TADEUSZ PŁUSA
LEWOFLOKSACYNA I MOKSYFLOKSACYNA W LECZENIU ZAKAŻEŃ
BAKTERYJNYCH
LEVOFLOXACIN AND MOXIFLOXACIN IN TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
STRESZCZENIE: Klasyfikacja fluorochinolonów została oparta na spektrum mikrobiologicz-nym i cechach farmakokinetycznych kolejno wprowadzanych preparatów, które charakteryzo-wały się lepszymi właściwościami farmakodynamicznymi, w tym znaczną penetracją do wnę-trza makrofagów i miejsca toczącego się procesu zapalnego. Przeprowadzona porównaw-cza analiza lewofloksacyny i moksyfloksacyny wskazuje na ich skuteczność kliniczną w kon-trolowaniu zakażeń układowych zarówno w obrębie układu oddechowego, jak i moczowe-go, zwłaszcza w przypadku lewofloksacyny. Z tego powodu obydwa preparaty znalazły się w obowiązujących obecnie rekomendacjach postępowania w zakażeniach. Narastająca opor-ność na antybiotyki zmusza do ich racjonalnego stosowania – zgodnego ze światowymi wy-tycznymi.
SŁOWA KLUCZOWE: lewofloksacyna, moksyfloksacyna, zakażenie
ABSTRACT: Classification of fluoroquinolones is based on the spectrum of microbiological and pharmacokinetic characteristics in turn introduced preparations, which were characteri-zed by improved pharmacodynamic properties, including significant penetration into the ma-crophages and inflammatory tissue. Conducted a comparative analysis of levofloxacin and mo-xifloxacin indicates clinically effective in controlling systemic infections both within the respi-ratory tract and urinary tract, particularly levofloxacin. For this reason, two products had been included in the recommendations of conduct infections developed in recent years. Increasing antibiotic resistance forces to their rational use – in accordance with international guidelines. KEY WORDS: infection, levofloxacin, moxifloxacin
Oddział Chorób Wewnętrznych i Chorób Płuc,
Szpital im. św. Anny w Piasecznie, EMC Instytut Medyczny SA, ul. Mickiewicza 39, 05-500 Piaseczno, e-mail: tadeusz.plusa@emc-sa.pl
Wpłynęło: 12.07.2016 Zaakceptowano: 26.07.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016031
WSTĘP
Wskazaniem do stosowania antybiotyków są stany zapal-ne wywołazapal-ne przez drobnoustroje. W zależności od rodzaju patogenu, jego aktywności i wrażliwości na podawany pre-parat o działaniu hamującym rozwój lub zabijającym bak-terie, uzyskuje się odpowiedni efekt kliniczny. Najważniej-szym elementem tego postępowania, poza charakterystyką patogenu, są cechy farmakokinetyczne stosowanego anty-biotyku, w tym: jego spektrum działania, stopień penetra-cji do miejsca toczącego się procesu zapalnego, wykazywane interakcje z innymi cząsteczkami oraz bezpieczeństwo dla
chorego [1]. Posiadana wiedza w tym zakresie jest bardzo pomocna przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
KLASYFIKACJA FLUOROCHINOLONÓW
Chinolony należą do czynników przeciwbakteryjnych zsyntetyzowanych w latach 60. XX wieku w wyniku mody-fikacji podstawowej dwupierścieniowej chemicznej struk-tury. Współczesna klasyfikacja fluorochinolonów jest opar-ta na spektrum mikrobiologicznym i cechach farmakoki-netycznych poszczególnych preparatów. Należy podkreślić,
oraz grozi sankcjami prawnymi.
że każdy zsyntetyzowany czynnik hamuje syntezę bakte-ryjnego DNA poprzez tworzenie kompleksu założonego z cząsteczki DNA oraz enzymów – gyrazy i topoizomera-zy IV – co w efekcie blokuje (ang.) supercoiling bakteryjne-go DNA [2]. Uwzględniając powyższe, zaproponowano po-dział na cztery generacje fluorochinolonów [3, 4].
Fluorochinolony pierwszej generacji (kwas nalidyksowy, kwas oksolinowy i cynoksyn) były zbudowane z dwóch pier-ścieni chinolonowych z atomem azotu w pozycji 8. W przy-padku podawania chorym tych leków uzyskiwano jednie stężenie 20–40 mg/L w surowicy przy stosowanych dawkach 500–1000 mg, co nie pozwalało na wykorzystanie tych flu-orochinolonów w leczeniu zakażeń układowych. Były wyda-lane przez nerki, uzyskując w moczu stężenie 500–1000 mg po 2–4 godzinach od podania. Z tego powodu ich przydat-ność ograniczała się do leczenia zakażeń układu moczowe-go i chorób przenoszonych drogą płciową. Leki z tej gru-py nie wykazywały aktywności przeciwko Pseudomonas
aeruginosa, bakteriom Gram-dodatnim oraz beztlenowymi
i były dostępne tylko w formie doustnej [5, 6].
Fluorochinolony drugiej generacji (norfloksacyna, lo-mefloksacyna, enoksacyna, ofloksacyna i cyprofloksacyna) mają grupę piperazynową w strukturze pierścieni chinolo-nowych. Ponadto obecność w pozycji C1 cyklopropylu lub difluorofenylu, w pozycji C6 fluoru, a w pozycji C8 haloge-nu, grupy metoksylowej lub trzeciego pierścienia, znacząco zwiększa aktywność przeciwbakteryjną i penetrację do ne-rek, płuc i układu pokarmowego. Dzięki możliwości uzy-skania odpowiedniego stężenia leku w surowicy i tkankach możliwe stało się zastosowanie tych fluorochinolonów w za-każeniach układowych. Ponieważ wykazywały one zdolność przechodzenia leku do wnętrza makrofagów płucnych, wy-kazano ich skuteczność skierowaną przeciwko bakteriom atypowym (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneu-moniae i Legionella pneumophila), a także wysoką
aktyw-ność przeciwko bakteriom Gram-ujemnym włącznie
z Pseu-domonas aeruginosa, przy niewielkiej aktywności przeciwko
metycylinoopornym Staphylococcus aureus (ang. methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) i braku aktyw-ności przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, w tym
Strep-tococcus pneumoniae, oraz bakteriom beztlenowym [3, 6].
Fluorochinolony trzeciej generacji (lewofloksacyna, sparfloksacyna, grepafloksacyna, gatifloksacyna i gemi-floksacyna) dzięki dalszym zmianom w strukturze pier-ścieni chinolonowych, a w tym modyfikacji w grupie pi-perazynowej, cechują się dobrymi parametrami farmako-kinetycznymi. Wyraża się to możliwością uzyskiwania wy-sokiego stężenia w surowicy i tkankach, co daje podstawę do podawania raz na dobę. Wzmocnieniu uległa także ak-tywność przeciwko Streptococcus pneumoniae i bardzo wy-soka skuteczność w zakażeniach bakteriami atypowymi:
Le-gionella, Chlamydophila i Mycoplasma. Należy zaznaczyć,
że – mając na względzie bezpieczeństwo stosowania leku
– grepafloksacyna została usunięta z rynku farmaceutycz-nego z powodu wywoływania zagrażających życiu zabu-rzeń rytmu serca, a sparfloksacyna z powodu fototoksycz-ności [5].
Fluorochinolony czwartej generacji (trowafloksacyna, klinafloksacyna, moksyfloksacyna i garenoksacyna) zo-stały zsyntetyzowane z dużymi modyfikacjami struktural-nymi w głównych pierścieniach i łańcuchach bocznych. W wyniku tych przemian najnowsza generacja fluorochi-nolonów cechuje się znaczną aktywnością przeciwko bakte-riom beztlenowym, takim jak Bacteroides fragilis, oraz sze-rokim spektrum działania przeciwko bakteriom tlenowym Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Ujawniona hepatotok-syczność działania trowafloksacyny spowodowała, że za-lecana jest przez U.S. FDA (ang. U.S. Food and Drug Ad-ministration) do stosowania tylko w stanach zagrażających życiu [7].
Powyższe cechy fluorochinolonów w zestawieniu z ich doskonałą penetracją do tkanek kwalifikują je do grupy pre-paratów o dużej skuteczności w leczeniu zakażeń układo-wych [4, 8, 9].
Do tzw. oddechowych fluorochinolonów zaliczono: le-wofloksacynę, moksyfloksacynę, gatifloksacynę, gemiflok-sacynę oraz nowe pochodne znajdujące się na etapie badań (garenoksacynę i sitafloksacynę) [3]. Ich aktywność prze-ciwbakteryjna w stosunku do patogenów wywołujących za-każenia układu oddechowego jest coraz szersza, ale zróżni-cowana [7]. Należy podkreślić, że fluorochinolony wykazują swoją aktywność także w stosunku do szczepów pneumoko-ków opornych na penicylinę i makrolidy oraz Haemophilus
influenzae i Moraxella catarrhalis produkujących
beta-lak-tamazę [3].
