Koœci s¹ czêstym miejscem wystê- powania przerzutów nowotworów z³o- œliwych. Powstaj¹ najczêœciej w prze- biegu raka piersi, prostaty, p³uca, tar- czycy i nerki. Œrednio wystêpuj¹ w 20 proc. wszystkich nowotworów z³oœli- wych. U chorych zmar³ych z powo- du raka piersi lub stercza przerzuty do koœci stwierdza siê w 50–85 proc.
przypadków. Chocia¿ jest to zjawisko czêste, kliniczna diagnoza przerzu- tów do koœci nie zawsze jest ³atwa.
Przerzuty do koœci maj¹ zwykle typo- w¹ lokalizacjê, u czêœci chorych po- zostaj¹ jednak bezobjawowe przez wiele miesiêcy [1].
Podstawowym badaniem dia- gnostycznym jest konwencjonalne badanie radiologiczne i badanie scyntygraficzne. Badanie scynty- graficzne cechuje siê du¿¹ czu³o- œci¹, ale jest ma³o swoiste, w przeciwieñstwie do klasycznej radiologii, która odznacza siê znaczn¹ swoistoœci¹ i mniejsz¹ czu³oœci¹. Prawid³owy wynik tego badania nie wyklucza obecnoœci przerzutów. Warunkiem uwidocz- nienia zmiany na zdjêciu RTG jest zniszczenie beleczkowej struktury koœci co najmniej w 50 proc.;
ognisko o œrednicy mniejszej ni¿
1 cm mo¿e nie zostaæ wykryte.
Ma³e zmiany mog¹ byæ uwidocz- nione w scyntygrafii, jednak nie zawsze obecnoœæ ognisk wzmo¿o- nego wychwytu jest równoznacz- na z obecnoœci¹ przerzutów. Ba- danie to opiera siê na pomiarze wychwytu znacznika przez oste- oblasty, jest wiêc mniej przydatne w ocenie przerzutów czysto oste- olitycznych. Zmiany w przep³ywie krwi, czy zwiêkszona aktywnoœæ osteoblastów spowodowana inny- mi ni¿ przerzuty czynnikami mog¹ byæ przyczyn¹ wyników fa³szywie dodatnich. W przypadku niektó- rych nowotworów, takich jak czer- niak czy rak nerki, obrót kostny jest nieznacznie wzmo¿ony i prze- rzuty mog¹ byæ niewidoczne. In- nym problemem jest monitorowa- nie przebiegu leczenia. Wzmo¿e- nie wychwytu znacznika w badaniu scyntygraficnym mo¿e œwiadczyæ o aktywnych przerzutach, ale mo-
¿e te¿ byæ zwi¹zane ze wzmo¿o- nymi procesami naprawczymi u pacjentów odpowiadaj¹cych na leczenie.
Nowoczesne techniki radiolo- giczne, takie jak tomografia kom- Koœci s¹ czêstym miejscem wystê-
powania przerzutów nowotworów z³oœliwych, szczególnie raka piersi i prostaty. Chocia¿ nie jest to zjawi- sko rzadkie, diagnostyka przerzu- tów do koœci mo¿e sprawiaæ du¿e trudnoœci. Podstawowe badania diagnostyczne to badanie radiolo- giczne i scyntygrafia. Scyntygrafia jest badaniem prostym, pozwala na zbadanie ca³ego koœæca i cechuje siê du¿¹ czu³oœci¹, nie jest jednak badaniem specyficznym. Ponadto zwiêkszony wychwyt znacznika mo¿e œwiadczyæ o aktywnych prze- rzutach, ale mo¿e te¿ byæ zwi¹za- ny ze wzmo¿onymi procesami na- prawczymi u pacjentów odpowia- daj¹cych na leczenie.
Klasyczne badanie radiologiczne jest bardziej specyficzne przy znacznie mniejszej czu³oœci. Po- trzebne s¹ wiêc inne badania, mo- g¹ce pomóc w przypadku w¹tpli- woœci. W pewnych sytuacjach tak¹ rolê spe³niaj¹ markery nowotworo- we. U pacjentów bez zmian poza uk³adem kostnym, z dodatnim wy- nikiem scyntygrafii niepotwierdzo- nym badaniem radiologicznym, podwy¿szony poziom CA 15.3 w raku piersi czy PSA w raku pro- staty mo¿e œwiadczyæ o rozsiewie procesu nowotworowego i poœred- nio o przerzutach do koœci. Inne dotychczas stosowane badania la- boratoryjne by³y ma³o przydatne.
