Zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych jako skutek okołooperacyjnej hipotermii

(1)

BARTOSZ HOROSZ | MAŁGORZATA MALEC -MILEWSKA

ZWIĘKSZONE RYZYKO POWIKŁAŃ INFEKCYJNYCH JAKO SKUTEK

OKOŁOOPERACYJNEJ HIPOTERMII

MECHANISMS RELATED TO INADVERTENT PERIOPERATIVE HYPOTHERMIA AND INCREASED RISK

OF SURGICAL SITE INFECTIONS

STRESZCZENIE: Wychłodzenie pacjenta poddanego znieczuleniu jest zjawiskiem nieko-rzystnym i powszechnym, które ma miejsce w przypadku niezastosowania aktywnych me-tod ogrzewania. Okazuje się, że ten stan – pomimo pozornie nikłej istotności – jest czynni-kiem mogącym znacząco wpłynąć na przebieg pooperacyjny, zwiększając m.in. ryzyko rozwo-ju powikłań infekcyjnych, takich jak zakażenie miejsca operowanego (ZMO). W pracy omówio-no mechanizmy, których przyczyną jest okołooperacyjne wychłodzenie, a skutkiem – podwyż-szona skłonność do infekcji.

SŁOWA KLUCZOWE: hipotermia śródoperacyjna, powikłania, termoregulacja, zakażenie miej-sca operowanego

ABSTRACT: Anaesthesia – related decrease in patients’ core temperature is known to be one of perioperative complications. It is also common, unless active methods are implemented in order to counteract its appearance. Although considered as natural consequence of surgery for many years, it is now recognized as an important factor that may influence the course of recovery by increasing the risk of surgical site infections. In this paper we discuss the possible mechanisms that link inadvertent perioperative hypothermia and increased risk of infection. KEY WORDS: complications, perioperative hypothermia, surgical site infection, thermoregulation

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego im. prof. W. Orłowskiego – Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

} BARTOSZ HOROSZ

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego – Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie,

ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa, Tel.: (22) 584 12 20, e-mail: bartosz.horosz@wp.pl Wpłynęło: 04.08.2015 Zaakceptowano: 18.08.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015046

PRACA POGLĄDOWA

WSTĘP

Medycyna kliniczna zajmująca się zagadnieniami doty-czącymi zabiegów operacyjnych jest coraz częściej postrze-gana jako rozległa nauka multidyscyplinarna, której celem jest poprawa wyników leczenia zabiegowego. Stopniowo zwiększa się zainteresowanie każdym z aspektów mogących prowadzić do osiągnięcia tego celu: od kwalifikacji, poprzez przygotowanie do zabiegu i znieczulenie, aż do właściwego postępowania pooperacyjnego. Wyznacznikiem tego proce-su jest między innymi rozpowszechnienie protokołu kom-pleksowej opieki okołooperacyjnej dla poprawy wyników leczenia – ERAS (ang. Enhanced Recovery After Surgery). Jest to protokół, którego istotą jest ulepszenie wielu proce-sów związanych z zabiegiem operacyjnym, a celem – skró-cenie procesu rekonwalescencji.

Powikłania infekcyjne, takie jak np. zakażenie miej-sca operowanego (ZMO, ang. surgical site infection – SSI),

to jedne ze zdarzeń, które mogą istotnie wikłać przebieg po-operacyjny i wydłużać długość hospitalizacji. Uśredniona częstość występowania ZMO wynosi kilka procent, ale ob-serwuje się znaczne różnice dla poszczególnych typów za-biegów: od około 10% dla operacji resekcji jelita grubego do dziesięciokrotnie mniejszych wartości po laminekto-miach. Niemniej, biorąc pod uwagę ilość wykonywanych obecnie elektywnych procedur z naruszeniem ciągłości po-włok, oczywiste jest, że to powikłanie odpowiada w ostatecz-nym rozrachunku za istotne wydłużenie czasu leczenia i jest przyczyną wielu zgonów [1]. W świetle optymalizacji opie-ki pooperacyjnej należy zadać pytanie o możliwość zmniej-szenia częstości jego występowania oraz o możliwość osią-gnięcia tego celu. Aseptyka i antyseptyka są oczywistymi punktami uchwytu, ale zwraca się również uwagę na mniej spektakularne działania, takie jak utrzymanie stanu oko-łooperacyjnej normotermii. Związek zaburzeń termoregu-lacji i podwyższonego ryzyka powikłań infekcyjnych był FORUM ZAKAŻEŃ 2015;6(4):227–230

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

228 © Evereth Publishing, 2015

FORUM ZAKAŻEŃ 2015;6(4)

już tematem kilku opracowań, które ukazały się na łamach „Forum Zakażeń”. W niniejszym artykule Autorzy chcieli-by zwrócić uwagę na możliwe patomechanizmy sprzyjające wystąpieniu tego powikłania [2, 3].

