GRONKOWIEC ZŁOCISTY METYCYLINOWRAŻLIWY POTENCJAŁ
CHOROBOTWÓRCZY I LEKOWRAŻLIWOŚĆ
METHICILLINSUSCEPTIBLE
STAPHYLOCOCCUS AUREUS PATHOGENICITY AND DRUG
SUSCEPTIBILITY
STRESZCZENIE: Staphylococcus aureus jest bakterią o ogromnym potencjale chorobotwór-czym, dysponuje wieloma czynnikami zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzkomórkowymi, w tym toksynami o cechach superantygenów. Jego patogenność jest niezależna od stopnia oporności na antybiotyki, więc jest również charakterystyczna dla szczepów wrażliwych na metycylinę (MSSA). W pracy przedstawiono czynniki decydujące o zdolności S. aureus do wy-woływania różnych zakażeń oraz możliwe opcje terapeutyczne wobec szczepów MSSA, w tym najbardziej rekomendowaną kloksacylinę, uwzględniając rekomendacje różnych towarzystw naukowych.
SŁOWA KLUCZOWE: kloksacylina, MSSA, Staphylococcus aureus
ABSTRACT: Staphylococcus aureus is a highly pathogenic bacterium and has many internal and extracellular factors, including superantigen toxins. Its pathogenicity is not dependant of the degree of antibiotic resistance and is also characteristic for methicillin-susceptible strains (MSSA). This paper presents the determinants of the ability of S. aureus to develop various in-fections and possible therapeutic options for MSSA strains, including the most recommen-ded cloxacillin, while taking into account the recommendations of various scientific societies. KEY WORDS: cloxacillin, MSSA, Staphylococcus aureus
Zakład Mikrobiologii
Farmaceutycznej i Parazytologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: 71 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal @umed.wroc.pl Wpłynęło: 16.08.2017 Zaakceptowano: 28.08.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017044
WSTĘP
Staphylococcus aureus jest powszechnie znaną bakte-rią o udokumentowanej roli w zakażeniach. Najczęściej to szczepy oporne na metycylinę – określane akronimem MRSA (ang. methicillin-resistant S. aureus) – z racji wie-looporności są objęte dokładną diagnostyką i analizą do-tyczącą możliwych opcji leczniczych. Szczepy te są jednak zwykle rzadziej izolowane z zakażeń niż szczepy metycylino- wrażliwe (ang. methicillin-susceptible Staphylococcus au-reus – MSSA). Zgodnie z europejskimi danymi publikowa-nymi w corocznych raportach przez ECDC (ang. Europe-an Centre for Disease Prevention Europe-and Control), w Europie w 2014 roku częstość zainfekowania szczepami MRSA spa-dła ogółem o 1,2% w porównaniu do roku 2011 (17,4% vs. 18,6%) [1]. Szczepy metycylinowrażliwe dominowały wśród gronkowców złocistych odpowiedzialnych za zakażenia in-wazyjne we wszystkich krajach europejskich (poza Rumu-nią). W zdecydowanej większości (>90%) były izolowane
w krajach skandynawskich, poza tym w Holandii (99,1%), oraz w Austrii i na Litwie (92,2%). Najmniej wrażliwych na metycylinę S. aureus izolowano od pacjentów w Rumunii (44%) oraz w Portugalii (52,6%) i na Malcie (57,3%). W Pol-sce średni odsetek MSSA izolowanych z zakażeń inwazyj-nych wynosił – zgodnie z danymi z 2013 roku opublikowa-nymi na stronie ECDC – 84% (chociaż we wcześniejszych latach był niższy – około 75%) [1].
Szczepy MSSA charakteryzuje podobny potencjał choro-botwórczy jak MRSA. Obie grupy gronkowców złocistych zdolne są do wytwarzania ponad 100 różnych czynników chorobotwórczości, najważniejsze przedstawiono w Tabe-li 1 [2–9]. S. aureus dysponuje czynnikami ułatwiającymi adhezję do komórek gospodarza czy chroniącymi bakterie przed układem immunologicznym [2, 4, 5]. Charakteryzuje się możliwością wytwarzania enzymów ułatwiających pene-trację i szerzenie infekcji; należy do drobnoustrojów o wy-sokiej zdolności produkcji różnorodnych toksyn, w tym: cytolitycznych, eksfoliatywnych oraz enterotoksycznych