W ostatnim okresie zsyntetyzowano nowe cząsteczki w celu dalszego rozszerzenia ich działania przeciwbakte-ryjnego, a zwłaszcza przeciwko szczepom, które już wyka-zują oporność na stosowane antybiotyki. Kluczową kwestią są badania określające zależność między zmianami struktu-ralnymi nowych preparatów a ich aktywnością. Zwraca się uwagę na podatność (afinicję) do wiązania się nowej czą-steczki zarówno z gyrazą, jak i topoizomerazą IV. W trak-cie badań klinicznych znajdują się obecnie nowe preparaty z grupy fluorochinolonów: awarofloksacyna (JNJ-Q2), de-lafloksacyna (WQ-3034), finafloksacyna (BAY35–3377), za-bofloksacyna (DW224a) i niefluorowana nemonoksacyna (TG-873870) [10].
Równocześnie należy podkreślić, że wiele cząsteczek ak-tywnych farmakologicznie zostało zdyskwalifikowanych ze stosowania klinicznego z powodu poważnych działań ubocznych i niepożądanych, a w niektórych przypadkach wręcz toksyczności [11]. Ujawniono m.in., że po podaniu pefloksacyny występowało zapalenie ścięgien (ang. ten-dinitis), po sparfloksacynie i klinafloksacynie – nasilo-ne zaczerwienienie skóry (ang. rashes), po pafloksacynie
oraz grozi sankcjami prawnymi.
– wydłużenie odcinka QT, po gatifloksacynie i klinafloksa-cynie – zaburzenia w gospodarce glukozy, z kolei hemoli-zę obserwowano po temafloksacynie, a hepatotoksyczność po zastosowaniu trowafloksacyny [12].
MECHANIZM DZIAŁANIA
FLUOROCHINOLONÓW
Głównym spektrum działania fluorochinolonów są bak-terie Gram-ujemne, co warunkuje obecność w pozycji N1 grupy cyklopropylowej, która decyduje o szerokiej aktyw-ności przeciwko drobnoustrojom tlenowym. Z kolei silna aktywność bakteriobójcza przeciwko Streptococcus
pneumo-niae wiązana jest z obecnością w pozycji N1 grupy
2,4-di-fluorofenylu [13]. Natomiast cząsteczki zawierające w pozy-cji N1 kombinację cyklopropylu z grupą C8-metoksylową (moksyfloksacyna i gatifloksacyna) wykazują szczegól-nie silne działaszczegól-nie letalne w stosunku do Staphylococcus
aureus [14].
Zasadniczym celem dla fluorochinolonów w bakteriach Gram-ujemnych jest bakteryjna gyraza, która jest kodowa-na gekodowa-nami gyrA i gyrB. Z kolei w bakteriach Gram-dodat-nich tym celem jest podjednostka topoizomerazy IV, któ-ra jest kodowana przez geny parC i parE lub grlA i grlB dla
Staphylococcus aureus. W nowych generacjach
fluorochi-nolonów jako główny cel działania uwzględnia się zarów-no wpływ na gyrA, jak i topoizomerazę IV [10]. Wytycze-nie dwóch odrębnych kierunków działania leku powoduje, że bakterie – wytwarzając oporność – muszą dokonać muta-cji enzymów, co znacząco utrudnia i spowalnia proces nara-stania oporności na fluorochinolon [15].
Głównym celem działania fluorochinolonów jest zaha-mowanie replikacji kwasu dezoksynukleinowego (DNA) bakterii [1, 8, 16].
CECHY FARMAKOKINETYCZNE
FLUOROCHINOLONÓW
W obrębie tej grupy lekowej stwierdzane są duże roz-bieżności w zakresie cech farmakokinetycznych, a w tym w: zdolności wiązania z białkami, dostępności biologicznej (ang. bioavailability), wydalaniu przez nerki, a także w dłu-gości czasu działania i osiąganych stężeń bakteriobójczych (Tabela 1).
Analizowane w niniejszym opracowaniu lewofloksacyna i moksyfloksacyna bardzo dobrze prezentują się na tle in-nych współczesin-nych fluorochinolonów. Należy podkreślić ich dobre wiązanie z białkiem i wysoką dostępność biolo-giczną, a także relatywnie długi czas działania. Równocze-śnie istotnym z punktu klinicznego jest fakt, że lewofloksa-cyna jest głównie wydalana przez nerki, a moksyfloksaże lewofloksa-cyna tylko w niewielkim stopniu [10].
Istotne znaczenie w stosowanym leczeniu ma tzw. efekt poantybiotykowy (ang. post-antibiotic effect – PAE) fluoro-chinolonów, który jest zróżnicowany w zależności od rodza-ju bakterii. Polega on na utrzymaniu działania bakteriobój-czego w niższych stężeniach leku, określanych przed poda-niem kolejnej dawki. W odniesieniu do Streptococcus
pneu-moniae wynosi on od 0,5 do 6 godzin i jest to stężenie
dzie-sięciokrotnie wyższe od wartości MIC (ang. minimal inhibi-tory concentration), utrzymujące się do 16 godzin od poda-nia leku [8]. Podobny efekt obserwowano w stosunku
do Sta-phylococcus aureus i pałeczek Gram-ujemnych. Nie
ujaw-niono jednak istnienia zależności między aktywnością bak-teriobójczą moksyfloksacyny a czasem trwania PAE [17]. Interesującym wynikiem badań porównawczych było wy-kazanie zróżnicowanego czasowo efektu poantybiotykowe-go w odniesieniu do leczenia zakażenia prątkiem gruźlicy. Ryfapentyna z izoniazydem powodowała trwający 136,5 go-dziny PAE, ryfapentyna z moksyfloksacyną – 59-godzinny, a izoniazyd z moksyfloksacyną – jedynie 8,3-godzinny efekt poantybiotykowy [18].
Preparat Wiązanie z białkiem (%) Frakcja nerkowa (%) Dostępność biologiczna (%) Stężenie maksymalne (%) Połowa czasu działania (h)
Cyprofloksacyna 20–40 40–50 70 4,3 4 Lewofloksacyna 24–38 87 99 6,2 6–7 Sparfloksacyna 45 10 92 1,1 20 Trowafloksacyna 76 6 88 2,1 9,6 Moksyfloksacyna 50 20 90 4,5 12 Gatifloksacyna 20 72 96 3,8 7,8 Awarofloksacyna 65 12 65 2 14 Delafloksacyna 16 - - 10 12 Finafloksacyna - 33 - 11 10 Zabofloksacyna - - - 2 8 Nemonoksacyna 16 - - 5 15
Tabela 1. Cechy farmakokinetyczne fluorochinolonów. Opracowano na podstawie [10].
oraz grozi sankcjami prawnymi.
CHARAKTERYSTYKA LEWOFLOKSACYNY
Lewofloksacyna jest L-isoformą ofloksacyny o ciężarze cząsteczkowym 370,38 g/mol, a w świetle dziennym jest bia-ło-żółtawym krystalicznym proszkiem (Ryc. 1) [19]. Lek, hamując bakteryjną gyrazę i topoizomerazę IV, tworzy kom-pleks DNA-gyraza DNA oraz topoizomeraza IV. W wyniku tego działania następuje blokowanie zasadniczych procesów życiowych komórki bakteryjnej wraz z uszkodzeniem repli-kacji DNA, transkrypcji, naprawy i rekombinacji. Z kolei za-kłócenie separacji nici podwójnego DNA bakterii i wstawie-nie innej nici powstałej wskutek uszkodzenia lub przerwa-nia DNA w końcowym efekcie prowadzi do unicestwieprzerwa-nia komórki bakteryjnej [20].Należy podkreślić, że lewofloksacyna wykazuje znaczną swoistość skierowaną przeciwko bakteryjnym topoizomera-zom DNA, co warunkuje szerokie spektrum działania prze-ciwbakteryjnego, a także szybką i całkowitą absorpcję [21, 22]. Efekt kliniczny działania leku jest zależny od stosun-ku maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) lub pola po-wierzchni pod krzywą (ang. area under the curve – AUC) do MIC. Szczytowe stężenie w osoczu po doustnym podaniu leku osiąga się po 1–2 godzinach, po aplikacji dożylnej efekt jest szybszy – kilkuminutowy; przy czym profil stężeń w su-rowicy w obydwu przypadkach jest porównywalny [19, 23]. Około w 30–40% lewofloksacyna wiąże się z białkami osocza, a w 75–87% antybiotyk jako niezmieniony jest dalany przez nerki, przy połowicznym czasie eliminacji wy-noszącym średnio 7,5–8,8 godziny [19, 24].