CZAS WYSTĄPIENIA I TRWANIA HIPOTERMII

Przedział czasu, który jest przeznaczony na zabieg opera-cyjny, to zazwyczaj niewielki odsetek całości hospitalizacji – wyjątkiem są niewielkie operacje wykonywane w ramach procedur chirurgii jednego dnia. Jak wynika z patomecha-nizmu wystąpienia niezamierzonej śródoperacyjnej hipo-termii, zjawisko to jest nierozerwalnie związane ze znieczu-leniem. Hipotermia najszybciej rozwija się w pierwszej lub drugiej godzinie znieczulenia, z mniejszą dynamiką w cza-sie kolejnych kilkudziesięciu minut, aż do osiągnięcia stabil-nie niskich wartości temperatury po kilku godzinach. Nie-stety tempo powrotu do fizjologicznych wartości tempera-tury nie jest lustrzanym odbiciem jej obniżania i przebie-ga wolniej, zwłaszcza w przypadku braku aktywnych metod leczenia hipotermii. W badaniu, w którym blisko 60% pa-cjentów trafiło do sali wybudzeń z ośrodkową temperaturą poniżej 36,6°C, u 26% osób po dwóch godzinach nie zano-towano wzrostu powyżej tej wartości. Odsetek ten po czte-rech i po sześciu godzinach wynosił odpowiednio 8,8% oraz 5%. Oznacza to, że nawet po sześciu godzinach od zakoń-czenia zabiegu niektórzy z pacjentów byli nadal wychłodze-ni [4]. Tym samym należy przyjąć, że w przypadku więk-szości zabiegów czas działania niekorzystnego czynnika, ja-kim jest obniżenie temperatury ośrodkowej, wynosi kilka godzin. Naruszenie podczas działań chirurgicznych natu-ralnej bariery ochronnej (jaką jest skóra) powoduje, że ten krótki czas jest kluczowym okresem, który decyduje o eli-minacji bądź progresji czynnika infekcyjnego [5]. To w cza-sie dwóch do pięciu godzin od inwazji działanie niekorzyst-nych czynników wpływa na zwiększenie ryzyka rozwoju in-fekcji. Czynniki te pod względem działania można podzielić na dwa rodzaje: pierwszy z nich powoduje zmniejszenie za-opatrywania okolicy infekcji w czynniki eliminujące drob-noustroje, drugi zmniejsza ich skuteczność. Ich działanie w chwili kontaminacji zwiększa ryzyko namnażania drob-noustrojów z następowymi cechami zakażenia (nawet kil-kaset razy), podczas gdy po upływie kilku godzin wpływ ten słabnie i jest już mało istotny [5].

Możliwy niekorzystny wpływ okołooperacyjnych zabu-rzeń termoregulacji może dotyczyć obu mechanizmów – za-równo dostarczania czynników zapobiegających infekcji, jak i ich aktywności. W czasie indukcji znieczulenia – zarów-no ogólnego, jak i przewodowego – obniżenie temperatu-ry ośrodkowej przebiega według pewnego schematu: za po-czątkowy szybki spadek odpowiada głównie redystrybucja krwi z przedziału centralnego do obwodowego, a z nią także

ciepła. Następnie proces wychładzania staje się wolniejszy; jego przyczyną jest większa utrata ciepła niż jego wytwarza-nie. Aby móc tę stratę zmniejszyć, organizm aktywuje w koń-cu mechanizmy obronne, polegające głównie na zmniejsze-niu utraty ciepła przez skórę poprzez obkurczenie obwodo-wych naczyń krwionośnych [6]. Następstwem tego procesu jest znacznie mniejszy dopływ krwi do miejsca operowane-go, a tym samym – dalszy spadek temperatury w tej okoli-cy. Wywołane spadkiem temperatury ośrodkowej obkurcze-nie naczyń krwionośnych (wazokonstrykcja) jest głównym mechanizmem, związanym ze zwiększeniem ryzyka infekcji w kontekście niezamierzonej okołooperacyjnej hipotermii.