o cechach superantygenów. Wśród czynników odpowie-dzialnych za adhezję są powierzchowne substancje rozpo-znające adhezyjne molekuły macierzy (ang. microbial sur-face component recognizing adhesive matrix molecules – MSCRAMMs), mające powinowactwo do: kolagenu, fi-bronektyny czy fibrynogenu. Biorą one udział w tworzeniu biofilmu, w patomechanizmie infekcji wewnątrznaczynio-wych, kości i stawów oraz sztucznych wszczepów [3]. Jed-nym z ważnych przedstawicieli MSCRAMMs jest białko A (SpA), wytwarzane przez wszystkie gronkowce złociste [2]. Odgrywa ono nie tylko ważną rolę w adhezji do komó-rek gospodarza, lecz także ma duże znaczenie w hamowa-niu układu immunologicznego. Białko A jest ważnym czyn-nikiem zjadliwości gronkowca złocistego, zwłaszcza w leniu płuc, a także zakażeniach inwazyjnych, w tym zapa-leniu kości. Unikanie odpowiedzi immunologicznej to ko-lejna ważna cecha patogenności, którą S. aureus zawdzięcza zarówno białku A, jak i innym czynnikom, w tym toksynom cytolitycznym, tj.: hemolizynom alfa, beta, gamma, del-ta i leukocydynie Panton-Valentine (PV). Hemolizyna alfa jest uznawana za jeden z najważniejszych czynników zaka-żeń inwazyjnych. Powoduje tworzenie por w erytrocytach, płytkach krwi, monocytach, neutrofilach, pneumocytach, keratynocytach i komórkach śródbłonka, prowadząc dalej do ich lizy [4, 6]. Leukocydyna PV cechuje się podobnym mechanizmem działania do hemolizyn, największe powino-wactwo wykazuje do leukocytów (stąd też nazwa toksyny). Odgrywa ważną rolę w chorobotwórczości przede wszyst-kim pozaszpitalnych szczepów CA-MRSA (ang. communi-ty-acquired MRSA), chociaż wytwarzana jest również przez szczepy MSSA [3, 4, 7]. Leukocydyna ma niekwestionowane znaczenie w rozwoju martwiczych i ropnych zakażeń skó-ry oraz tkanek miękkich, a także infekcji inwazyjnych, ta-kich jak zapalenie stawów czy zakażenia krwi, coraz więcej jest też dowodów na jej udział w martwiczym zapaleniu płuc [4, 7]. W ciągu ostatnich kilkunastu lat potwierdzono rów-nież tezę, podjętą już w latach 50. XX wieku, zgodnie z któ-rą gronkowiec złocisty należy do bakterii wewnątrzkomór-kowych [10, 11]. Możliwość utrzymania się S. aureus w gra-nulocytach, makrofagach, a także komórkach śródbłonka, nabłonka i osteoblastach nie tylko osłabia zdolności bakte-riobójcze tych komórek, lecz także zmienia ich właściwo-ści na korzyść patogenów. Przetrwanie bakterii sprzyja in-fekcjom zwłaszcza zapaleniu wsierdzia, zapaleniom kości i szpiku oraz nawrotom zakażeń. Granulocyty czy makro-fagi mogą być nośnikiem S. aureus i tym samym ułatwiać szerzenie się zakażeń w organizmie gospodarza. Zdolność wewnątrzkomórkowego przeżycia przypisuje się szczegól-nie gronkowcom należącym do populacji wolno rosnącej, określonej jako SCV (ang. small colony variant). Gronkow-ce występująGronkow-ce w postaci SCV częściej powodują infekcje przetrwałe lub ich nawroty [12]. Dołączając do tych wszyst-kich czynników chorobotwórczości te odpowiedzialne za
rozprzestrzenianie – w tym: hialuronidazę, stafylokinazę, nukleazy, proteazy, lipazy – otrzymuje się niezwykle złożo-ny obraz gronkowca złocistego jako patogenu o nieograni-czonych możliwościach wywoływania bardzo różnych zaka-żeń i to niezależnie od tego, czy jest metycylinooporny czy wrażliwy na beta-laktamy (Tabela 1).
Istnieje wiele czynników predysponujących do zakażeń S. aureus, w tym najważniejsze to: hemodializa, dializa otrzew-nowa, zakażenie wirusem HIV oraz transplantacja narządów. Poza tym znaczenie może mieć też: cukrzyca, uzależnienie od alkoholu, skrajne grupy wiekowe, immunosupresja, nosiciel-stwo szczepu, dożylna terapia lekami, cewnikowanie naczyń, sztuczne wszczepy [13]. Wśród chorób, za które może być od-powiedzialny S. aureus, wymienia się zakażenia:
t skóry i tkanek miękkich; t krwi (sepsa);
t kości i stawów, w tym: zapalenie kości i szpiku, sep-tyczne zapalenie stawów, zakażenia związane z pro-tezowaniem;
t związane ze sztuczną implantacją w kardiologii, w chirurgii naczyniowej, neurochirurgii;
t infekcyjne zapalenie wsierdzia; t zapalenia płuc;
t ropnie nadtwardówkowe;
t zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
t wstrząs septyczny związany z wytwarzaniem toksy-ny TSST-1;
t układu moczowego;
t zakrzepowe septyczne zapalenie żył [14–16].
Gronkowce złociste należą do najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń skóry i tkanek miękkich, zwłaszcza: miejsca operowanego (30% infekcji), ropni skórnych, rop-nego cellulitis i martwiczego zapalenia powięzi. Mogą być też odpowiedzialne za łagodne zmiany, takie jak liszajec (57–80% infekcji) czy zapalenie mieszków włosowych oraz nieropny cellulitis (rzadko). S. aureus, głównie poprzez uni-kanie odpowiedzi immunologicznej, w tym z udziałem dulin rozpuszczalnych w fenolu (ang. phenol soluble mo-dulines – PSMs), i produkcję toksyn (zwłaszcza hemolizyny alfa czy PVL) przyczynia się do destrukcyjnego oddziaływa-nia na skórę i tkanki miękkie [4, 17].