Zdolność penetracji do struktur układu oddechowe-go lewofloksacyny znacznie przewyższa zdolności dotych-czas stosowanych fluorochinolonów. Obecność leku szyb-ko jest stwierdzana w błonie śluzowej oskrzeli, płynie wy-ścielającym nabłonek dróg oddechowych i w miąższu płuc-nym. W badaniu Monte Carlo Simulation Study wykazano, że przy podaniu dożylnym 750 mg leku jego stężenie po 90 minutach w płynie wyścielającym nabłonek dróg oddecho-wych (ang. epithelial lining fluid – ELF) w stosunku do stę-żenia w surowicy wynosi 1,88, co potwierdza doskonałą pe-netrację do dróg oddechowych [25]. Podobnie wykazano, że lek aktywnie wnika do komórek fagocytujących i osią-ga w neutrofilach stężenie 8,8–9,8 wyższe niż w środowi-sku zewnątrzkomórkowym, co decyduje o jego środowi-skutecznym
działaniu przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym, takim jak Chlamydophila pneumoniae czy Legionella
pneu-mophila oraz w zwalczaniu biofilmu w zakażeniu
wywoła-nym przez Pseudomonas aeruginosa [26–30].
W badaniach populacyjnych ujawniono, że lewofloksa-cyna wykazuje doskonałą penetrację do gruczołu krokowe-go, uzyskując stężenie 4,14 w gruczole w stosunku do suro-wicy. Przyczyniło się to do szerokiego zastosowania tego an-tybiotyku po zabiegach operacyjnych [31].
Stopień penetracji antybiotyków do błony śluzowej oskrzeli i miąższu płucnego jest bardzo zróżnicowany i za-leżny od toczącego się procesu zapalnego [32, 33]. Ponad-to antybiotyki wykazujące wysoką kumulację wewnątrzko-mórkową in vitro osiągają także wysokie stężenia w błonie śluzowej oskrzeli oraz w miąższu płucnym i dlatego wyróż-niono grupę antybiotyków hydrofilnych, do których nale-żą beta-laktamy i aminoglikozydy (które osiągają w płynach zewnątrzkomórkowych płuc takie samo stężenie jak w suro-wicy) oraz grupę antybiotyków lipofilnych, do których zali-czono: fluorochinolony, tetracykliny i makrolidy (osiągające wyższe stężenia w tkankach niż w surowicy) [33–35].
CHARAKTERYSTYKA MOKSYFLOKSACYNY
Moksyfloksacyna jako 8-metyloksyfluorochinolon nale-ży do czwartej generacji fluorochinolonów tzw. oddecho-wych (Ryc. 2). Została wprowadzona do leczenia w 1999 roku, początkowo w formie doustnej, a obecnie jest także dostępna jako preparat do stosowania dożylnego i w okuli-styce [36]. Dostępność preparatu jest dobra i z tego powodu szacunkowo przyjmuje się, że ponad 140 milionów chorych było poddanych działaniu tego leku [37].W wyniku modyfikacji chemicznej struktury fluorochi-nolonu uzyskano preparat, który wykazuje niewielką ten-dencję do wywoływania oporności, przy czym zachowuje niezwykle silną aktywność przeciwko Streptococcus
pneumo-niae [38]. Po podaniu doustnym moksyfloksacyna wchłania
się bardzo szybko i prawie całkowicie, a biodostępność osią-ga wartość 91%. Po podaniu doustnym dawki 400 mg mak-symalne stężenie 3,1 mg/l stwierdzane jest po 0,5 do 4 go-dzin. Lek wiąże się z albuminami w 42% i szybko przedosta-je się do przestrzeni pozanaczyniowej [37].
Ryc. 1. Struktura chemiczna lewofloksacyny. Ryc. 2. Struktura chemiczna moksyfloksacyny.
oraz grozi sankcjami prawnymi.
Moksyfloksacyna osiąga bardzo wysokie stężenia w tkan-kach w stosunku do stężenia w surowicy: w płynie wyście-lającym oskrzela (18,6–70 razy wyższe), w miąższu płuc-nym (0,8–1,4 razy wyższe), w żeńskich narządach płciowych (1,72 razy wyższe) [16]. Podkreśla się, że lek w sposób szcze-gólny penetruje do tkanek, w których toczy się proces zapal-ny [37, 38].
Lek ulega w 52% biotransformacji w reakcji sprzęgania w metabolizmie wątrobowym, niezależnie od drogi podania (i.v. czy p.o.), a powstałe metabolity są wydalane w 16,5% z moczem i w 36% z kałem. Pozostała niezmieniona część leku jest usuwana tymi samymi drogami, co dodatkowo twierdza uniwersalność preparatu i bezpieczeństwo jego po-dawania. Należy podkreślić, że ze względu na wymieniony metabolizm wątrobowy nie ma konieczności dostosowania dawki moksyfloksacyny u pacjentów z niewydolnością ne-rek. Ponadto średni czas półtrwania leku wynosi 11–15 go-dzin, co w pełni uzasadnia potrzebę dawkowania jeden raz na dobę [37].
SPEKTRUM DZIAŁANIA
PRZECIWBAKTERYJNEGO
Lewofloksacyna wykazuje szerokie spektrum działania, obejmujące bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, a tak-że bakterie atypowe (Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydo-phila pneumoniae i Legionella pneumoChlamydo-phila), przy czym
od-setek oporności na lek in vitro jest bardzo zróżnicowany i waha się od 7% w stosunku do Citrobacter do 50% w od-niesieniu do Pseudomonas aeruginosa [19, 39].
Wykazano, że lewofloksacyna ujawnia znaczną aktyw-ność przeciwko Streptococcus pneumoniae, w tym przeciw-ko szczepom opornym na penicylinę i makrolidy, a tak-że przeciwko Staphylococcus aureus, w tym taktak-że szczepom
metycylinowrażliwym (ang. methicillin-susceptible S.
au-reus – MSSA), chociaż w stosunku do szczepów opornych
skuteczność tego leku jest ograniczona [40–42]. Lewoflok-sacyna wykazuje podobne działanie w stosunku do bakte-rii Gram-ujemnych, w tym: Haemophilus influenzae,
H. pa-rainfluenzae, Moraxella catarrhalis i Stenotrophomonas mal-tophilia, oraz przeciwko opornym na ceftazydym
szcze-pom Serratia spp., co wykazano w badaniu SENTRY [43]. Z kolei skuteczność lewofloksacyny w zakażeniach spowo-dowanych przez Pseudomonas aeruginosa jest zróżnicowa-na, a wyniki prowadzonych badań wskazują, że oporność stwierdza się u 35% chorych, w tym u pacjentów z przewle-kłymi chorobami układu oddechowego, w których bakteria tworzy biofilm trudny do eradykacji [44].
Zdolność penetracji lewofloksacyny do makrofagów, gdzie umiejscawiają się bakterie atypowe, wskazuje na szcze-gólnie przydane spektrum działania. Wykazano, że MIC90 dla Legionella pneumophila wynosi <0,003 mg/l, dla
My-coplasma pneumoniae 0,25–0,5 mg/l, a dla Chlamydophila pneumoniae – 0,25–0,5 mg/l [45, 46].
Moksyfloksacyna swoim działaniem obejmuje bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, atypowe i beztlenowe, wy-kazując jeszcze niższe wartości MIC90 niż inne fluorochino-lony, w tym i lewofloksacyna (Tabela 2).
Powyższe zestawienie wskazuje, że nowa generacja flu-orochinolonów staje się jeszcze skuteczniejsza niż poprzed-nie. Wyrazem tego jest m.in. skuteczność moksyfloksacy-ny w zwalczaniu zakażeń obserwowamoksyfloksacy-nych w układzie od-dechowym, gdzie odsetek pełnej eradykacji waha się od 92 do 100% [16].
SKUTECZNOŚĆ W ZAKAŻENIACH UKŁADU
ODDECHOWEGO
Końcowe stężenie antybiotyku w miejscu toczącego się procesu zapalnego decyduje o skuteczności stosowanej an-tybiotykoterapii w zakażeniach układowych [34]. Z tego po-wodu coraz częściej przeprowadza się określanie stężeń an-tybiotyku, uwzględniając wpływ wielu różnych czynników na jego przechodzenie do tkanek i płynów [47]. Od dawna stężenie antybiotyku w błonie śluzowej oskrzeli w odniesie-niu do stężenia leku w surowicy jest uznawane za wskaźnik penetracji do płuc [48].