W ostatnich latach du¿e zaintere- sowanie i nadzieje wzbudzi³y nowe markery obrotu metabolicznego ko- œci, które s¹ bardziej czu³e i bardziej specyficzne ni¿ stosowane dotych- czas. Mog¹ u³atwiæ wczesne rozpo- znanie przerzutów do koœci. Nie ma jednak swoistych markerów pozwa- laj¹cych jednoznacznie rozpoznaæ przerzuty. Jedynym wyj¹tkiem jest prawdopodobnie kostna forma fos- fatazy zasadowej u pacjentów z przerzutami raka prostaty.
Oznaczanie markerów obrotu kost- nego mo¿e byæ przydatne w moni- torowaniu przebiegu leczenia, szczególnie wtedy, gdy przerzuty s¹ ograniczone do koœci. Markery resorpcji koreluj¹ z przebiegiem le-
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 66;;338844––339900
Przydatnoœæ markerów obrotu kostnego w rozpoznaniu
i monitorowaniu przebiegu leczenia przerzutów
nowotworowych do koœci
Markers of bone turnover in bone metastases
Maria Litwiniuk, Zygmunt Kopczyñski
Klinika Onkologii i Zak³ad Diagnostyki Laboratoryjnej, Katedra Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
puterowa (CT) i badanie z zasto- sowaniem magnetycznego rezo- nansu j¹drowego (MRI) s¹ bardziej specyficzne. Techniki te pozwalaj¹ okreœliæ rodzaj przerzutów (osteoli- tyczne, osteosklerotyczne) i zasiêg zmian. CT i MRI pomimo swych niew¹tpliwych zalet s¹ rzadko sto- sowane ze wzglêdu na wysoki koszt i ma³¹ dostêpnoœæ [2–4].
¯adne z powszechnie stosowa- nych badañ laboratoryjnych nie jest specyficzne. Oznaczanie mar- kerów nowotworowych, np. PSA dla raka stercza i CA –15.3 dla raka piersi umo¿liwia rozpoznanie rozsiewu choroby nowotworowej i poœrednio mo¿e pomóc w rozpo- znaniu przerzutów do koœci.
W ostatnich latach du¿e zain- teresowanie i nadzieje wzbudzi³y nowe markery obrotu metabolicz- nego koœci. Jak wiadomo, koœæ podlega sta³ej przebudowie we- wnêtrznej, która jest niezbêdna do utrzymania funkcji mechanicznych i metabolicznych. W procesie tym uczestnicz¹ 2 rodzaje komórek:
osteoklasty resorbuj¹ce koœæ i osteoblasty, które tworz¹ now¹ koœæ. W warunkach prawid³owych zachodzi równowaga pomiêdzy re- sorpcj¹ i koœciotworzeniem. Obec- noœæ przerzutów zak³óca tê równo- wagê. W przypadku przerzutów osteolitycznych dochodzi do znacznego nasilenia aktywnoœci osteoklastów, a tym samym do przewagi resorpcji. Uwalniane w trakcie resorpcji produkty de- gradacji kolagenu powoduj¹ dal- sze pobudzanie osteoklastów i byæ mo¿e oddzia³uj¹ chemotak- tycznie na komórki guza. Pomiar parametrów metabolizmu kostne- go mo¿e pomóc w ocenie tego procesu. Niektóre z tych badañ stosowane s¹ od dawna. Inne zosta³y wprowadzone w ci¹gu kil- ku ostatnich lat i wymagaj¹ we- ryfikacji klinicznej i laboratoryjnej.
Najczêœciej dzieli siê je na mar- kery resorpcji oraz markery ko- œciotworzenia.
MARKERY RESORPCJI KOŒCI
Wydalanie wapnia z moczem
Wydalanie wapnia z moczem jest najprostszym i najtañszym sposobem mierzenia resorpcji kostnej. Jest to jednak metoda nieswoista tkankowo, charaktery- zuj¹ca siê ma³¹ czu³oœci¹. Mo¿e byæ wiarygodnym wskaŸnikiem tyl- ko w stanach znacznego nasile- nia obrotu kostnego. Stê¿enie wapnia w moczu jest wypadkow¹ wch³aniania jelitowego, resorpcji w kanalikach nerkowych i metabo- lizmu kostnego. Na ostateczne stê¿enie wp³ywaj¹ hormony, przede wszystkim parathormon, kalcytonina, a tak¿e glukokortyko- idy i estrogeny.
