzewa-Janicka J., Berko-Haas Z.: diagnostyczno-lecznicza artro-skopia stawów skroniowo-żuchwowych. czas. Stomat. 2001, 54, 674–684.
[57] Shibutani T., Murahashi Y., Tsukada e., Iwayama Y., Heersche J.N.: experimentally induced periodontitis in beagle dogs causes rapid increases in osteoclastic resorption of alveolar bone. J. periodontol. 1997, 68, 385–391.
Adres do korespondencji:
piotr Jurkowski
Katedra protetyki Stomatologicznej IS wUM ul. Nowogrodzka 59
02-006 warszawa tel.: +48 22 502 18 86
praca wpłynęła do redakcji: 26.02.2010 r. po recenzji: 26.04.2010 r.
Zaakceptowano do druku: 26.04.2010 r. received: 26.02.2010
revised: 26.04.2010 accepted: 26.04.2010