Staphylococcus aureus jest również bardzo ważną przy-czyną sepsy (odpowiada za około 10–20% przypadków) [18]. Najczęściej pierwotnym źródłem gronkowca we krwi jest zakażenie skóry lub tkanek miękkich, w tym: rana w sto-pie cukrzycowej, infekcje kości i stawów, zapalenie wsierdzia, zakrzepowe zapalenie naczyń [19]. Śmiertelność 30-dnio-wa w bakteriemii wywołanej tym patogenem wynosi średnio 17–39%, chociaż przy nieznanym źródle wyjścia jest na znacz-nie wyższym poziomie (blisko 48%), a w zapaleniu wsierdzia i zapaleniach płuc sięga 60–68% [14, 20]. W większości przy-padków w zakażeniach dominują szczepy MSSA, stanowiąc – według różnych danych – od 99,8% w Norwegii, poprzez 77%
(łączne dane z 9 krajów zachodniej Europy), aż do 44% w Ru-munii, gdzie nieznacznie dominowały szczepy MRSA [1, 18, 20]. Ammerlaan i wsp. na podstawie analizy wyników badań z krajów – takich jak Szwajcaria, Dania czy Francja – zwraca-ją jednak uwagę, że w szpitalach klinicznych odsetek metycy-linowrażliwych szczepów jest niższy niż w nieklinicznych, co jest zauważalne także w Polsce [18]. Średni odsetek szczepów metycylinoopornych izolowanych z krwi w naszym kraju wy-nosił w 2013 roku 16% [1].
Zapalenie wsierdzia to kolejna choroba, w której S. au-reus odgrywa znaczącą rolę w patogenezie [14, 16]. Udział gronkowca w tym zakażeniu ocenia się na poziomie 16–34%, przy czym najczęściej wywołuje ostrą postać z de-strukcją zastawek [14]. Może też powodować zapalenie wsierdzia u chorych ze sztucznymi zastawkami, co wiąże się z bardzo wysoką śmiertelnością (przekraczającą 45%) [16]. Wśród czynników chorobotwórczości sprzyjających infek-cyjnemu zapaleniu wsierdzia wymienia się przede wszyst-kim: clumping faktor, białko A, białko wiążące fibronektynę,
a także superantygeny, zwłaszcza toksynę TSST-1 i hemo-lizyny. Uznaje się, iż toksyny te mogą uszkadzać komórki śródbłonka naczyń, powodować wyciek z naczyń włosowa-tych i zaburzać funkcje układu immunologicznego, blokując usuwanie namnażających się S. aureus [21, 22].
Zakażenia w ortopedii wywoływane przez Staphylococcus aureus głównie obejmują zapalenie kości i szpiku, septyczne zapalenie stawów i infekcje związane z protezowaniem [14]. Gronkowce odpowiedzialne są za 30–60% tych zakażeń, sta-nowiąc najczęściej izolowany czynnik etiologiczny – nieza-leżnie czy do zainfekowania doszło drogą hematogenną czy przez ciągłość (pourazowe, pooperacyjne, zespół stopy cu-krzycowej) [23, 24]. W etiopatogenezie znaczącą rolę od-grywają komponenty MSCRAMMs oraz komórki tworzą-ce SCV [14, 22, 23]. S. aureus uczestniczy również w zaka-żeniu przestrzeni miedzykręgowej (jest odpowiedzialny za 15–84% przypadków) [25].
Gronkowce złociste ze zróżnicowaną częstością wpływa-ją na rozwój zakażeń dolnych dróg oddechowych, jakkolwiek
Adhezja do komórek gospodarza MSCRAMMs: t $' t CJBLBXJŕƒŕDFmCSPOFLUZ-OŢ t LPMBHFO TJBMPQSPUFJOZ XULBODFLPTUOFK t CJBLP" Kwasy tejchojowe Białko Eap ;BQBMFOJFXTJFSE[JB ;BQBMFOJFT[QJLV 4FQUZD[OF[BQBMFOJFTUBXØX ;BLBƒFOJBT[UVD[OZDIXT[D[FQØX *OGFLDKF[XJŕ[BOF[PCFDOPžDJŕ cewnika Przetrwanie #JPmMN SCM 8FXOŕUS[LPNØSLPXF VTZUVPXBOJF /BXSBDBKŕDFJOGFLDKF .VLPXJTDZEP[B ;BQBMFOJFXTJFSE[JB ;BQBMFOJFT[QJLV 4FQUZD[OF[BQBMFOJFTUBXØX ;BLBƒFOJFT[UVD[OZDIXT[D[FQØX *OGFLDKF[XJŕ[BOF[PCFDOPžDJŕ cewnika
Penetracja do tkanek Proteazy Lipazy /VLMFB[Z )JBMVSPOJEB[B 4UBGZMPLJOB[B Niszczenie tkanek 4[FS[FOJFTJŢ[BLBƒFŴ JOGFLDKF wtórne 6DJFD[LBQS[FEVLBEFNJNNV-OPMPHJD[OZN OJT[D[FOJFLPNØSFL VLBEVJNNVOPMPHJD[OFHP )FNPMJ[ZOZBMGB CFUB EFMUB gamma -FVLPDZEZOB1BOUPO 7BMFOUJOF .PEVMJOZSP[QVT[D[BMOF XGFOPMV 1PMJTBDIBSZEZPUPD[LPXF Białko A Białka CHIPS Białko Eap 4UBGZMPLJOB[B *OXB[ZKOF[BLBƒFOJB 4FQUZD[OF[BQBMFOJFTUBXØX ;BLBƒFOJBTLØSZJULBOFLNJŢLLJDI Ropnie ;BQBMFOJFQVD .BSUXJD[F[BQBMFOJFQVD
Toksyczne działanie Enterotoksyny
5PLTZOB[FTQPVXTUS[ŕTV UPLTZD[OFHP 5445 <GPMJBUZXOFUPLTZOZ"J# )FNPMJ[ZOBBMGB 1FQUZEPHMJLBO ,XBTMJQPUFJDIPKPXZ ;BUSVDJBQPLBSNPXF ;FTQØXTUS[ŕTVUPLTZD[OFHP Zespół oparzonej skóry Liszajec pęcherzowy Sepsa
MSCRAMMs – microbial surface component recognizing adhesive matrix molecules; Eap – extracellular adhe-rence protein; SCM – small colony variant; białka CHIPS – chemotaxis inhibitory proteins.
notuje się nawet 40% ich udział. Izolowane są z zapaleń płuc u pacjentów z mukowiscydozą lub u których stosuje się sztucz-ną wentylację (około 21%), z ropni płuc i ropniaka opłucnej (35%) [19]. W rozwoju choroby główną rolę odgrywają białko A i hemolizyna alfa, a także toksyna PVL [3, 4, 7, 14].