WAZOKONSTRYKCJA

Obkurczenie obwodowych naczyń krwionośnych jest jednym z podstawowych mechanizmów obronnych ssaków, zabezpieczających ich przed nadmierną utratą ciepła. Rezul-tat zmniejszenia utraty jest osiągany poprzez mniejsze prze-sunięcie ciepła z przedziału ośrodkowego do obwodowego oraz dzięki wolniejszej utracie na drodze promieniowania (im mniejszy gradient pomiędzy skórą a otoczeniem, tym wolniejsza utrata). W normalnych warunkach wazokon-strykcja jest aktywowana już przy minimalnym spadku tem-peratury ośrodkowej, natomiast podczas znieczulenia dopie-ro po wychłodzeniu do temperatury poniżej 35°C (przy uży-ciu większości znanych anestetyków – przy temperaturach rzędu 34,5°C) [7]. Udowodnienie wpływu środków aneste-tycznych na zdolność ośrodka termoregulacji do aktywacji mechanizmów obronnych było pierwszym kluczowym od-kryciem, które zmieniło sposób postrzegania śródoperacyj-nej hipotermii. Wcześniej panowało przekonanie, że jedy-ną przyczyjedy-ną tego zjawiska jest nadmierna utrata z powo-du umieszczenia obnażonego pacjenta w chłodnym środo-wisku sali operacyjnej. Brak możliwości obrony poprzez wa-zokonstrykcję w przedziale temperatur 36,6–34,5°C jest naj-prawdopodobniej podstawową przyczyną, z powodu której organizm poddany znieczuleniu wychładza się. W chwi-li, gdy ciepłota ciała spada do poziomu, w którym następu-je odpowiedź pod postacią wazokonstrykcji, dalszy spadek temperatury ośrodkowej zostaje zahamowany. Dlatego bar-dzo rzadko zdarza się, że pacjenci trafiają na salę wybudzeń z temperaturą poniżej 34°C, nawet po bardzo długich i roz-ległych zabiegach [8]. Jest to proces o wysokim stopniu sku-teczności; obkurczenie naczyń krwionośnych w obrębie dło-ni może powodować spadek temperatury skóry palców na-wet do wartości temperatury otoczenia. Wazokonstrykcja, korzystna w normalnych warunkach (w czasie i bezpośred-nio po zabiegu), powoduje mniejsze dostarczenie czynni-ków zwalczających infekcję oraz bardzo istotnie obniża tem-peraturę miejsca operowanego, co dodatkowo zmienia ich aktywność.

(3)

229

NEUTROFILE

Obniżona temperatura wpływa istotnie na mechanizmy pierwszej linii obrony, opierające się na właściwym funk-cjonowaniu neutrofilów. W warunkach znacznej hipotermii zostają one zaburzone na kilku poziomach: ich liczba male-je ponad dwukrotnie przy temperaturze rzędu 29°C (w po-równaniu do stanu normotermii). Stymulacja szpiku kost-nego za pomocą steroidów nie wpływa wówczas na więk-sze uwalnianie zarówno dojrzałych, jak i młodych form, podczas gdy ten sam czynnik w temperaturze 37°C zwięk-sza liczbę krążących dojrzałych form neutrofilów dwukrot-nie, a form niedojrzałych – nawet w większym stopniu [9]. Podobnie istotne zmiany obserwuje się w zdolności neu-trofili do migracji, co przekłada się na ich aktywność bój-czą: w warunkach istotnie hipotermicznych (29°C) obser-wowana zdolność do migracji in vitro jest mniejsza. Zabu-rzenie to ma co prawda tendencję do adaptacji – po kilku godzinach ulega nieznacznej poprawie, ale nie osiąga pra-widłowego poziomu. Co istotne – ma charakter całkowicie odwracalny – po ogrzaniu do 37°C te same komórki odzy-skują właściwą zdolność migracji. Mechanizm tego zjawi-ska pozostaje niepewny. Pewną rolę odgrywa na pewno za-burzenie chemotaksji poprzez zmniejszenie produkcji cyto-kin prozapalnych, ale raczej nie jest to jedyny czynnik: izo-lowane neutrofile pobrane od zwierząt hipotermicznych za-chowują się tak samo podczas badania w warunkach odpo-wiednio hipotermicznych i normotermicznych, jak ich od-powiedniki pobrane od zwierząt o temperaturze ośrodko-wej 37°C [10].