ZAPALENIA PŁUC
Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Diseases Society of America – IDSA) i Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (ang. American Thoracic Society – ATS), fluorochinolony tzw. oddechowe (lewofloksacyna, moksy-floksacyna lub gemimoksy-floksacyna) są rekomendowane jako
Patogen Moksyfloksacyna Lewofloksacyna
Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus; MRSA; Streptococcus pneumoniae 0,06 4 0,12–0,25 0,25 16 1,0–3,13 Gram-ujemne: Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa 0,008 0,06 0,13 32 0,03 0,06 0,13 32 Bakterie atypowe: Legionella pneumophila; Chlamydophila pneumoniae 0,015 0,03–1,0 0,032 0,25–0,5 Bakterie beztlenowe: Fusobacterium spp.; Peptostreptococcus spp. 0,12–1,0 2,0 >16 3,13>4
Tabela 2. Wartości MIC90 mg/L moksyfloksacyny i lewofloksacyny in vitro w stosunku do patogenów odpowiedzialnych za wywoływanie zakażeń układu oddechowego. Opracowano na podstawie [16].
inicjujące antybiotykoterapię empiryczną u chorych na po-zaszpitalne zapalenie płuc (ang. community-acquired pneu-monia – CAP) zamiennie z beta-laktamem podawanym wraz z makrolidem [49, 50].
Ugruntowane miejsce lewofloksacyny w leczeniu CAP potwierdzono w długotrwałej analizie skuteczności kli-nicznej. Podkreślano szczególnie doskonałe wyniki w za-każeniach wywołanych przez bakterie atypowe (Legionella
pneumophila i Chlamydophila pneumoniae), gdzie
zarów-no podawanie 750 mg jeden raz dziennie przez 5 dni, jak i 500 mg, dawało porównywalny efekt kliniczny u ponad 90% leczonych [49, 51].
W badaniu przeprowadzonym w wybranych 64 ośrod-kach w 13 krajach europejskich analizowano łącznie 564 chorych na CAP i oceniano skuteczność moksyfloksacy-ny w stosunku do standardowego leczenia amoksycyliną, klarytromycyną oraz łączonego obydwoma preparatami. Przedstawiona skuteczność fluorochinolonu przy porówny-walnej liczbie działań ubocznych pozwoliła na rekomendo-wanie takiego postępowania jako standardowego w pierw-szej linii leczenia [52].
Szerokie spektrum działania lewofloksacyny i moksy-floksacyny oraz dobra penetracja tych leków do miąższu płucnego uzasadniają takie zalecenie. Jednakże w polskich realiach nadal powinno się uwzględniać możliwość zakaże-nia wywołanego przez prątki gruźlicy, co sprawia, że zarów-no lewofloksacynę, jak i moksyfloksacynę uwzględnioże zarów-no w leczeniu chorych na zapalenie płuc, ale po wykluczeniu ewentualnego tła swoistego [9]. Wynika to z faktu, że po-danie fluorochinolonu u pacjenta z zakażeniem prątkiem opóźnia rozpoznanie gruźlicy, a tym samym podjęcie wła-ściwego leczenia [53, 54].
Według aktualnych zaleceń w leczeniu chorych na CAP niewymagających hospitalizacji rekomenduje się podawanie w pierwszym rzucie amoksycykliny (1,0–2,0 g co 8 godzin) lub lewofloksacyny (750 mg co 24 godziny lub 2×500 mg) albo moksyfloksacyny (400 mg co 24 godziny). W drugim rzucie – ze względu na możliwość zakażenia bakteriami aty-powymi – zaleca się dołączenie makrolidu lub zwiększenie dawki fluorochinolonu, z równoczesnym wydłużeniem cza-su stosowania nawet do trzech tygodni.
Przy współistniejącym zakażeniu Pseudomonas
aerugi-nosa, bakterią tworzącą biofilm w drogach oddechowych,
zaleca się stosowanie schematów: ceftazydym/cefepim + le-wofloksacyna lub moksyfloksacyna, piperacylina/tazobak-tam + lewofloksacyna lub moksyfloksacyna, karbapenem (imipenem, meropenem) + lewofloksacyna lub moksyflok-sacyna, beta-laktam + aminoglikozyd + lewofloksacyna lub moksyfloksacyna [55, 56]. Należy podkreślić, że u osób z przewlekłymi chorobami układu oddechowego i ujawnio-nym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa coraz częściej rozważa się możliwość podawania leków w postaci wziew-nej, w tym także fluorochinolonów [57].
ZAOSTRZENIA PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ
CHOROBY PŁUC
W większości przypadków zaostrzenie przewlekłej ob-turacyjnej choroby płuc (POChP) jest wywoływane przez patogeny wirusowe lub bakteryjne. Opracowywane i wciąż zmieniające się zalecenia w zakresie antybiotykoterapii wynikają z ograniczonej skuteczności leczenia oraz nara-stającej oporności na stosowane leki. Wprowadzenie tzw. oddechowych fluorochinolonów zwiększyło szansę kon-trolowania problemu. Zarówno lewofloksacyna, jak i mok-syfloksacyna spełniają wszystkie kryteria dopuszczające do coraz szerszego stosowania u chorych z częstymi za-ostrzeniami w przebiegu POChP [58]. Porównawcze ba-danie moksyfloksacyny z dotychczas rekomendowaną an-tybiotykoterapią (amoksycylina z kwasem klawulanowym) – MAESTRAL (ang. moxifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis trial) – wykazało porównywalną do-brą tolerancję obu terapii, ale większą skuteczność moksy-floksacyny [59].
Lewofloksacyna oceniona w dziesięcioletniej obserwacji – podawana raz dziennie w dawce 750 mg i.v. lub p.o. w cią-gu 5 dni u chorych z zaostrzeniem POChP i z zakażeniem układu moczowego – umożliwiała uzyskanie trwałej popra-wy u większości leczonych [49]. Z tego powodu lek znajduje się także w polskich rekomendacjach leczenia zakażeń ukła-du oddechowego [9].
W badaniu MOSAIC (ang. moxifloxacin oral tablets to standard oral antibiotic regimen given as first-liner the-rapy in out-patients with acute infective exacerbations of chronic bronchitis) porównano skuteczność moksyfloksa-cyny z leczeniem standardowym (amoksycylina, cefurok-sym i klarytromycyna). Walorem tego badania była bar-dzo selektywna kwalifikacja chorych i pełna randomiza-cja leczenia. Wykazano, że w ciągu 7–10 dni od rozpoczę-cia leczenia u 88% chorych uzyskiwano poprawę klinicz-ną z pełklinicz-ną eradykacją bakteryjklinicz-ną (91%) po leczeniu mok-syfloksacyną w stosunku do 83% przy postępowaniu stan-dardowym. Ponadto chorzy otrzymujący fluorochinolon nie wymagali dołączania innych antybiotyków, a czas ob-serwowany między kolejnymi zaostrzeniami był znamien-nie dłuższy niż po leczeniu standardowym [60]. Z ko-lei w wieloośrodkowym (obejmującym 8 krajów Europy Wschodniej) prospektywnym badaniu AVANTI (ang. ave-lox in acute exacerbations of chronic bronchitis) leczo-no 2536 chorych z objawami zaostrzenia POChP. Oso-bom badanym podawano 400 mg moksyfloksacyny jeden raz dziennie p.o. Poprawę kliniczną pod postacią ustąpie-nia głównych objawów uzyskano u ponad 90% leczonych w ciągu 3,4±1,4 dnia. Według oceny dokonanej przez leka-rzy uzyskany efekt kliniczny był „bardzo dobry” u 97,7% chorych [61].
FLUOROCHINOLONY W LECZENIU GRUŹLICY
W gruźlicy wielolekoopornej (ang. multidrug-resistant tubecrulosis – MDR-TB) zalecane jest przez WHO (ang. World Health Organization) stosowanie co najmniej czterech preparatów tzw. drugiej linii działania, a w tym flu-orochinolonów (ze wskazaniem na lewofloksacynę i moksy-floksacynę), obok cykloseryny, protionamidu, kanamycyny oraz linezolidu [62–64]. Nowe generacje fluorochinolonów zostały umieszczone w zaleceniach, a ich skuteczność w le-czeniu MDR-TB wynika z faktu, iż ta grupa leków cechuje się większą penetracją do wnętrza makrofagów niż ofloksa-cyna czy cyprofloksaofloksa-cyna [64, 65]. Określając wartość MIC dostępnych fluorochinolonów w stosunku do prątka gruź-licy, wykazano duże zróżnicowanie zależne od obecności grupy metoksylowej w pozycji C8 [66, 67]. Zwrócono jed-nak uwagę na fakt, że fluorochinolony ze znaczną aktywno-ścią przeciwbakteryjną ujawniały zbyt dużo działań ubocz-nych, niekiedy toksyczubocz-nych, np.: sitafloksacyna, sparfloksa-cyna i gatifloksasparfloksa-cyna [68, 69].