Znacznie rzadziej szczepy S. aureus prowadzą do innych infekcji, w tym: zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (4,9–6,4%), zespołu wstrząsu toksycznego (0,32/100 tysię-cy), zakażeń układu moczowego (0,5–1%), zakrzepowego zapalenia żył (do 8%) [14].
ANTYBIOTYKOTERAPIA ZAKAŻEŃ
METYCYLINOWRAŻLIWYMI SZCZEPAMI
S. AUREUS
Wśród antybiotyków rekomendowanych w leczeniu za-każeń szczepami MSSA (Tabela 2) najczęściej wymienia się penicyliny przeciwgronkowcowe, w tym izoksazolilowe (ta-kie jak kloksacylina), oraz cefalosporyny I generacji (cefa-zolina i cefaleksyna) [15, 16, 19, 24–29]. Obie grupy anty-biotyków należą do najaktywniejszych wobec metycylinow-rażliwych gronkowców, spośród wszystkich beta-laktamów oraz większości pozostałych antybiotyków. Inne beta-lakta-my mają w swoim spektrum działania gronkowce złociste, jednak cefuroksym, cefotaksym, ceftriakson czy cefepim, a także penicyliny z inhibitorami beta-laktamaz (takie jak amoksycylina z kwasem klawulanowym) nie mają tak dużej aktywności wobec omawianych patogenów, jak kloksacylina czy cefazolina [30]. Z kolei nowe cefalosporyny – takie jak ceftarolina czy ceftobiprol – chociaż aktywne wobec S. au-reus, to stworzone zostały z myślą o leczeniu zakażeń MRSA i nie są rekomendowane w infekcjach szczepami metycyli-nowrażliwymi. Podobnie karbapenemy – mimo że obejmu-ją swoim działaniem gronkowce, nie powinny być stosowa-ne wobec nich, gdyż są zastrzeżostosowa-ne do leczenia zakażeń wie-loopornymi pałeczkami Gram-ujemnymi. Całkowitym bra-kiem aktywności charakteryzują się z kolei ceftazydym oraz aztreonam; ich stosowanie wobec gronkowców jest błędem. Penicyliny izoksazolilowe stanowią grupę antybiotyków oporną na działanie penicylinazy gronkowcowej, w obrę-bie której wyróżnia się: oksacylinę, dikloksacylinę, fluklok-sacylinę i klokfluklok-sacylinę. Trzy ostatnie z wymienionych mają podobną aktywność wobec gronkowca złocistego, ale spo-śród nich tylko kloksacylina jest dostępna w Polsce. Diklo- ksacylinę stosuje się przede wszystkim w Stanach Zjed-noczonych, natomiast flukloksacylinę w Wielkiej Bryta-nii – dlatego w rekomendacjach światowych uwzględniono przede wszystkim te dwie penicyliny. Biorąc pod uwagę, że kloksacylina jest mikrobiologicznie równoważna tym pre-paratom, należy uznać, że w warunkach polskich odpowied-nikiem zazwyczaj rekomendowanej dikloksacyliny lub flu-kloksacyliny jest właśnie kloksacylina.