Hydroksyprolina
Hydroksyprolina to aminokwas wystêpuj¹cy wy³¹cznie w kolage- nie. Oznaczanie wydalania hy- droksyproliny z moczem by³o do niedawna najczêœciej stosowan¹ metod¹ oznaczania resorpcji ko- œci. Jednak tylko 10 proc. hydrok- syproliny powsta³ej w wyniku roz- padu kolagenu wydalane jest z moczem. Wiêkszoœæ resorbowa- na jest w kanalikach nerkowych i podlega degradacji w w¹trobie.
Ze wzglêdu na ma³¹ specyficz- noœæ metoda ta jest obecnie rza- dziej stosowana. Hydroksyprolina nie jest swoista dla tkanki kostnej, wystêpuje we wszystkich typach kolagenu i we wszystkich rodza- jach tkanki ³¹cznej. Zród³em nie- kolagenowym hydroksyproliny mo- g¹ byæ równie¿ niektóre bia³ka su- rowicy, szczególnie sk³adnik C1q dope³niacza.
Istotn¹ wad¹ tej metody bada- nia resorpcji koœci jest tak¿e fakt,
¿e dieta mo¿e wp³ywaæ na zawar- toœæ hydroksyproliny w moczu. Hy- droksyprolina znajduje siê w po- karmach bogatych w kolagen lub
¿elatynê i podlega wch³anianiu je- litowemu.
czenia bifosfonianami. Potrzebne s¹ jednak dalsze badania, by do- k³adniej okreœliæ ich znaczenie w onkologii i dlatego nie zaleca siê stosowania nowych markerów ob- rotu kostnego w codziennej prakty- ce klinicznej.
S³owa kluczowe: przerzuty do ko- œci, markery obrotu kostnego.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 66;;338844––339900
′
Winianooporna kwaśna fosfataza (TRAP)
Jest to specyficzny izoenzym, uwalniany przez osteoklasty resor- buj¹ce koœæ. Jego funkcja biolo- giczna nie jest znana. Wydaje siê,
¿e enzym ten móg³by staæ siê do- brym markerem aktywnoœci oste- oklastów, gdyby nie trudnoœci me- todyczne. W surowicy znajduj¹ siê inhibitory tego enzymu, jest on niestabilny i trudny do odró¿nienia od kwaœnych fosfataz uwalnianych z tkanek pozakostnych.
Wiązania sieciujące kolagen pirydynolina (Pyr)
i dezoksypirydynolina (DPyr)
Pirydynolina i dezoksypirydyno- lina to zwi¹zki, które tworz¹ miê- dzycz¹steczkowe wi¹zania w doj- rza³ych formach kolagenu. Chocia¿
wi¹zania te nie s¹ swoiste dla ko- lagenu koœci, to jednak przypusz- cza siê, ¿e obecne w moczu zwi¹zki Pyr i DPyr pochodz¹ g³ów- nie z kolagenu kostnego.
Zalet¹ tej metody badania obro- tu kostnego jest fakt, ¿e obecne w moczu zwi¹zki Pyr i DPyr pocho- dz¹ wy³¹cznie z procesu resorpcji, nie s¹ metabolizowane i nie s¹ wch³aniane z po¿ywieniem. Oko³o 40 proc. wi¹zañ sieciuj¹cych poja- wia siê w moczu w stanie wolnym, reszta jest zwi¹zana z peptydami.
Woln¹ Pyr i DPyr mo¿na oznaczaæ metod¹ immunoenzymatyczn¹.
Wszystkie powy¿sze markery nie s¹ swoiste dla tkanki kostnej.
Zastosowanie metod radioimmuno- logicznych i immunoenzymatycz- nych pozwoli³o na oznaczanie fragmentów kolagenu swoistych dla kolagenu typu I.
Usieciowane telopeptydy kolagenu typu I
Karboksyterminalny telopepyd kolagenu typu I (ICTP)
Ten telopeptyd jest produktem degradacji kolagenu typu I, zawie-
ra pirydynolinowe wi¹zania sieciu- j¹ce. Dostêpne s¹ zestawy radio- immunologiczne do oznaczania ICTP w surowicy. Wydaje siê jed- nak, ¿e marker ten jest raczej markerem obrotu kolagenu, a wiêc na jego stê¿enie mo¿e wp³ywaæ równie¿ koœciotworzenie.