Aktualnie – zgodnie ze wskazaniami WHO – do lecze-nia chorych na MDR-TB rekomendowane są lewofloksacy-na i moksyfloksacysą lewofloksacy-na [64, 66, 70, 71]. Potwierdza to w pełni metaanaliza 6465 przypadków chorych na gruźlicę, w której porównywano skuteczność m.in.: cyprofloksacyny, oflok-sacyny, lewoflokoflok-sacyny, moksyfloksacynny i gatifloksacyny jako leków dodanych. Wykazano znamiennie większą sku-teczność moksyfloksacyny w stosunku do pozostałych pre-paratów podawanych pacjentom [62].
SKUTECZNOŚĆ W ZAKAŻENIACH UKŁADU
MOCZOWEGO
Gram-ujemna pałeczka E. coli stanowi główną przyczy-nę obserwowanych zakażeń układu moczowego, przebiega-jących pod postacią zapalenia pęcherza moczowego czy od-miedniczkowego zapalenia nerek [72]. W warunkach szpi-talnych istotne zagrożenie dla zdrowia stwarzają zakażenia spowodowane przez Klebsiella pneumoniae, Proteus
mira-bilis oraz Pseudomonas aeruginosa, a także przez bakterie
Gram-dodatnie (Enterococcus faecalis, Staphylococcus
au-reus i Staphylococcus epidermidis), zwłaszcza
metycylino-oporne [73].
W leczeniu zakażeń układu moczowego od dawna stoso-wane są fluorochinolony, czego najbardziej spektakularnym przykładem jest cyprofloksacyna zalecana jako lek pierw-szego rzutu, obok lewofloksacyny [74]. O przydatności flu-orochinolonu w zakażeniach układu moczowego decydu-je – poza spektrum działania – droga wydalania przez ner-ki [8]. Potwierdzeniem tego jest stwierdzana skuteczność le-czenia przy zastosowaniu dotychczas podawanej cyproflok-sacyny i obecnie coraz szerzej zalecanej lewoflokcyproflok-sacyny [75].
W analizowanym badaniu, przeprowadzonym w gru-pie 1109 chorych z objawami zakażenia układu moczowe-go, podawano 750 mg lewofloksacyny p.o. lub i.v. jeden raz dziennie przez 5 dni lub 400 mg cyprofloksacyny i.v. lub 500 mg p.o. dwa razy dziennie przez 10 dni, uzyskując era-dykację u 79,8% chorych leczonych lewofloksacyną i 77,5% po cyprofloksacynie, przy czym wskaźnik eradykacji mi-krobiologicznej wynosił odpowiednio 88,3% i 86,7% [76]. Z kolei w badaniu porównującym czas uzyskania poprawy i hospitalizacji w grupie 358 chorych z objawami zakażenia układu moczowego wykazano, że po leczeniu ertapenemem czas poprawy (30 godzin) i leczenia szpitalnego (3 dni) był najkrótszy w porównaniu do podawanego ceftriaksonu (39 godzin i 4 dni) i lewofloksacyny (38 godzin i 4 dni), co jed-nak łączyło się z ponoszonymi kosztami, bo najtańsza oka-zała się terapia ceftriaksonem, a następnie ertapenemem i lewofloksacyną [77].
Zgodnie z przyjętymi rekomendacjami, w zakażeniu układu moczowego należy podawać lewofloksacynę w daw-ce 500 mg jeden raz na dobę przez 7–10 dni, a w powikła-nych zakażeniach – przez 7–14 dni [8]. Skuteczność takiego postępowania została potwierdzona z podkreśleniem krót-kiego, bo nawet 5-dniowego kursu terapeutycznego, któ-ry jest dedykowany w zakażeniach układu moczowego, ale przy dawkowaniu 750 mg i.v. lub p.o. [73].
Ujawniona skuteczność fluorochinolonów w lecze-niu zapaleń gruczołu krokowego wynikająca z dobrej pe-netracji została potwierdzona w kolejnych badaniach, w których wykazano kliniczną skuteczność lewofloksacy-ny u 93,30% chorych w stosunku do 71,86% przy stoso-waniu cyprofloksacyny [31]. Należy podkreślić, że w obu leczonych grupach pacjentów odsetek poprawy był po-równywalny, ale odsetek niepowodzeń po lewofloksacy-nie wynosił tylko 6,22%, a w przypadku cyprofloksacy-ny – 28,14% [78].
OPORNOŚĆ NA FLUOROCHINOLONY
Oporność bakterii na fluorochinolony rozwija się w wy-niku wielostopniowego procesu celowanej mutacji miejsc w topoizomerazie II, gyrazie DNA i topoizomerazie IV, a stopień ekspresji tej oporności pozostaje w zależności od liczby zmian i liczby zmutowanych genów. W przypad-ku mutacji jednostopniowej można obserwować zwiększe-nie wartości MIC leku wobec poszczególnego gatunku bak-terii [10].
Ponadto należy brać pod uwagę zjawisko uszkodze-nia bariery przepuszczalności oraz czynnego usuwauszkodze-nia leku z komórki z udziałem białek transportujących. Ten mechanizm powstawania oporności może być związany z mutacją w genach regulatorowych typu mexR i nfxB, które są odpowiedzialne za syntezę tzw. transporterów
oraz grozi sankcjami prawnymi.
błonowych [79]. Szczególnie niebezpieczna jest opisana pod koniec XX wieku narastająca oporność fluorochino-lonów w stosunku do Pseudomonas aeruginosa i
Strep-tococcus pneumoniae. Jak się okazuje, zjawisko to
moż-na zmoż-nacznie wyhamować poprzez preferowanie w zakaże-niach układu oddechowego moksyfloksacyny zamiast le-wofloksacyny [8].
Badania wieloośrodkowe prowadzone w zakażeniach układu oddechowego, w tym programy TRUST (1998–2002), PROTEKT (1999–2002) i SENTRY (1999–2005), umożliwi-ły ustalić (w grupie 71973 chorych) poniżej 1% oporność
S. pneumoniae na lewofloksacynę, przy czym nie
stwier-dzono oporności na lewofloksacynę wśród szczepów
He-amophilus influenzae i Moraxella catarrhalis, natomiast
wśród Pseudomonas aeruginosa stwierdzono oporność rzę-du 24,7% [80–82].
Mutacje w obrębie regionów determinujących oporność fluorochinolonów (ang. quinolone resistance-determining regions – QRDR) dotyczą głównie mutacji w obrębie genów
parC i/lub gyrA, rzadziej parE i gyrB [83]. Należy
podkre-ślić, że mutacje tylko w obrębie parC warunkują oporność w stosunku do cyprofloksacyny, przy zachowaniu wrażli-wości na lewofloksacynę, gatifloksacynę i moksyfloksacynę. Natomiast mutacje gyrA oraz podwojenie parC i gyrA mają znamienny wpływ na oporność nowych fluorochinolonów, obok zmian poza regionem warunkującym oporność [84, 85].
Możliwość krzyżowych oporności fluorochinolonów w stosunku do prątka gruźlicy może powstawać w zależ-ności od typu mutacji genów gyrazy A i B, a w tym mutacji gyrazy A i Asn538Asp oraz substytucji Asp500His w gyra-zie B [70]. W większości opisanych przypadków przyczy-ną powstałej oporności była mutacja w obrębie genu gyrA, a rzadziej mutacje w obrębie podjednostki gyrazy B [86, 87].
Z kolei zjawisko quorum sensing (QS) obecne w bakte-riach tworzących biofilmy wskazuje na znaczenie między-komórkowej sygnalizacji i komunikacji bakterii za pośred-nictwem cząsteczek sygnałowych nazywanych autoinduk-torami [88]. Powyższe zmiany zachodzące w obrębie bio-filmu mają istotny wpływ na narastanie oporności i wiru-lencję bakterii, a także na horyzontalne przekazywanie ge-nów oporności na drodze: plazmid – transpozon – integron – kaseta genowa. Stwierdzane zwiększanie oporności na an-tybiotyki działa jako element systemu obronnego bakterii, wytwarzany w celu utrzymania gatunku [89]. Porównawcze oceny skuteczności w eradykacji biofilmu wskazują na prze-wagę lewofloksacyny nad innymi antybiotykami [90, 91]. Skuteczność fluorochinolonów – a zwłaszcza lewofloksa-cyny – w przeciwdziałaniu tworzeniu biofilmu potwierdzo-no także w zakażeniach wywołanych przez Escherichia coli w obrębie układu moczowego, co skutecznie przeciwdziała nawrotom zakażeń bakteryjnych [92].