Kloksacylina jako penicylina izoksazolilowa uznawa-na jest za optymalny antybiotyk w zakażeniach szczepa-mi metycylinowrażliwyszczepa-mi S. aureus [19]. Rekomendowana jest jako lek I rzutu w infekcjach z potwierdzoną etiologią MSSA, w tym w:
t sepsie [14, 31];
t zakażeniach krwi związanych z obecnością cewnika [14, 19];
t infekcyjnym zapaleniu wsierdzia [16, 32];
t zakażeniach kości, stawów i szpiku kostnego bez i z implantacją [19, 24, 28, 29];
t ropniach narządowych, w tym: śledziony, opłucnej, płuc [19];
t w zakażeniach skóry i tkanek miękkich, w tym w ob-rębie stopy cukrzycowej [15, 19, 26, 27];
t w ciężkich pozaszpitalnych zapaleniach płuc u dzieci między 3. tygodniem a 3. miesiącem życia w kombi-nacji z cefotaksymem lub ceftriaksonem [33]. Kloksacylina swoim spektrum działania obejmuje, obok szczepów MSSA, również metycylinowrażliwe gronkowce koagulazo-ujemne, Streptococcus (w tym: Streptococcus py-ogenes) oraz Clostridium difficile. Nadal jednak uznawana jest za antybiotyk o wąskim zakresie działania, co obniża – w porównaniu do antybiotyków szerokospektralnych – jej zdolność do selekcji wieloopornych szczepów. Należy też do antybiotyków o niskim potencjale indukcji biegunki zwią-zanej z C. difficile [31]. Podobnie jak wszystkie beta-laktamy, omawiana penicylina wykazuje bakteriobójczy efekt działa-nia poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Sku-teczność kloksacyliny jest zależna od czasu (T) utrzymywa-nia się antybiotyku w surowicy w stężeniu terapeutycznym powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) pomiędzy jednym poda-niem a drugim (parametr farmakokinetyczno-dynamicz-ny T>MIC). Dlatego też w ciężkich zakażeniach – zgod-nie z aktualnymi zaleceniami, w tym EUCAST (ang. Euro-pean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) – kloksacylina powinna być podawana dożylnie w dawkach 2 g co 4 godziny/dobę, w tym w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, a w innych zakażeniach 1 g i.v. co 6 godzin/dobę lub 500 mg doustnie co 6 godzin [16, 34]. Takie dawkowa-nie sprzyja osiągnięciu wymaganej wartości T>MIC, wyno-szącej minimum 40% [31]. Stosowanie odpowiednich da-wek pozwala na uzyskanie stężeń terapeutycznych nie tyl-ko we krwi, lecz także – co równie pożądane – w tkankach i narządach, w skórze i tkankach miękkich, kościach, płu-cach oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ważne jest jed-nak uwzględnienie faktu, iż postać doustna kloksacyliny ma gorszą biodostępność niż dożylna, stąd ta ostatnia jest pre-ferowana. Jeśli istnieje konieczność kontynuowania tera-pii ciężkich zakażeń (takich jak infekcyjne zapalenie wsier-dzia związane z wprowadzeniem sztucznej zastawki) posta-cią doustną, należy wprowadzić inny antybiotyk o lepszej
biodostępności, np. klindamycynę czy fluorochinolon [16]. W niektórych zakażeniach konieczne jest również podawanie kloksacyliny w skojarzeniu z innymi antybiotykami. I tak we wspomnianym już infekcyjnym zapaleniu związanym z pro-tezowaniem omawiany antybiotyk powinien być podawany z ryfampicyną jako tą, która dobrze penetruje przez biofilm i zwiększa skuteczność penicyliny [16]. Podobnie przedstawia się sytuacja z infekcjami w ortopedii związanymi z implanta-cją, z silniejszym jednak podkreśleniem zasady włączania ry-fampicyny do terapii kloksacyliną z kilkudniowym opóźnie-niem [35]. Sendi i Zimmerli w pracy z 2017 roku wykaza-li, że we wczesnej fazie zakażenia, kiedy bakterie występują w bardzo dużej ilości, podanie ryfampicyny wiąże się z wyso-kim ryzykiem selekcji oporności na ten antybiotyk i szerzenia się szczepów opornych, czemu sprzyjają interwencje chirur-giczne i opatrunki [35]. Kolejnym wskazaniem do podawania
kloksacyliny w skojarzeniu jest infekcja wywołana gronkow-cem produkującym toksynę TSST-1 lub leukocydynę PV albo też eksfoliatywne toksyny. W takiej sytuacji należy skojarzyć penicylinę przeciwgronkowcową z klindamycyną lub linezo-lidem, które – poprzez zdolność do hamowania syntezy bia-łek – przyczyniają się do blokowania działania toksyn [14, 15, 31]. Kloksacylina, zwłaszcza w dożylnej postaci, z uwagi na właściwości mikrobiologiczne i farmakologiczne, jest uzna-wana za najskuteczniejszy antybiotyk wobec metycylinow-rażliwych bakterii.
Zakażenia wywołane przez MSSA Rekomendowane antybiotyki Rekomendacje, zalecenia
Zakażenia skóry i tkanek miękkich
Zakażenie miejsca operowanego (nie dotyczy operacji w obrębie jamy brzusznej i zabiegów gi-nekologicznych)
Penicylina izoksazolilowa – dikloksacylina (w Polsce dostępna kloksacylina), cefazolina, cefaleksyna, klin-damycyna, doksycyklina, ko-trymoksazol
IDSA [15]
Kloksacylina + aminoglikozyd Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19] Kloksacylina, cefazolina*, cefuroksym* NPOA [15]
Martwicze zapalenia skóry, powięzi i mięśni Penicylina izoksazolilowa – dikloksacylina (w Polsce dostępna kloksacylina), cefazolina, klindamycyna
IDSA [15]
Zakażenie pourazowe Kloksacylina + klindamycyna Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19] Łagodne, wczesne zakażenia ran przewlekłych
(zespół stopy cukrzycowej, rana odleżynowa, owrzodzenia goleni)
Kloksacylina, klindamycyna Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19] Cefaleksyna p.o., amoksycylina z klawulanianem
p.o., klindamycyna p.o., lewofloksacyna p.o.
NPOA [26] Kloksacylina p.o., klindamycyna p.o., cefaleksyna
p.o., lewofloksacyna p.o. IDSA [27]
Zakażenia kości, stawów, szpiku
Zapalenie trzonów kręgów Penicylina przeciwgronkowcowa (kloksacylina), ce-fazolina, ceftriakson
IDSA [28] Zapalenie kości Kloksacylina i.v., cefazolina i.v., cefaleksyna p.o. NPOA [24] Zakażenia związane z protezowaniem stawów Penicylina przeciwgronkowcowa (kloksacylina),
ce-fazolina, ceftriakson IDSA [29] Kloksacylina + ryfampicyna Lewofloksacyna + ryfampicyna Ko-trymoksazol + ryfampicyna Klindamycyna Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19]
Septyczne zapalenie stawów Kloksacylina + cefotaksym Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19]
Infekcyjne zapalenie wsierdzia
Natywne Kloksacylina ± gentamycyna Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19] Kloksacylina i.v.