C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha α kolagenu typu I (CTx)
Uwalniany podczas degradacji kolagenu i wydalany przez nerki telopeptyd nie jest bezwzglêdnie swoisty dla tkanki kostnej. Jest obecny we wszystkich tkankach, w których w kolagenie typu I two- rz¹ siê pirydynolinowe wi¹zania sieciuj¹ce. Mimo to jest bardziej czu³ym i bardziej swoistym marke- rem ni¿ Pyr i DPyr. Dostêpne s¹ zestawy do oznaczania CTx w moczu (CrossLaps) i w surowi- cy (Serum CrossLaps).
N-końcowy telopeptyd łańcucha α kolagenu typu I (NTx)
Wi¹zanie sieciuj¹ce w tym pep- tydzie ma charakterystyczn¹ dla kolagenu koœci lokalizacjê. NTx nie wystêpuje w niezmineralizowanych kolagenach, co sprawia, ¿e jest obecnie najczulszym i najbardziej swoistym markerem resorpcji ko- œci. Zestaw do oznaczania NTx w moczu metod¹ immunoenzyma- tyczn¹ dostêpny jest pod handlo- w¹ nazw¹ Osteomerk.
MARKERY TWORZENIA KOŒCI
Osteokalcyna
Osteokalcyna jest specyficz- nym, niekolagenowym bia³kiem macierzy kostnej, syntetyzowanym przez osteoblasty i odontoblasty.
Czêœæ osteokalcyny, która nie zo- sta³a zdeponowana w macierzy kostnej uwalniana jest do uk³adu kr¹¿enia. Wykrywana we krwi sta- nowi ok. 15 proc. wytwarzanej osteokalcyny. Biologiczna rola The skeleton is a common site for
metastases in patients with mali- gnancies, especially with breast and prostate cancer. The diagno- sis of bone metastases can be dif- ficult. The screening for bone me- tastases is based on radioisotopic bone scans, confirmed by supple- mental radiographic bone surveys.
Scintigraphy is simple, can examine the whole skeleton and is sensitive but lacks specificity. Changes of bone scintigraphy uptake is difficult to interpret because scintigraphy detect not only the osteoblastic me- tastatic lesions but also the healing process of bone metastases. Co- nventional radiology plays a central role in the diagnosis of metastases but is less sensitive and radiologi- cal changes in bone metastases are very slow.
Elevation of tumor associated mar- kers (CA 15.3 in breast and PSA in prostate cancer) can be an early sign of metastatic disease and bo- ne matastases.
In recent years new biochemical markers of bone remodeling hold great promise because of their re- latively sensitivities and specifici- ties.
Markers of bone turnover could help the clinician in the early dia- gnosis of bone metastases. They correlate with presence of bone metastases and extend of bone di- sease, but there are no laboratory findings which are pathognomonic for skeletal metastases with possi- ble exception of BALP in prostate carcinoma.
Bone markers can be used for mo- nitoring patients especially when bone is the only site of metastases.
Bone resorption markers may be useful for follow-up bisphosphona- te therapy. The use of biochemical markers of bone turnover to monitor therapy is not suggested for routine care. More studies are necessary to determine usefulness of bone mar- kers in oncology.
Key words: bone metastases, mar- kers of bone turnover.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 66;;338844––339900
osteokalcyny nie jest w pe³ni wy- jaœniona, jednak jej swoistoœæ dla tkanki kostnej sprawia, ¿e jest uwa¿ana za dobry marker koœcio- tworzenia. Stê¿enie osteokalcyny w surowicy okreœla siê metodami immunologicznymi.
Fosfataza zasadowa (ALP)
Marker ten cechuje siê brakiem swoistoœci tkankowej. Na ca³kowi- t¹ aktywnoœæ fosfatazy zasadowej sk³ada siê aktywnoœæ 4 izoenzy- mów: jelitowego, ³o¿yskowego, izo- enzymu z nab³onka rozrodczego gonad i kostno/w¹trobowo/nerko- wego. Ten ostatni wystêpuje w trzech izoformach, które ró¿ni¹ siê budow¹ ³añcuchów bocznych.