DAWKOWANIE
Wegług rekomendacji dawkowanie lewofloksacyny nie powinno przekraczać 500 mg na dobę – zarówno przy po-dawaniu i.v., jak i p.o. – jeden raz dziennie przez średnio 7 dni [9]. Jednakże doświadczenia kliniczne i dane farma-kokinetyczne wskazują, że w niektórych stanach chorobo-wych, zwłaszcza w ciężkich zakażeniach układu, zachodzi konieczność zwiększenia dawki dobowej (do 750 mg) i czę-stości podawania leku [93].
Z kolei dawkowanie moksyfloksacyny powinno ogra-niczać się do 400 mg p.o. lub i.v. jeden raz dziennie przez 5–10 dni [8]. Podobnie jak w innych przypadkach, dawko-wanie i czas podawania mogą być modyfikowane stosownie do stanu chorego. W przeprowadzonych badaniach w Brock University w Kanadzie wykazano, że fluorochinolony w więk-szości analizowanych ośrodków są podawane p.o. u około 60% pacjentów, a u pozostałych 40% chorych i.v. [36].
Tak jak w przypadku każdej antybiotykoterapii, tak-że dla fluorochinolonów zalecane jest stosowanie leczenia sekwencyjnego, tzn. po początkowym podawaniu leku i.v. (2–3 doby) terapię należy kontynuować p.o. [9].
TOLERANCJA I BEZPIECZEŃSTWO
Do najczęstszych działań niepożądanych w czasie le-czenia fluorochinolonami należą objawy jelitowe (nudno-ści, wymioty i biegunki), a także zwiększenie stężeń enzy-mów wątrobowych i bilirubiny. Rzadziej zdarzają się tak-że symptomy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, głównie pod postacią: bólów głowy, zaburzeń snu i smaku, drgawek, halucynacji, a niekiedy nawet reakcji psychotycz-nych [8, 94].
Lewofloksacyna jest dobrze tolerowana w dawce 500 mg i 750 mg jeden raz na dobę. Jednakże w przeprowadzonym badaniu u 1141 chorych z objawami ostrych i ciężkich zaka-żeń układu oddechowego otrzymujących 750 mg leku, ob-serwowano objawy uboczne u 45,5%; a w grupie 3268 pa-cjentów, którym podawano 500 mg lewofloksacyny, dzia-łania niepożądane odnotowano u 49% badanych [95]. Nie wykazano istotniejszych różnic w skuteczności i bezpie-czeństwie stosowanej terapii u chorych >65. roku życia i u osób młodych. Ujawniono natomiast, że starsi chorzy są wrażliwsi na działania uboczne lewofloksacyny i u nich częściej stwierdzane jest wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG [96]. Podobnie częściej u starszych pacjentów obser-wowano występowanie uszkodzenia ścięgien, szczególnie u leczonych uprzednio glikokortykosteroidami [97]. Porów-nawcze badanie przeprowadzone u chorych ze stanami za-palnymi w układzie oddechowym leczonych lewofloksacyną w dawce 500 i 750 mg w ciągu 5 dni ujawniło występowa-nie objawów ubocznych odpowiednio u 4,9% i 4,5%, w tym
oraz grozi sankcjami prawnymi.
głównie pod postacią: nudności, wymiotów, biegunek, za-parć, bólów brzucha, bólów i zawrotów głowy. Podnosi się także możliwość występowania reakcji nadwrażliwej na ul-trafiolet u przyjmujących fluorochinolony, w tym lewoflok-sacynę, oraz biegunek wywołanych przez Clostridium
diffici-le u tychże chorych [95, 97]. Łącznie odsetek działań
ubocz-nych związaubocz-nych z działaniem omawianego antybiotyku w zależności od dawki wynosi od 7,6% do 8% [95].
Moksyfloksacyna powinna być stosowana zgodnie z za-leceniami u chorych po 18. roku życia. Ponieważ, podobnie jak i inne fluorochinolony, wykazuje ona wpływ na czyn-ność serca pod postacią wydłużania odstępu QT, nie należy jej stosować u pacjentów z bradykardią, zmniejszoną frakcją wyrzutową i zaburzeniami elektrolitowymi. Podobnie nie jest wskazana u chorych z objawami niewydolności wątro-by [9, 98]. W badaniach przeprowadzonych w grupie 27 824 chorych, otrzymujących 400 mg moksyfloksacyny p.o., i.v. lub sekwencyjnie, ogólna tolerancja leku była dobra. Zauwa-żono jednak, że wydłużanie odstępu QT występowało czę-ściej przy stosowaniu leku i.v. niż p.o. [98]. W innych bada-niach potwierdzono to spostrzeżenie, ale najczęściej odno-towywano występowanie objawów ze strony przewodu po-karmowego, a także sporadycznie zmiany w stawach i ścię-gnach [16, 37].
INTERAKCJE
Absorpcja leku z układu pokarmowego może być zmniej-szona przy równoczesnym podawaniu z fluorochinolonem preparatów zawierających aluminium, kationy metali, ta-kich jak żelazo i cynk. W większości przypadków obserwu-je się interakcję podawanego fluorochinolonu z teofiliną, za wyjątkiem moksyfloksacyny [8, 16]. Zwiększenie stęże-nia teofiliny do wartości toksycznych może być niebezpiecz-ne w długotrwałej terapii.
W przypadku równoczesnego stosowania z fluorochi-nolonami leków przeciwkrzepliwych, głównie warfaryny, może dochodzić do wzmocnienia ich działania [99]. Z kolei podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może nasilać ryzyko wystąpienia pobudzenia centralnego układu nerwowego pod postacią epizodycznych zasłabnięć [49, 94].
PODSUMOWANIE
Przedstawione dane dotyczące lewofloksacyny i moksy-floksacyny w pełni uzasadniają ich coraz szersze stosowanie w zakażeniach układu oddechowego (fluorochinolony tzw. oddechowe) i układu moczowego (zwłaszcza lewofloksacy-na). Wyrazem tego trendu jest fakt umieszczenia ich w obo-wiązujących w Polsce rekomendacjach. Powyższe decy-zje uzasadnia m.in. znaczna skuteczność moksyfloksacyny
w stosunku do zakażeń wywoływanych przez
Streptococ-cus pneumoniae, przy pełnym bezpieczeństwie
dawkowa-nia u chorych z objawami upośledzonej wydolności nerek. Z kolei skuteczność lewofloksacyny w zakażeniach wywo-łanych przez Pseudomonas aeruginosa, w tym u chorych z uszkodzeniem czynności wątroby, daje możliwość kontro-lowania zaostrzeń zapalnych w obrębie układu oddechowe-go i moczoweoddechowe-go.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Płusa T. Farmakokinetyka współczesnych antybiotyków. Pol Merkur Lek 2011;30(179):385– 388.
2. Van Bambeke F. Renaissance of antibiotics against difficult infections: focus on oritavancin and new ketolides and quinolones. Ann Med 2014;46(7):512– 529.
3. Ferrara AM. New fluoroquinolones in lower respiratory tract infec-tions and emerging patterns of pneumococcal resistance. Infection 2005;33(3):106– 114.
4. Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG. Activity of garenoxacin, an in-vestigational des-F(6)-quinolone, tested against pathogens from commu-nity-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58(1):9– 17.
5. Kłosińska-Szmurło E, Grudzień M, Betlejewska-Kielak K, Pluciński F, J, Mazu-rek AP. Physicochemical properties of lomefloxacin, levofloxacin, and moxi-floxacin relevant to the biopharmaceutics classification system. Acta Chim Slov 2014;61(4):827– 834.
6. Walsh CT, Wencewicz TA. Prospects for new antibiotics: a molecule-centered perspective. J Antibiot (Tokyo) 2014;67(1):7– 22.
7. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L et al. A critical review of the fluoroquinolo-nes: focus on respiratory infections. Drugs 2002;62(1):13– 59.
8. Dzierżanowska D. Miejsce lewofloksacyny i moksyfloksacyny w terapii zaka-żeń bakteryjnych. Forum Zakazaka-żeń 2015;6(5):299– 310.
9. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A. Rekomendacje postępowania w po-zaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Program Ochrony Antybio-tyków (online) 2016; http://antybiotyki.edu.pl/pdf/Rekomendacje2016.pdf 10. Kocsis B, Domokos J, Szabo D. Chemical structure and pharmacokinetics
of novel quinolone agents represented by avarofloxacin, delafloxacin, fi-nafloxacin, zabofloxacin and nemonoxacin. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016;15(1):34.
11. Van Bambeke F, Tulkens PM. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacte-rial classes. Drug Saf 2009;32(5):359– 378.