Ko-trymoksazol + klindamycyna
ESC [16]
Po przeszczepieniu protez zastawkowych Kloksacylina + ryfampicyna + gentamycyna ESC [16] Kloksacylina + gentamycyna
Kloksacylina + ryfampicyna
Dzierżanowska, Dzierżanowska-Fangrat [19]
IDSA – Infectious Diseases Society of America; NPOA – Narodowy Program Ochrony Antybiotyków; ESC – European Society of Cardiology. * – tylko u pacjentów, u których nie zastosowano cefazoliny/cefuroksymu w profilaktyce okołooperacyjnej.
KLOKSACYLINA A INNE ANTYBIOTYKI
STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ
SZCZEPAMI MSSA
Kolejnym antybiotykiem – obok kloksacyliny – zaleca-nym w przypadku MSSA jest cefazolina, należąca do ce-falosporyn I generacji. Chemioterapeutyk ten był przed-miotem retrospektywnych badań kanadyjskich naukow-ców – Bai i wsp. [36]. Autorzy ci oceniali skuteczność cefa-zoliny w bakteriemii MSSA w porównaniu do kloksacyliny. Stwierdzili nieznacznie wyższą śmiertelność (90-dniową) w grupie leczonych penicyliną niż cefalosporyną, ale z ko-lei więcej nawrotów infekcji S. aureus w grupie leczonych cefazoliną. Zaznaczyli też, że wnioski nie dotyczą pacjen-tów z zapaleniem wsierdzia (w przypadku których cefazo-lina nie jest rekomendowana) oraz infekcji głębokich, kiedy z udziałem cefalosporyny zanotowano więcej niepowodzeń. Li i wsp. zwrócili z kolei uwagę na mniej działań ubocznych po stosowaniu cefazoliny niż kloksacyliny [37]. Ci sami ba-dacze przypomnieli jednak, że S. aureus produkuje penicy-linazy, które z zasady hydrolizują penicyliny naturalne oraz ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę, ale czasem także (zwłaszcza penicylinaza A) cefazolinę. Częściej taka aktyw-ność hydrolityczna enzymu wobec cefazoliny ujawnia się przy wysokim inokulum bakterii, co może przyczynić się do nieskuteczności terapii cefalosporyną [37]. Kloksacyli-na jako penicyliKloksacyli-na izoksazolilowa jest oporKloksacyli-na Kloksacyli-na działanie penicylinaz gronkowcowych. Cefazolina ma szerszy zakres działania przeciwbakteryjnego w porównaniu do kloksacy-liny, co ma swoje zalety, zwłaszcza w okołozabiegowej profi-laktyce antybiotykowej, ale i ujemną stronę – silniejsze dzia-łanie na selekcję szczepów opornych. Cefazolina – w prze-ciwieństwie do kloksacyliny – nie penetruje do płynu mó-zgowo-rdzeniowego.
Niestety często stosowanym antybiotykiem wobec szcze-pów MSSA jest wankomycyna. Glikopeptydy w zakażeniach wrażliwymi na beta-laktamy gronkowcami są uznawane za niewłaściwą opcję terapeutyczną nawet wtedy, gdy infekcje mają ciężki przebieg. W wielu badaniach udowodniono, że w takich przypadkach wankomycyna czy teikoplanina ce-chuje się znacznie niższą skutecznością niż kloksacylina czy inna penicylina przeciwgronkowcowa [4, 11, 16, 30, 32, 38, 39]. Fortun i wsp. w otwartych randomizowanych bada-niach opublikowanych w 2001 roku, obejmujących 31 pa-cjentów z zapaleniem wsierdzia o etiologii MSSA, wykaza-li, że terapia kloksacyliną w skojarzeniu z gentamycyną była statystycznie znacząco bardziej skuteczna niż wankomycy-ną lub teikoplaniwankomycy-ną; w obu przypadkach również w połącze-niu z gentamycyną. Zastosowanie kloksacyliny skutkowało wyleczeniem u wszystkich pacjentów, podczas gdy wanko-mycyna i teikoplanina doprowadziły do niepowodzenia od-powiednio u 40% i 30% chorych [38]. We wcześniejszych, również randomizowanych, badaniach z 1995 roku także
wykazano przewagę kloksacyliny nad teikoplaniną (wyle-czenie odpowiednio u 7/8 i 2/6 chorych) [39]. Lodise i wsp. w grupie narkomanów z zapaleniem wsierdzia stwierdzi-li znacznie wyższą śmiertelność u leczonych gstwierdzi-likopeptydem niż beta-laktamem (39,4% vs. 11,4%), przy czym w ostatniej z wymienionych grup więcej niepowodzeń w leczeniu było po podaniu ceftriaksonu niż penicyliny przeciwgronkowco-wej [30]. Obecnie, zgodnie z europejskimi rekomendacja-mi leczenia zapaleń wsierdzia z 2015 roku, w natywnej po-staci zaleca się podanie kloksacyliny bez skojarzenia z gen-tamycyną [16]. W wytycznych utrzymano również komen-tarz, że podanie wankomycyny wobec szczepów MSSA nie jest wskazane (poza pacjentami uczulonymi na penicyliny). Fluorochinolony należą do antybiotyków o bardzo do-brej penetracji do różnych tkanek i narządów, co stało się jednym z powodów nadużywania tej grupy antybiotyków. Spośród powszechnie stosowanych preparatów lepszą ak-tywność wobec gronkowca wykazuje lewofloksacyna niż cyprofloksacyna, jakkolwiek nie jest to w