Ró¿nice te zosta³y wykorzystane do opracowania metod, umo¿liwia- j¹cych oznaczenie kostnej postaci fosfatazy zasadowej (BALP). Izo- enzym kostny jest syntetyzowany przez osteoblasty, najprawdopo- dobniej jest potrzebny w proce- sach mineralizacji koœci. Frakcjê kostn¹ alkalicznej fosfatazy ozna- cza siê metod¹ immunoenzyma- tyczn¹.
C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PICP)
Propeptydy prokolagenu I z koñ- ca karboksylowego (PICP – pro- colagen type I carboxyterminal pro- peptide) i z koñca aminowego (PINP – procollagen type I amino- terminal propeptide) s¹ uwalniane w trakcie zewn¹trzkomórkowego przetwarzania prokolagenu w ko- lagen. Obecne w kr¹¿eniu PICP i PINP odzwierciedlaj¹ wiêc licz- bê nowo utworzonych cz¹steczek kolagenu. Poza tkank¹ kostn¹ pro- pepydy kolagenu I wytwarzane s¹ równie¿ w innych tkankach syntetyzuj¹cych kolagen I. Nie s¹ wiêc markerami swoistymi tkankowo, ale szkielet wydaje siê byæ g³ównym Ÿród³em propepty- dów w kr¹¿eniu. Szybkoœæ kliren- su metabolicznego PICP zmienia siê w chorobach w¹troby i tar- czycy.
N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PINP)
Uwalniany z koñca aminowego propeptyd prokolagenu typu I wy- daje siê byæ lepszym markerem syntezy kolagenu od PICP. PINP w surowicy mo¿na oznaczyæ me- tod¹ radioimmunologiczn¹ [5-8].
KOSTNA SIALOPROTEINA (BSP)
Funkcja tej proteiny nie jest jed- noznacznie poznana. Odgrywa ro- lê w procesach adhezji, jest wydzie- lana przez osteoklasty i osteoblasty i jest niezbêdna w procesie ³¹cze- nia siê tych komórek z macierz¹ kostn¹. Poziom sialoproteiny wzra- sta w chorobach ze wzmo¿onym obrotem kostnym, takich jak oste- oporoza i choroba Pageta. Stwier- dzano równie¿ podwy¿szony po- ziom BSP u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do koœci [9].
KLINICZNE ZASTOSOWANIE MARKERÓW OBROTU KOSTNEGO W ONKOLOGII
Diagnostyka laboratoryjna przerzutów do kości
Do niedawna podstawowymi ba- daniami biochemicznymi, wykony- wanymi u pacjentów z podejrze- niem przerzutów do koœci, by³o oznaczanie wydalania z moczem wapnia i hydroksyproliny. Badania te s¹ jednak niespecyficzne i po- zwalaj¹ na wykrycie tylko bardzo du¿ych zmian w obrocie kostnym.
Nowsze markery obrotu kostne- go s¹ bardziej specyficzne.
W licznych badaniach stwierdza- no podwy¿szone wartoœci tych markerów u chorych z przerzuta- mi do koœci. Nasilona resorpcja sprawia, ¿e w moczu pacjentów wystêpuje wiêcej produktów roz- padu kolagenu, takich jak Pyr, DPyr, CTx i NTx. Nie ma jednak swoistych markerów jednoznacz- nie wskazuj¹cych na przerzuty do koœci. Podwy¿szone wartoœci Pyr, DPyr, CTx i NTx i ICTP stwierdza siê równie¿ u czêœci pacjentów
z uogólnion¹ chorob¹ bez zmian w badaniu scyntygraficznym. Zda- niem niektórych autorów mo¿e to oznaczaæ, ¿e u pacjentów tych ist- nia³y wczesne przerzuty, których nie wykryto metodami konwencjo- nalnymi. Inni uwa¿aj¹, ¿e u kobiet z rakiem piersi jest to raczej zwi¹- zane z przedwczesn¹ menopauz¹, wywo³an¹ chemioterapi¹.
Wydaje siê, ¿e z badanych markerów obrotu kostnego Ntx jest najbardziej przydatny w wykrywa- niu przerzutów [4, 10, 11]. Stwier- dzono równie¿, ¿e poziom niektó- rych markerów koreluje ze stop- niem zajêcia uk³adu kostnego.
Wartoœci kostnej formy fosfatazy zasadowej w surowicy i NTx w moczu by³y znamiennie wy¿sze u pacjentów z wiêksz¹ liczb¹ przerzutów. Oba parametry mia³y wiêksze wartoœci w przypadku przerzutów osteosklerotycznych ni¿
w przerzutach osteolitycznych i mieszanych. W innym badaniu poziom ICTP i kostnej fosfatazy korelowa³ ze stopniem zajêcia uk³adu kostnego i natê¿eniem bó- lu [10, 12].