12. Sousa J, Alves G, Fortuna A, Falcão A. Third and fourth generation fluoroqu-inolone antibacterials: a systemic review of safety and toxicity profiles. Curr Drug Saf 2014;9(2):89– 105.
13. Mitsuyama J. Structures of existing and new quinolones and relationship to bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Che-mother 1999;44(2):201– 217.
14. Schmitz FJ, Hofmann B, Hansen B et al. Relationship between ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin and moxifloxacin (BAY 12– 8039) MICs and mutations in grlA, grlB, grlA and grlB in 116 unrelated clinical isolates of
Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1998;41(4):481– 484.
15. Blasi F, Tarasia P, Aliberti S, Santus P, Allegra L. Highlights on the appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(Suppl. 1):S11– S19.
16. Krasemann C, Meyer J, Tillotson G. Evaluation of the clinical microbiology profile of moxifloxacin. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl. 1):S51– S63.
17. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, Dalhoff A. Bacterial properties of moxiflo-xacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl. B):S43– S49.
18. Chan CY, Au-Yeang C, Yew WW, Leung CC, Cheng AF. In vitro postantibiotic ef-fects of rifapentine, isoniazid, and moxifloxacin against Mycobacterium
tuber-culosis. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(1):340– 343.
19. Torres A, Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infec-tions. Expert Opin Pharmacother 2012;13(8):1203– 1212.
20. Wang JC. A journey in the world of DNA rings and beyond. Ann Rev Bio-chem 2009;78:31– 54.
21. Hurst M, Lamb HM, Scott LJ, Figgitt DP. Levofloxacin: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2002;62(14):2127– 2167. 22. McGregor JC, Allen GP, Bearden DT. Lovofloxacin in the treatment of
compli-cated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Ther Clin Risk Manag 2008;4(5):843– 853.
23. Carral N, Lukas JC, Oteo I, Suarez E. Impact of poor compliance with levo-floxacin and moxilevo-floxacin on respiratory tract infection antimicrobial effica-cy: a pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation study. Int J Antimicrob Agents 2015;45(1):79– 83.
24. Gao ChH, Yu LS, Zeng S, Huang YW, Zhou Q. Personalized therapeutics for levofloxacin: a focus on pharmacokinetic concerns. Ther Clin Risk Manag 2014;10:217– 227.
25. Drusano GL, Preston SL, Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Levofloxacin penetration into epithelial lining fluid as determined by population pharma-cokinetic modeling and Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemo-ther 2002;46(2):586– 589.
26. Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Steady-state plasma and intrapulmo-nary concentrations of levofloxacin and ciprofloxacin in healthy adult sub-jects. Chest 2001;119(4):1114– 1122.
27. Rodvold KA, Danzinger LH, Gotfried MH. Steady-state plasma and broncho-pulmonary concentrations of intravenous levofloxacin and azithromycin in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(8):2450– 2457. 28. Gaja M, Higa F, Yamashiro T et al. Penetration of levofloxacin, a new
qu-inolone antibacterial agent, into human neutrophils. Chemotherapy 1992;40(Suppl. 3):S64– S67.
29. Abdel-Nour M, Duncan C, Low DE, Guyard C. Biofilms: the stronghold of
Le-gionella pneumophila. Int J Mol Sci 2013;14(11):21660– 21675.
30. Li Y, Qu HP, Liu JL, Wan HY. Correlation between group behavior and quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with hospital-acquired pneumonia. J Thorac Dis 2014;6(6):810– 817.
31. Drusano GL, Preston SL, Van Guilder M et al. A population pharmacokinetic analysis of the penetration the prostate by levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(8):2046– 2051.
32. Huang H, Wang Y, Jiang C et al. Intrapulmonary concentration of levoflo-xacin in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther 2014;28(1):49– 52.
33. Płusa T. Lewofloksacyna i inne fluorochinolony w leczeniu zakażeń układu oddechowego. Pol Merkur Lek 2011;30(176):91– 96.
34. Cazzola M, D’Amato G, Matera MG. Intrapulmonary penetration of antimicro-bials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. In: Cazzola M, Blasi F, Ewig S (eds). Antibiotics and the Lung. European Respi-ratory Monograph, Sheffield, 2004, pp. 13– 44.
35. Byl B, Jacobs F, Roucloux I, de Franguen P, Cappello M, Thys JP. Penetration of meropenem in lung, bronchial mucosa and pleural tissues. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:681– 682.
36. Thompson C, Zahradnik M, Brown A, Fleming DG, Law M. The use of an IV to PO clinical intervention form to improve antibiotic administration in a community based hospital. BMJ Qual Improv Report 2015;4(1).
37. Paź A. Moksyfloksacyna – skuteczny i bezpieczny fluorochinolon oddecho-wy. Med Prakt 2014;10:1– 5.
38. Dalhoff A, Krasemann C, Wegener S, Tillotson G. Penicillin-resistant
Strep-tococcus pneumoniae: review of moxifloxacin activity. Clin Infect Dis
2002;32(Suppl. 1):S2–S29.
39. de Vries PA, van der Werf TS, Manson WL, Zijlstra JG. Choice of antimicrobial therapy for Legionella infection. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149(9):452– 457. 40. Tomic V, Dowzicky MJ. Regional and global antimicrobial susceptibili-ty among isolates of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influen-zae collected as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial
(T.E.S.T.) from 2009 to 2012 and comparison with previous years of T.E.S.T. (2004– 2008). Ann Clin Microbiol Antimicrob 2014;13:52.
41. Kahanov L, Kim YK, Eberman L, Dannelly K, Kaur H, Ramalinga
A Staphylo-coccus aureus and community-associated methicillin-resistant Staphylococ-cus aureus (CA-MRSA) in and around therapeutic whirlpools in college
athle-tic training rooms. J Athl Train 2015;50(4):432– 437.
42. Nathwani D, Davey PG, Marwick CA. MRSA: treating people with infection. BMJ Clin Evid 2010;2010.
43. Jones RN, Farrell DJ, Sader HS. Comparative activity of linezolid against spiratory tract infection isolates of Staphylococcus aureus: an 11-year re-port from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Int J Antimicrob Agents 2011;37(6):584– 585.
44. Bonfiglio G. Is levofloxacin as active as ciprofloxacin against Pseudomonas
aeruginosa? Chemotherapy 2001;47(4):239– 242.
45. Ficko C, Andriamanantena D, Mangouka L et al. Mycoplasma
pneumo-niae encephalitis successfully treated by levofloxacin. Rev Med Intern
2015;36(1):47– 50.
46. Critchley IA, Jones ME, Heinze PD et al. In vitro activity of levofloxacin against contemporary clinical isolates of Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneu-moniae and Chlamydia pneupneu-moniae from North America and Europe. Clin
Microbiol Infect 2002;8(4):214– 221.
47. Honeybourne D. Antibiotic penetration in the respiratory tract and im-plications for the selection of antimicrobial therapy. Curr Opin Pulm Med 1997;3(2):170– 174.
48. Marlin GE, Nicholls AJ, Funnell GR, Bradbury R. Penetration of cefaclor into bronchial mucosa. Thorax 1984;39(11):813– 817.
49. Noreddin AM, Elkhatib WF, Cunnion KM, Zhanel GS. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacin in community-acqu-ired pneumonia: critical appraisal and role in therapy. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:59– 68.
50. Wispelwey B, Schafer KR. Fluoroquinolones in the management of com-munity-acquired pneumonia in primary care. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8(11):1259– 1271.
51. Dunbar LM, Khashab MM, Kahn JB, Zadeikis N, Xiang JX, Tennenberg AM. Efficacy of 750 mg, 5-day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens. Curr Med Res Opin 2004;20(4):555– 563.
52. Torres A, Muir JF, Corris P et al. Effectiveness of oral moxifloxacin in stan-dard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003;21(1):135– 143.
53. Grossman RF, Hsueh PR, Gillespie SH, Blasi F. Community-acquired pneumo-nia and tuberculosis: differential diagnosis and the use of fluoroquinolones. Int J Infect Dis 2014;18:14– 21.
54. Mpagama SG, Ndusilo N, Stroup S et al. Plasma drug activity in patients on treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemo-ther 2014;58(2):782– 788.
55. Li Y, Qu HP, Liu JL, Wan HY. Correlation between group behavior and quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with hospital-acquired pneumonia. J Thorac Dis 2014;6(6):810– 817.
56. Louie A, Liu W, VanGuilder M et al. Combination treatment with meropenem plus levofloxacin is synergistic against Pseudomonas aeruginosa infection in a murine model of pneumonia. J Infect Dis 2015;211(8):1326– 1333. 57. Stockmann C, Hillyard B, Ampofo K, Spigarelli MG, Sherwin CM.