Polsce brane pod uwagę przy doborze leku do terapii. Mimo że fluorochino-lony mają w swoim spektrum działania metycylinowraż-liwe gronkowce złociste, nie są lekami I rzutu praktycznie w żadnych rekomendacjach dotyczących celowanego lecze-nia zakażeń o tej etiologii. Nie wykazano, aby były skutecz-niejsze niż dożylna postać kloksacyliny lub cefazoliny wo-bec MSSA. W niektórych sytuacjach, na przykład w zaka-żeniach kości związanych z protezowaniem, wskazane może być podawanie antybiotyku doustnego o dobrej biodostęp-ności, np. fluorochinolonu w połączeniu z ryfampicyną jako kontynuacji dwutygodniowej terapii dożylnej z udziałem kloksacyliny [24, 29]. Stosowanie fluorochinolonów jest jed-nak obostrzone dużym ograniczeniem. Jest to grupa leków bardzo szybko selekcjonujących szczepy opornych bakterii. Efekt takiego działania, wspomożony nadużywaniem w te-rapii, obserwowany jest w wielu krajach, w tym w Polsce, gdzie – zgodnie z danymi epidemiologicznym – od kilku lat izoluje się ponad 50% szczepów opornych na fluorochinolo-ny [1]. Z racji silnej zdolności fluorochinolonów do indukcji biegunki związanej z Clostridium difficile, należy je ostroż-nie stosować. Podobostroż-nie klindamycyna, mimo bardzo dobrej farmakokinetyki w podaniu zarówno doustnym, jak i dożyl-nym rzadko stanowi obecnie lek I wyboru, zwłaszcza w mo-noterapii wobec MSSA. Jest jednym z silnych czynników sprzyjających toksynogennym C. difficile i selekcji oporno-ści na linkozamidy wśród Gram-dodatnich bakterii (>30%). Stanowi natomiast ważny składnik terapii skojarzonej w in-fekcjach, takich jak: zespół wstrząsu toksycznego, choroby przebiegające z pęcherzowymi lub złuszczającymi się zmia-nami czy związane z działaniem toksyny PVL, w przypadku których znaczenie ma nie tylko przeciwbakteryjna aktyw-ność klindamycyny, lecz także jej zdolaktyw-ność hamowania tok-syn S. aureus.
PODSUMOWANIE
Gronkowiec złocisty nadal stanowi jeden z najważniej-szych i najgroźniejnajważniej-szych czynników zakażeń u człowie-ka – niezależnie od tego, czy jest wrażliwy, czy też oporny na metycylinę, ponieważ potencjał chorobotwórczy w oby-dwu grupach jest podobny. Na pewno zakażenia szczepami MSSA, z uwagi na ich wrażliwość na antybiotyki, mogą być leczone z większym powodzeniem niż te wywoływane przez MRSA, w przypadku których dobór antybiotyku jest o wiele bardziej ograniczony. Tak się jednak dzieje tylko wtedy, gdy w terapii zostanie zastosowana optymalna i najskuteczniej-sza terapia, a ta według aktualnej wiedzy powinna być opar-ta na penicylinie przeciwgronkowcowej, w tym kloksacyli-nie w zakażeniach szczepami MSSA.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance report. Anti-microbial resistance surveillance in Europe, 2014. ECDC (online); https://ecdc. europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicro-bial-resistance-europe-2014.pdf
2. Chambers HF. Pathogenesis of staphylococcal infection: a manner of expres-sion. J Infect Dis 2009;199(3):291–293.
3. Gordon RJ, Lowy FD. Pathogenesis of methicillin-resistant Staphylococcus
au-reus infection. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl. 5):S350–S359.
4. Bien J, Sokolova O, Bozko P. Characterization of virulence factors of
Staphy-lococcus aureus: novel function of known virulence factors that are
impli-cated in activation of airway epithelial proinflammatory response. J Pathog 2011;2011:601905.
5. Falugi F, Kim HK, Missiakas DM, Schneewind O. Role of protein A in the eva-sion of host adaptive immune responses by Staphylococcus aureus. MBio 2013;4(5):e00575005–e00575013.
6. Berube BJ, Bubeck Wardenburg J. Staphylococcus aureus α-toxin: nearly a cen-tury of intrigue. Toxins 2013;5(6):1140–1166.
7. Karakulska J, Nawrotek P, Fijałkowski K. Leukocydyna Panton-Valentine – aspekty znane i nieznane. Post Mikrobiol 2015;54(2):250–257.
8. Dinges MM, Orwin PM, Schlievert PM. Exotoxins of Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Rev 2000;13(1):16–34.
9. Bukowski M, Wladyka B, Dubin G. Exfoliative toxins of Staphylococcus aureus. Toxins 2010;2(5):1148–1165.
10. Hess DJ, Henry-Stanley MJ, Erickson EA, Wells CI. Intracellular survival of
Sta-phylococcus aureus within cultured enterocytes. J Surg Res 2003;114(1):42–49.
11. Gresham HD, Lowrance JH, Caver TE, Wilson BS, Cheung AL, Lindberg FP. Survi-val of Staphylococcus aureus inside neutrophils contributes to infection. J Im-munol 2000;164(7):3713–3722.