W du¿ej grupie pacjentów z ra- kiem prostaty badano przydatnoœæ kostnej formy fosfatazy zasadowej w wykrywaniu przerzutów do ko- œci. Badanie to pozwala³o na wy- krycie przerzutów u 88 proc. pa- cjentów ze 100-procentow¹ czu³o- œci¹. Oznaczaj¹c jednoczeœnie BALP i PSA, przerzuty mo¿na wy- kryæ u 96 proc. pacjentów. ¯aden z pacjentów z rakiem prostaty i bez przerzutów do koœci nie wy- kazywa³ podwy¿szonego poziomu BALP [13, 14].
Określanie grup pacjentów o gorszym rokowaniu
W badaniu obejmuj¹cym grupê 250 pomenopauzalnych pacjentek z przerzutami raka sutka do koœci badano prognostyczne znaczenie podwy¿szonego poziomu NTx w surowicy. Przed leczeniem pod- wy¿szony poziom NTx stwierdzano u 60 pacjentek. Œrednie prze¿ycie
388
Wspó³czesna OnkologiaPrzydatnoœæ markerów obrotu kostnego w rozpoznaniu i monitorowaniu przebiegu leczenia przerzutów nowotworowych do koœci
389
tych pacjentek by³o wyraŸnie gor- sze ni¿ w grupie pozosta³ych 190 chorych, u których nie stwierdza- no podwy¿szonych wartoœci NTx w surowicy (œrednie prze¿ycie od- powiednio 663 i 941 dni). W gru- pie pacjentek z podwy¿szonym poziomem NTx dalszy wzrost tego wskaŸnika w trakcie leczenia hor- monalnego wi¹za³ siê ze z³ym ro- kowaniem. Na podstawie tego ba- dania trudno jest jednoznacznie powiedzieæ, czy Ntx nale¿y tu trak- towaæ jako czynnik prognostyczny przebiegu choroby, czy jako czyn- nik predykcyjny odpowiedzi na le- czenie hormonalne [15]. Równie¿
badanie Costy wykaza³o korelacjê pomiêdzy wzrostem poziomu NTx a postêpem choroby. U pacjentów, u których nastêpowa³a progresja w koœciach stwierdzano wzrost po- ziomu NTx w moczu œrednio o 151,9 proc. i ICTP w surowicy œrednio o 132,5 proc. [16].
W badaniu fiñskim stwierdzono korelacjê pomiêdzy poziomami pro- peptydów prokolagenu typu I (PINP i PICP) a agresywnym przebiegiem raka piersi. U pacjen- tek z agresywn¹ chorob¹ poziom PINP by³ 7-krotnie wy¿szy ni¿
w grupie chorych ze stabilizacj¹ choroby. Wzrostowi PINP nie towa- rzyszy³ jednak proporcjonalny wzrost PICP, a przecie¿ w trakcie syntezy cz¹steczek kolagenu powstaje taka sama iloœæ propepeptydów amino- terminalnych (PINP) i karboksyter- minalnych (PICP). Byæ mo¿e jest to zwi¹zane z nieco odmiennym me- tabolizmem tych peptydów. Wyt³u- maczeniem mo¿e byæ równie¿ zja- wisko istnienia innych wariantów cz¹steczki kolagenu (3 ³añcuchy α- 1, normalnie 2 α-1 i 1 α-2) [17].
Monitorowanie wyników leczenia
Monitorowanie wyników leczenia przerzutów do koœci nie jest ³atwe.
Subiektywna poprawa i ust¹pienie dolegliwoœci bólowych nie zawsze oznaczaj¹ obiektywn¹ odpowiedŸ.
Ocena konwencjonalnym bada-
niem radiologicznym jest mo¿liwa po d³ugim czasie (3 do 6 mies.), a wynik badania scyntygraficzne- go nie zawsze jest jednoznaczny.
Poszukuje siê wiêc metod bioche- micznych, które mog³yby u³atwiæ to zadanie. Po zastosowaniu bifosfo- nianów obserwowano spadek war- toœci CTx, DPyr i hydroksyproliny.
CTx okaza³ siê w tych badaniach najlepszym markerem oceny odpo- wiedzi na leczenie [18, 19].