Levofloxa-cin inhalation solution for the treatment of chronic Pseudomonas
aerugi-nosa infection among patients with cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med
2015;9(1):13– 22.
58. Sethi S. Moxifloxacin for the treatment of acute exacerbation of chronic ob-structive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl. 2):S177– S185. 59. Wilson R, Anzueto A, Miravitlles M et al. Moxifloxacin versus
amoxicillin/cla-vulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD: MAESTRAL results. Eur Respir J 2012;40(1):17– 27.
60. Wilson R, Allegra I, Huchon G et al. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerba-tions of chronic bronchitis. Chest 2004;125(3):953– 964.
61. Chuchalin A, Zakharova M, Dokic D, Tokić M, Marschall HP, Petri T. Effica-cy and safety of moxifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis: a prospective, multicenter, observational study (AVANTI). BMC Pulm Med 2013;13(5).
62. Li D, Wang T, Shen S et al. Effects of fluroquinolones in newly diagnosed, sputum-positive tuberculosis therapy: a systematic review and network me-ta-analysis. PLoS One 2015;10(12):e0145066.
63. Płusa T. Stosowanie fluorochinolonów u chorych na gruźlicę. Int Rev Allergol Clin Immunol Family Med 2013;19(3):194– 197.
64. Shim TS, Jo KW. Medical treatment of pulmonary multidrug-resistant tuber-culosis. Infect Chemother 2013;45(4):367– 374.
65. Aubry A, Veziris N, Cambau E, Truffot-Pernot C, Jarlier V, Fisher LM. Novel gy-rase mutations in quinolone-resistant and -hypersusceptible clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis: functional analysis of mutant enzymes. Anti-microb Agents Chemother 2006;50(1):104– 112.
66. Gillespie SH. The role of moxifloxacin in tuberculosis therapy. Eur Respir Rev 2016;25(139):19– 28.
67. Renau TE, Gage JW, Dever JA et al. Structure-activity relationships of quinolo-ne agents mycobacteria: effect of structural modifications at the 8 position. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(10):2363– 2368.
68. Dawe RS, Ibbotson SH, Sanderson JB et al. A randomized controlled trial (vo-lunteer study) of sitafloxacin, enoxacin, levofloxacin and sparfloxacin photo-toxity. Br J Dermatol 2003;149(6):1232– 1241.
69. Yadav V, Deopujari K. Gatifloxacin and dysglycemia in older adults. N Engl J Med 2006;354(25):2725– 2726.
70. Nosova EY, Bukatina AA, Isaeva YD, Makarova MV, Galkina KY, Moroz AM. Ana-lysis of mutations in the gyrA and gyrB genes and their association with the resistance of Mycobacterium tuberculosis to levofloxacin, moxifloxacin and gatifloxacin. J Med Microbiol 2013;62(1):108– 113.
71. Manika K, Chatzika K, Zarogoulidis K, Kioumis I. Moxifloxacin in multidrug--resistant tuberculosis: is there any indication for therapeutic drug monito-ring? Eur Respir J 2012;40(4):1051– 1053.
72. McGregor JC, Allen GP, Bearden DT. Levofloxacin in the treatment of compli-cated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Ther Clin Risk Mana-ge 2008;4(5):843– 853.
73. Bush LM, Chaparro-Rojas F, Okeh V, Etienne J. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacin in urinary tract infections: critical appraisal and role in therapy. Infec Drug Resist 2011;4:177– 189.
74. Hryniewicz W, Holecki M. Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki zaka-żeń układu moczowego u dorosłych. Narodowy Program Ochrony Antybioty-ków (online) 2015; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/uklmoczowyinternet.pdf 75. Dadej R, Jędrzejczak-Dadej A. Rola fluorochinolonów w urologii. Geriatria
2008;1:45– 54.
76. Peterson J, Kaul S, Khashab M, Fisher AC, Kahn JB. A double-blind, randomi-zed comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for five days with ciproflo-xacin 400/500 mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology 2008;71(1):17– 22. 77. Lin HA, Yang YS, Wang JX et al. Comparison of the effectiveness and anti-biotic cost among ceftriaxone, ertapenem, and levofloxacin in treatment of community-aquired complicated urinary tract infections. J Microbiol Immu-nol Infect 2016;49(2):237– 242.
78. Zhang ZC, Jin FS, Liu DM, Sheen ZJ, Sun YH, Guo YL. Safety and efficacy of le-vofloxacin versus ciprofloxacin for the treatment of chronic bacterial prostati-tis in Chinese patients. Asian J Androl 2012;(6):870– 874.
79. Paltansing S, Tengeler AC, Kraakman ME, Claas EC, Bernands AT. Exploring the contribution of efflux on the resistance to fluoroquinolones in clinical isola-tes of Escherichia coli. Microb Drug Resist 2013;19(6):469– 476.
80. Karlowsky JA, Thornsberry C, Jones ME et al. Factors associated with relati-ve rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST surveillance program (1998– 2002). Clin Infect Dis 2003;36(8):963– 970.
81. Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community-acqu-ired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000– 01. J Infect 2004;48(1):56– 65.
82. Jones RN. Global epidemiology of antimicrobial resistance among commu-nity-acquired and nosocomial pathogens: a five-year summary from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997– 2001). Semin Respir Crit Care Med 2003;24(1):121– 134.
83. Bush K, Goldschmidt R. Effectiveness of fluoroquinolones against Gram-po-sitive bacteria. Curr Opin Investig Drugs 2000;1(1):22– 30.
84. Gu DX, Hu YJ, Zhou HW, Zhang R, Chen GX. Substitutions of Ser83Leu in GyrA and Ser80Leu in ParC associated with quinolone resistance in Acinetobacter pittii. Microb Drug Resist 2015;21(3):345– 351.
85. Khalil D, Becker CA, Tardy F. Alterations in the quinolone resistance-determi-ning regions and fluoroquinolone resistance in clinical isolates and labora-tory-derived mutants of Mycoplasma bovis: not all genotypes may be equal. Appl Environ Microbiol 2015;82(4):1060– 1068.
86. Yin X, Yu Z. Mutation characterization of gyrA and gyrB genes in levofloxacin-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Guangdong Pro-vince in China. J Infect 2010;61(2):150– 154.
87. Cui Z, Wang J, Lu J, Huang X, Hu Z. Association of mutation patterns in gyrA/B genes and ofloxacin resistance levels in Mycobacterium tuberculosis isolates from East China in 2009. BMC Infect Dis 2011;11:78.
88. Drago L. Bacteria and biofilm in respiratory tract infections. Infez Med 2009;17(Suppl. 2):S3– S9.
89. Deveau A, Hogan DA. Linking quorum sensing regulation and biofilm forma-tion by Candida albicans. Methods Mol Biol 2011;692:219– 233.
90. del Prado G, Ruiz V, Naves P, Rodríguez-Cerrato V, Soriano F, del Carmen Pon-te M. Biofilm formation by Streptococcus pneumoniae strains and effects of human serum albumin, ibuprofen, Nacetyl-l-cysteine, amoxicillin, erythro-mycin, and levofloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67(4):311– 318. 91. Verma V, Harjai K, Chhibber S. Structural changes induced by a lytic
bacterio-phage make ciprofloxacin effective against older biofilm of Klebsiella
pneu-moniae. Biofouling 2010;26(6):729– 737.
92. Tets VV, Artemenko NK, Zaslavskaia NV, Tets GV. Efficacy of fluoroquinolones on urological infection pathogens with biofilms. Urologia 2010;1:13– 17. 93. Zhang Y, Zhu LQ, Wang N et al. Population pharmacokinetics of
intrave-nous levofloxacin 500 mg/day dosage in infected patients. Pharmazie 2014;69(7):553– 537.
94. Burkhardt O, Welte T. 100 years’ experience with the pneumococcal quinolo-ne moxifloxacin. Drug Profile 2009;7(6):645– 668.
95. Khashab MM, Xiang J, Kahn JB. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respira-tory infections. Curr Med Res Opin 2006;22(10):1997– 2006.
96. Lu ZK, Yuan J, Li M et al. Cardiac risks associated with antibiotics: azithromycin and levofloxacin. Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):295– 303.
97. Noreddin AM, Elkhatib WF, Cunnion KM, Zhanel GG. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacin in community-acqu-ired pneumonia: critical appraisal and role in therapy. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:59– 68.
98. Tulkens PM, Arvis P, Kruesmann F. Moxifloxacin safety: an analysis of 14 years of clinical data. Drugs R D 2012;12(2):71– 100.
99. Anderson VR, Perry CM. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection. Drugs 2008;68(4):535– 565.