Odrębną kwestią – poza zdolnością migracji neutrofilów – jest ich zdolność do lizy czynników patogennych. Zależne od tlenu działanie bójcze tych białych krwinek stoi na dro-dze rozwoju infekcji, a niska prężność O₂ w tkance podskór-nej miejsca operowanego znamiennie koreluje z wystąpie-niem tego powikłania, w zakresie od 0 do 300 mmHg [11]. Czynnikiem bezpośrednio litycznym są rodniki nadtlen-kowe, powstające z cząsteczek tlenu w reakcji enzymatycz-nej, katalizowanej przez specyficzną oksygenazę. Zmniej-szony dowóz tlenu z krwią – wynikający albo z niekorzyst-nych warunków śródoperacyjz niekorzyst-nych albo z obkurczenia na-czyń krwionośnych zaopatrujących skórę z powodu hipo-termii – istotnie przyczynia się do podwyższenia ryzyka wy-stąpienia tego powikłania, ponieważ prężność tlenu w tkan-kach okolicy operowanej spada nawet do 30 mmHg.

W prospektywnym badaniu analizowano 500 pacjentów losowo przypisanych do grup otrzymujących 30% lub 80% tlenu w mieszaninie oddechowej śródoperacyjnie i w ciągu dwóch godzin po zabiegu. Grupa z mniejszą podażą tlenu była istotnie bardziej narażona na wystąpienie ZMO, a ob-liczone ryzyko było dwukrotnie wyższe, przy czym tempe-ratura ośrodkowa podczas zabiegów (średnio 3,1±1,4 go-dziny w obydwu grupach) była utrzymywana w zakresie

normotermii (36,0±0,5°C). Interesujące jest, że w obu gru-pach, pomimo znacznych różnic w częstości ZMO, czas go-jenia ran i usunięcia szwów skórnych nie był istotnie róż-ny, co wskazuje, że prawidłowy przebieg procesu syntezy kolagenu nie wymaga wysokich prężności tlenu [12]. Nieco inne wyniki uzyskali ci sami autorzy w badaniu, w którym randomizowano chorych do grupy z normotermią i grupy, w której nie zapobiegano śródoperacyjnej hipotermii. U pa-cjentów hipotermicznych – oprócz większej częstości wy-stępowania ZMO – odnotowano dłuższy pobyt w szpitalu i późniejsze usuwanie szwów, nawet jeśli do infekcji rany nie doszło [13].

CYTOKINY I CHEMOKINY

W ŚRÓDOPERACYJNEJ HIPOTERMII

Złożoność procesów immunologicznych jest oczywista. Ilość znanych mediatorów, za pomocą których są one regu-lowane, ciągle wzrasta, a ich synteza odbywa się na drodze enzymatycznej. Ponieważ szybkość procesów enzymatycz-nych zależy od temperatury, zarówno ich stężenie, jak i ak-tywność zmieniają się w warunkach zmienionej termore-gulacji. W kontekście możliwych powikłań okołooperacyj-nych zbadano kilka możliwych zmian mogących być przy-czyną zaburzeń odpowiedzi immunologicznych. Uogólnia-jąc należy stwierdzić, że nawet niewielkie obniżenie tempe-ratury ośrodkowej powoduje przestrojenie konfiguracji po-ziomu cytokin w kierunku prozapalnym [14]. Okazuje się, że zarówno produkcja, jak i aktywność znanych od dawna mediatorów stanu zapalnego zmienia się w warunkach ob-niżonej temperatury. Stężenie czynnika martwicy nowotwo-rów α (ang. tumor necrosis factor alpha – TNF-α) w tem-peraturach rzędu 34°C w eksperymentach przeprowadza-nych in vitro zwiększa się istotnie, przy czym zmiana do-tyczy również prędkości jego produkcji – przyrost stężenia w ciągu drugiej godziny inkubacji w warunkach hipoter-mii jest większy niż w 37°C [15, 16]. Jak bardzo jego funk-cja jest istotna w odpowiedzi immunologicznej potwierdza fakt, że związek ten jest używany do stymulacji produkcji innych cytokin w eksperymentalnych modelach hipoter-mii [17]. Uwagę przykuwa też produkcja prozapalnej inter-leukiny 6 (IL-6) i przeciwzapalnej interinter-leukiny 10 (IL-10), ponieważ obydwa te związki budzą zainteresowanie bada-czy starających się odnaleźć markery diagnostyczne i pro-gnostyczne sepsy oraz wstrząsu septycznego [18]. W intere-sującym badaniu na zwierzętach przywrócenie normotermii podczas zabiegu operacyjnego wiązało się z większym od-setkiem przeżyć kilkunastodniowych w eksperymentalnym modelu sepsy brzusznej (60% vs. 42%). Było to skorelowane również ze znacznie zwiększonym stężeniem IL-6 w 6 go-dzin po indukcji znieczulenia u zwierząt, które nie prze-żyły więcej niż 5 dni. Porównując stężenie IL-6 w grupach