W innym badaniu oceniano markery obrotu kostnego u 28 pa- cjentów ze szpiczakiem mnogim.
Wszyscy pacjenci leczeni byli cy- tostatykami, czêœæ dodatkowo bi- fosfonianem. Po 3 mies. terapii w grupie leczonej bifosfonianem stwierdzono spadek poziomu NTx w moczu. W grupie leczonej tylko cytostatykami poziom NTx pozo- sta³ niezmieniony. W obu grupach nie uleg³y zmianie wartoœci kost- nej frakcji fosfatazy zasadowej i osteokalcyny [20].
W klinice autorów oznaczano CTx w surowicy i w moczu pa- cjentek z rakiem piersi i przerzu- tami do koœci. Po 6–8 tyg. lecze- nia klodronianem nast¹pi³ spadek wartoœci CTx w moczu œrednio o 40 proc. [21].
Obni¿enie poziomu NTx stwier- dzono równie¿ w badaniu porównu- j¹cym pamidronian z nowym bifos- fonianem – zoledronianem. Spadek NTx w moczu w granicach od 37 do 60,8 proc. wyst¹pi³ u wszystkich pacjentów leczonych bifosfonianami [22]. Wydaje siê, ¿e w monitorowa- niu wyników leczenia najbardziej przydatne jest oznaczanie NTx [23].
Amerykañskie Towarzystwo On- kologii Klinicznej radzi, by nie sto- sowaæ powszechnie markerów ob- rotu kostnego do monitorowania przebiegu leczenia [24].
Określanie grup pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości
Liczne badania dowiod³y, ¿e za- stosowanie leków z grupy bifosfo-
nianów u pacjentów z przerzutami do koœci zmniejsza ból i liczbê powik³añ, takich jak z³amania pa- tologiczne i epizody hiperkalcemii.
S¹ doniesienia o korzystnym pro- filaktycznym stosowaniu tych leków [25–27]. W tej sytuacji okreœlenie grup pacjentów o zwiêkszonym ry- zyku wyst¹pienia przerzutów do koœci by³oby bardzo po¿¹dane.
Wykazano, ¿e przydatne do tego celu mo¿e byæ okreœlanie pozio- mu kostnej sialoproteiny (BSP).
Przez 2 lata obserwowano grupê 264 kobiet, operowanych z powo- du raka piersi. U 19 pacjentek wy- st¹pi³y przerzuty do koœci. U 17 z nich stwierdzano przed operacj¹ podwy¿szony poziom BSP [28].
PODSUMOWANIE
Nowe markery obrotu kostnego s¹ bardziej czu³e i bardziej spe- cyficzne ni¿ stosowane dotych- czas. Mog¹ u³atwiæ wczesne roz- poznanie przerzutów do koœci. Nie ma jednak swoistych markerów, pozwalaj¹cych jednoznacznie roz- poznaæ przerzuty. Jedynym wyj¹t- kiem jest kostna forma fosfatazy zasadowej u pacjentów z przerzu- tami raka prostaty.
Oznaczanie markerów obrotu kostnego mo¿e byæ przydatne w monitorowaniu przebiegu lecze- nia, szczególnie wtedy, gdy prze- rzuty s¹ ograniczone do koœci.
W chwili obecnej zastosowanie no- wych markerów obrotu kostnego w codziennej praktyce klinicznej nie powinno byæ zalecane. Potrzebne s¹ dalsze badania, by dok³adniej okreœliæ ich znaczenie w onkologii.
PIŒMIENNICTWO
1. Coleman RE, Rubens RD. The clinical course of bone metastases from breast cancer. Br J Cancer 1987; 55: 61-6.
2. Rosenthal DI. Radiologic diagnosis of bone metastases. Cancer 1997; 80:
1595-607.
3. Algra PR, Bloem JL, Tissing H, et al.
Detection of vertebral metastases:
comparison between MR imaging and bone scintigraphy. Radiographics 1991; 11: 219-32.
390
Wspó³czesna Onkologia4. Fontana A, Delmas PD. Markers of bone turnover in bone metastases.
Cancer 2000; 88 (12): 2952-60.
5. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the pa- tient. London: The Parthenon Publi- shing Grp, 1997.
6. Marowska J. Markery biochemiczne w ocenie obrotu metabolicznego koœci.
W: Diagnostyka osteoporozy. Lorenc RS (red). Springer PWN, Warszawa 1998; 118-46.