12. Proctor RA, von Eiff C, Kahl BC et al. Small colony variants: a pathogenic form of bacteria that facilitates persistent and recurrent infections. Nat Rev Micro-biol 2006;4(4):295–305.
13. Jacobsson G. Invasive Staphylococcus aureus infections, 2009; https://gupea. ub.gu.se/bitstream/2077/21199/4/gupea_2077_21199_4.pdf
14. Tong SY, Davis JS, Eichenberger E, Holland TL, Fowler VG Jr. Staphylococcus
au-reus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations and
management. Clin Microbiol Rev 2015;28(3):603–661.
15. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infec-tious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2015;59(2):e10–e52. 16. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. 2015 ESC guidelines for the
manage-ment of infective endocarditis: the task force for the managemanage-ment of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Euro-pean Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the EuroEuro-pean Associa-tion of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015;36(44):3075–3128.
modulins in spreading of Staphylococcus aureus on wet surfaces. Appl Environ Microbiol 2013;79(3):886–895.
18. Ammerlaan H, Seifert H, Harbarth S et al. Adequacy of antimicrobial treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia in 9 Western European co-untries. Clin Infect Dis 2009;49(7):997–1005.
19. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Antybiotykoterapii Szpitalnej. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2016.
20. Paulsen J, Mehl A, Askim Å, Solligård E, Åsvold BO, Damås JK. Epidemiolo-gy and outcome of Staphylococcus aureus bloodstream infection and sepsis in a Norwegian county 1996–2011: an observational study. BMC Infect Dis 2015;15:116.
21. Lee PK, Vercellotti GM, Deringer JR, Schlievert PM. Effects of staphylococ-cal toxic shock syndrome toxin 1 on aortic endothelial cells. J Infect Dis 1991;164(4):711–719.
22. Gomes D, Pereira M, Bettencourt AF. Osteomyelitis: an overview of antimicro-bial therapy. Braz J Pharm Sci 2013;49(1):13–27.
23. Wright JA, Nair SP. Interaction of staphylococci with bone. Int J Med Microbiol 2010;300(2–3):193–204.
24. Hryniewicz W, Małdyk W, Ozorowski T, Babiak I, Krogulec Z. Profilaktyka, dia-gnostyka i terapia zakażeń w ortopedii. Narodowy Program Ochrony Antybio-tyków (online) 2013; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/profilaktykadiagno-stykaterapia25_11.indd.pdf
25. Locke T, Kell ME, Bhattacharyya D, Cole AA, Chapman AL. Spontaneous methi-cillin-sensitive Staphylococcus aureus spondylodiscitis – short course antibio-tic therapy may be adequate: evidence from a single centre cohort. J Infect Public Health 2014;7(1):44–49.
26. Hryniewicz W, Kulig J, Ozorowski T, Mól A, Kulig P, Wąchol D. Stosowanie anty-biotyków w wybranych zakażeniach skóry i tkanek miękkich. Narodowy Pro-gram Ochrony Antybiotyków (online) 2012; http://www.antybiotyki.edu.pl/ pdf/rekomendacje-stosowanie-ant-w-wybranych-zak-skory.pdf
27. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB et al. 2012 Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2013;103(1):2–7.
28. Berbari EF, Kanji SS, Kowalski TJ et al. 2015 Infectious Diseases Society of Ame-rica (IDSA) clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of nati-ve nati-vertebral osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis 2015;61(6):e26–e46. 29. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR et al. Diagnosis and management of
pro-sthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2012;56(1):e1–e25.
30. Lodise TP Jr, McKinnon PS, Levine DP, Rybak MJ. Impact of empirical-thera-py selection on outcomes of intravenous drug users with infective endocar-ditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents Chemother 2007;51(10):3731–3733.
31. Bru JP, Garraffo R. Role of intravenous cloxacillin for inpatient infections. Méde-cine et Maladies Infectieuses 2012;42(6):241–246.
32. Gould FK, Denning DW, Elliott TS et al. Guidelines for the diagnosis and an-tibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012;67(2):269–289.
33. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A. Rekomendacje postępowania w po-zaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Program Ochro-ny Antybiotyków (online) 2016; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Reko-mendacje2016.pdf
34. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Clinica Break-points 2017, v.7.1.; http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EU-CAST_files/Breakpoint_tables/v_7.1_Breakpoint_Tables.pdf
35. Sendi P, Zimmerli W. The use of rifampin in staphylococcal orthopaedic-devi-ce-related infections. Clin Microbiol Infect 2017;23(6):349–350.
36. Bai AD, Showler A, Burry L et al. Comparative effectiveness of cefazolin
ver-sus cloxacillin as definitive antibiotic therapy for MSSA bacteraemia:
re-sults from a large multicentre cohort study. J Antimicrob Chemother 2015;70(5):1539–1546.
37. Li J, Echevarria KL, Traugott KA. β-Lactam therapy for methicillin-susceptible
Staphylococcus aureus bacteremia: a comparative review of cefazolin versus
antistaphylococcal penicillins. Pharmacotherapy 2017;37(3):346–360. 38. Fortún J, Navas E, Martínez-Beltrán J et al. Short-course therapy for
right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxa-cillin versus glycopeptides in combination with gentamicin. Clin Infect Dis 2001;33(1):120–125.
39. Fortún J, Pérez-Molina JA, Añón MT, Martinez-Beltrán J, Loza E, Guerrero A. Ri-ght-sided endocarditis caused by Staphylococcus aureus in drug abusers. Anti-microb Agents Chemother 1995;39(2):525–528.