(4)

230 © Evereth Publishing, 2015

ogrzewanych i nieogrzewanych, autorzy stwierdzili istotnie mniejsze stężenie tej cytokiny u zwierząt, u których zasto-sowano ogrzewanie przez jedną godzinę po zabiegu na jeli-cie grubym [19]. Interleukina 6 wpływa na wczesną fazę od-powiedzi zapalnej i może działać ochronnie w jej później-szym okresie poprzez hamowanie apoptozy. Jest to tylko je-den z licznych mechanizmów, z powodu których cytokinie tej poświęca się tak wiele uwagi w badaniach nad diagno-styką i leczeniem zakażeń. Dalszych badań wymaga wyja-śnienie, czy to właściwy kierunek w poszukiwaniach związ-ku pomiędzy śródoperacyjną hipotermią a zwiększonym ry-zykiem powikłań infekcyjnych [20].

Podobnie sytuacja wygląda z czynnikami modulujący-mi odpowiedź zapalną, a postrzeganymodulujący-mi jako jej inhibito-ry, np. IL-10. Interleukina 10 jest cytokiną, która w mode-lu odpowiedzi na infekcję ogranicza wyrzut TNF-α po po-czątkowym szybkim jego uwalnianiu przez monocyty. Po stymulacji czynnikiem infekcyjnym następuje powol-ny wzrost jej stężenia, przy czym prędkość przyrostu jest różna w różnych temperaturach, w temperaturze 34°C jest istotnie większa niż w 37°C [14]. Hamując odpowiedź im-munologiczną, może to potencjalnie działać niekorzystnie, predysponować do rozwoju infekcji, zwłaszcza w kontek-ście doniesień o wcześnie podwyższonym poziomie IL-10 jako złym czynniku rokowniczym w sepsie [21]. Nieste-ty nie jest to zależność oczywista, a badania biochemicz-ne nie są w tej kwestii jednoznaczbiochemicz-ne: o ile prędkość przyro-stu stężenia IL-10 jest wyższa, o tyle samo stężenie i stosu-nek tej interleukiny do cytokin prozapalnych jest mniejszy po 24 godzinach w warunkach hipotermii. Dostępne dane wskazują więc na mnogość możliwych zaburzeń immuno-logicznych dotyczących mediatorów stanu zapalnego, cza-sem o przeciwstawnym działaniu. Może to częściowo wy-nikać z faktu, że większość badań dotyczących możliwego wpływu obniżonej temperatury na immunologię jest prze-prowadzanych na komórkach izolowanych z krwi zdrowych ochotników, stymulowanych czynnikiem symulującym in-fekcję i umieszczanych w określonych warunkach termicz-nych. Stosowana metodyka tego typu badań jest najprawdo-podobniej przyczyną różnych (niekiedy sprzecznych) wy-ników.

PODSUMOWANIE

Blisko 20 lat minęło od publikacji wyników badania, któ-rego autorzy wykazali istotny związek pomiędzy śródope-racyjnym obniżeniem temperatury ciała a ryzykiem wy-stąpienia ZMO [13]. Od tego czasu, w krajach wysoko roz-winiętych procedury zapobiegania śródoperacyjnej hipo-termii stały sie standardem opieki okołooperacyjnej. Nie ustała jednak dyskusja na temat możliwych powikłań tego zjawiska oraz najefektywniejszych metod zapobiegania.