7. Marowska J, Prószyñska K. Bioche- miczne markery przebudowy koœci. W:
Postêpy w diagnostyce i monitorowaniu leczenia metabolicznych schorzeñ kostnych. Lorenc RS (red.), Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa 1998; 44-60.
8. £ukaszewicz J, Karczmarewicz E, Lo- renc RS. Nowoczesne markery obrotu kostnego. Informator dla lekarzy.
Osteoforum, Warszawa 1998.
9. Wolfgang W, Armbruster FP, Karmat- schek M, et al. Bone sialoprotein in serum of patients with malignant bone disease. Clin Chem 1997; 43: 85-91.
10. Demers LM, Costa L, Lipton A. Bio- chemical markers and skeletal meta- stases. Cancer 2000; 88: 2919-26.
11. Demers LM, Costa L, Chincilli V, et al. Biochemical markers of bone turno- ver in patients with metastatic bone di- sease. Clin Chem 1995; 41: 1489-94.
12. Berruti A, Dogliotti L, Gorzegno G, et al. Differential patterns of bone turno- ver in relation to bone pain and dise- ase extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999; 45: 1240-7.
13. Lorente JA, Morote J, Raventos C, et al. Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific an- tigen in the diagnostic of bone meta- stasis in prostate cancer. J Urol 1996;
155: 1348-51.
14. Wolff JM, Ittel TH, Borcchers H, et al.
Metastatic workup of patients with pro- state cancer employing alkaline pho- sphatase and skeeleetal alkaline pho- sphatase. Anticancer Res 1999; 19:
2653-5.
15. Ali SM, Demers LM, Leitzel K, et al.
Elevated serum N-telopeptide predicts poor prognosis in breast cancer pa- tients with bone metastases. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:
646a Abstract 2549.
16. Costa L. Correlation of N-telopeptide and ICTP levels with the progression of
bone metastases: a prospective study.
Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;
19: 653a Abstract 2574.
17. Jukkola A, Tähttelä R, Thölix E, et al.
Aggressive breast cancer leads to di- screpant serum levels of the type I pro- collagen propeptides PINP and PICP.
Cancer Res 1997; 57: 5517-20.
18. Lipton A, Damers LM, Curley E, et al. Markers of bone resorption in pa- tients treated with pamidronate. Eur J Cancer 1998; 34: 2021-26.
19. Body JJ, Dumon JC, Gineyts E, et al.
Comparative evaluation of markers of bone resorption in patients with brest cancer-induced osteolysis before and after bisphosphonate therapy. Br J Cancer 1997; 75 (3): 408-12.
20. Terpos E, Anargyrou K, Palermos J, et al. The effect of pamidronate admi- nistration on markers of bone turnover and disease activity in multiple myelo- ma. Bone 2000; 26 (3, Supp): 41S Abstract B57.
21. Litwiniuk M, Jankowska G, Kopczyñ- ski Z. Przydatnoœæ markerów obrotu kostnego we wczesnym wykrywaniu i monitorowaniu wyników leczenia przerzutów nowotworowych do koœci.
II Konferencja Naukowa Schering AG, 6-8 paŸdziernika 2000, Falenty k. Warszawy.
22. Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal- -related evens in patients with osteoly- tic metastases. Cancer 2001; 91:
1191-200.
23. Vinholes J, Coleman R, Eastell R. Ef- fects of bone metastases on bone me- tabolism: Implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatment. Cancer Treat Rev 1996; 22: 289-331.
24. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al. American Society of Clinical Onco- logy Guideline on the role of bisphona- tes in breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 1378-91.
25. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. Long-term prevention of ske- letal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. J Clin Oncol 1998; 16: 2038-44.
26. Powles TJ, Paterson AHG, Nevantaus A, et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients with primary operable breast cancer. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 123a. Abstract.
27. Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD, et al. Reduction in new metastases in
breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998; 339:
357-63.
28. Diel IJ, Solomayer EF, Pfeilschifter J, et al. Serum bone sioloprotein and crosslaps are both highly predictive for bone metastases in breast cancer.
Cancer-induced bone disease, Second International Conference, March 27- 29, 1999, Davos, Abstract 36.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMaarriiaa LLiittwwiinniiuukk
Klinika Onkologii Akademia Medyczna ul. £¹kowa 1/2 61-878 Poznañ tel. (061) 854 90 19 e-mail: litwiniuk@liv.pl