We wcześniejszych opracowaniach, publikowanych na ła-mach „Forum Zakażeń”, przedstawiono część danych po-chodzących z tej dyskusji, ukazując większość za i przeciw. I mimo że co pewien czas pojawiają się publikacje, któ-rych wyniki wydają się podważać istotność tego zaburze-nia homeostazy, większość lekarzy zajmujących się medycy-ną okołooperacyjmedycy-ną jest już przekonanych o potrzebie zwal-czania śródoperacyjnej hipotermii, zwłaszcza w kontekście optymalizacji opieki okołooperacyjnej.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Astagneau P, Rioux C, Golliot F, Brücker G; INCISO Network Study Group. Mor-bidity and mortality associated with surgical site infections: results from the 1997– 1999 INCISO surveillance. J Hosp Infect 2001;48(4):267– 274. 2. Horosz B, Malec-Milewska M. Hipotermia okołooperacyjna – czynnik

zwięk-szający ryzyko powikłań infekcyjnych. Forum Zakażeń 2014;5(2):67– 71. 3. Adamiec A, Misiołek H. Niezamierzona hipotermia okołooperacyjna

a zakaże-nie miejsca operowanego. Forum Zakażeń 2014;5(6):349– 353.

4. Abelha FJ, Castro MA, Neves AM, Landeiro NM, Santos CC. Hypothermia in a surgical intensive care unit. BMC Anesthesiol 2005;5:7.

5. Miles AA, Miles EM, Burke J. The value and duration of defence reactions of the skin to the primary lodgement of bacteria. Br J Exp Pathol 1957;38(1):79– 96. 6. Sessler DI, Rubinstein EH, Moayeri A. Physiologic responses to mild

periane-sthetic hypothermia in humans. Anesthesiology 1991;75(4):594– 610. 7. Sessler DI, Olofsson CI, Rubinstein EH, Beebe JJ. The thermoregulatory threshold

in humans during halothane anesthesia. Anesthesiology 1988;68(6):836– 842. 8. Kurz A, Sessler DI, Christensen R, Dechert M. Heat balance and distribution

du-ring the core-temperature plateau in anesthetized humans. Anesthesiology 1995;83(3):491– 499.

9. Biggar WD, Bohn D, Kent G. Neutrophil circulation and release from bone mar-row during hypothermia. Infect Immun 1983;40(2):708– 712.

10. Biggar WD, Bohn DJ, Kent G, Barker C, Hamilton G. Neutrophil migration in

vi-tro and in vivo during hypothermia. Infect Immun 1984;46(3):857– 859.

11. Hopf HW, Hunt TK, West JM et al. Wound tissue oxygen tension predicts the risk of wound infection in surgical patients. Arch Surg 1997;132(9):997– 1004. 12. Greif R, Akça O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI; Outcomes Research Group. Supple-mental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgical-wound in-fection. N Engl J Med 2000;342(3):161– 167.

13. Kurz A, Sessler DI, Lenhardt R. Perioperative normothermia to reduce the inci-dence of surgical-wound infection and shorten hospitalization. Study of Wo-und Infection and Temperature Group. N Engl J Med 1996;334(19):1209– 1215. 14. Qadan M, Gardner SA, Vitale DS, Lominadze D, Joshua IG, Polk HC Jr. Hypother-mia and surgery: immunologic mechanisms for current practice. Ann Surg 2009;250(1):134– 140.

15. Kimura A, Sakurada S, Ohkuni H, Todome Y, Kurata K. Moderate hypothermia delays proinflammatory cytokine production of human peripheral blood mo-nonuclear cells. Crit Care Med 2002;30(7):1499– 1502.

16. Lundeland B, Osterholt H, Gundersen Y et al. Moderate temperature altera-tions affect Gram-negative immune signalling in _{ex vivo whole blood. Scand J} Clin Lab Invest 2012;72(3):246– 252.

17. Diestel A, Roessler J, Berger F, Schmitt KR. Hypothermia downregulates inflam-mation but enhances IL-6 secretion by stimulated endothelial cells. Cryobiolo-gy 2008;57(3):216– 222.

18. Jekarl DW, Lee SY, Lee J et al. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(4):342– 347. 19. Xiao H, Remick DG. Correction of perioperative hypothermia decreases expe-rimental sepsis mortality by modulating the inflammatory response. Crit Care Med 2005;33(1):161– 167.

20. Teague TK, Marrack P, Kappler JW, Vella AT. IL-6 rescues resting mouse T cells from apoptosis. J Immunol 1997;158(12):5791– 5796.

21 Lekkou A, Karakantza M, Mouzaki A, Kalfarentzos F, Gogos CA. Cytokine pro-duction and monocyte HLA-DR expression as predictors of outcome for pa-tients with community-acquired severe infections. Clin Diagn Lab Immunol 2004;11(1):161– 167.