Urszula Zielińska-Borkowska
Antybiotykoterapia w ciąży
Antibiotic therapy in pregnancy
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego im. prof. W. Orłowskiego, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
} Urszula Zielińska-Borkowska, Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego im. prof. W. Orłowskiego, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa, Tel.: (22) 625 02 53, Fax: (22) 584 13 42, e-mail: ula_zielinska@poczta.onet.pl
Wpłynęło: 10.12.2010 Zaakceptowano: 20.12.2010
Streszczenie: Do czynników etiologicznych powodujących
zaka-żenia u pacjentek w okresie ciąży należą pałeczki Gram-ujemne, ziarenkowce Gram-dodatnie oraz bakterie beztlenowe. Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie płuc lub poronie-nie septyczne mogą być bezpośrednią przyczyną sepsy, a nawet wstrząsu septycznego. Wielorakość czynników ryzyka oraz wystę-pujące u niektórych pacjentek zaburzenia odpowiedzi immuno-logicznej powodują, że leczenie zakażeń w tej grupie należy do jednego z trudniejszych zagadnień antybiotykoterapii. Fizjologia okresu ciąży prowadzi do zmian w procesach wchłaniania, dystry-bucji, metabolizmu i eliminacji leków. Ma to bezpośredni wpływ nie tylko na skuteczność antybiotykoterapii, ale również na wy-stępowanie działań niepożądanych nie tylko u matki, lecz także u płodu, a w następstwie u noworodka. Antybiotyki i chemiote-rapeutyki zostały podzielone na grupy w zależności od poten-cjalnych i prawdopodobnych działań niepożądanych, jakie mogą wywoływać u płodu. Podział nastąpił na podstawie obserwacji działań niepożądanych i teratogennych przeprowadzonych na zwierzętach. Zgodnie z tym podziałem wyróżniono antybiotyki, których profil bezpieczeństwa jest stosunkowo dobry oraz takie, których stosowanie u kobiet ciężarnych jest przeciwwskazane.
Słowa kluczowe: antybiotyki | ciąża | działania niepożądane Abstract: Etiologic factors of infections in pregnant women are
Gram-negative rods, Gram-positive cocci and anoxygenic bacte-ria. Acute pyelonephritis, pneumonia or septic abortion are po-tential precondition for sepsis or even septic shock. Multipopo-tential risk factors and, in some patients, immunological suppression make treatment of infections in this group one of the most dif-ficult aspects of antibiotic therapy. Physiology of pregnancy is connected with changes in absorption, distribution, metabolism and elimination of medications. It has direct influence not only on the effectiveness of antibiotic therapy, but also on the side effects on mother, fetus and, thus, also on the newborn. Antibiotics and bacteriostatics have been divided into groups depending on po-tential and probable side effects on fetus. This differentiation took place based on observations of the side effects and teratogenic
ef-Leczenie zakażeń występujących u kobiet ciężarnych na-leży do jednego z trudniejszych zagadnień antybiotykotera-pii. Etiologia zakażeń występujących u pacjentek ciężarnych nie różni się w istotny sposób od etiologii zakażeń charakte-rystycznych dla danego wieku kobiet. Obejmuje ona bardzo szeroki zakres drobnoustrojów, do których należą wirusy, bakterie, grzyby i pierwotniaki. Wystąpienie infekcji uza-leżnione jest od czynników ryzyka, od ilości drobnoustroju, jaki dostaje się do organizmu, a także od czynników zja-dliwości charakterystycznych dla danego patogenu. Powo-dzenie leczenia uzależnione jest przede wszystkim od stanu układu immunologicznego pacjentki [1].
Podstawowym procesem zwalczającym zakażenie jest fagocytoza, jako jedna z form odpowiedzi komórkowej. W prawidłowym procesie obrony komórkowej zasadniczą rolę odgrywają prawidłowo funkcjonujące komórki neutrofili i monocytów. Tymczasem, coraz więcej kobiet z uszkodzonym w różnym stopniu układem odpornościowym, niezależnie od przyczyny, zachodzi w ciążę. Choroby autoimmunologiczne, choroby nowotworowe, zaburzenia hormonalne, długotrwa-łe żywienie pozajelitowe należą do grupy czynników ryzyka zakażenia [1]. Do grupy tej (podobnie jak u kobiet nieciężar-nych) należą cukrzyca, nadciśnienie, niedokrwistość, niedo-żywienie, stan po splenektomii i zła perfuzja tkankowa [1]. Na wystąpienie zakażenia dróg rodnych u kobiet ma również wpływ skrajna otyłość i zła higiena osobista [1].
Skuteczność antybiotykoterapii jest związana z wrażli-wością wyizolowanego szczepu na antybiotyki oraz z od-miennością warunków farmakokinetycznych i farmakody-namicznych u pacjentek ciężarnych. Fizjologia tego okresu
fects on animal subjects. According to this division there are anti-biotics with good safety profile and antianti-biotics, which application in pregnant women is contraindicated.
Key words: antibiotics | pregnancy | risk factors jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
cji, metabolizmu i eliminacji leków [2]. Wzrost stężenia progesteronu w osoczu u kobiet ciężarnych wydłuża czas wchłaniania leków, w tym także antybiotyków. Zmniejsze-nie wydzielania kwasu żołądkowego i spadek aktywności peptydów powoduje wzrost jego poziomu pH, co może być przyczyną zaburzenia wchłaniania, szczególnie leków poda-wanych doustnie [3]. Objętość osocza wzrasta u kobiety od 6. tygodnia ciąży. Wzrost objętości wody, głównie pozana-czyniowej, rozmieszczenie tej wody w łożysku, płodzie i pły-nie owodniowym, a także w tkankach matczynych powodu-je wzrost objętości dystrybucji. W sposób istotny zmniejsza to maksymalne stężenie podawanych leków w osoczu i spa-dek stężenia w tkankach [4]. Zmniejszenie syntezy albumin (obserwowane od II trymestru ciąży) powoduje zwiększe-nie frakcji wolnej antybiotyku, co może powodować zwięk-szenie penetracji do tkanek. Zwiękzwięk-szenie rzutu serca (o 30 do 50% pod koniec III trymestru ciąży) powoduje zmiany w przepływie regionalnym, zmieniając dystrybucję i eli-minację leku [2, 4]. Wzrost stężenia progesteronu i estro-genów wpływa na aktywność enzymów wątrobowych, włą-czając izoenzymy cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9) [3]. Wzrost aktywności enzymów ma wpływ na biotransformację i wydzielanie aktywnych i nieaktywnych metabolitów [3]. Zwiększenie przepływu krwi przez nerki powoduje zwiększenie filtracji kłębkowej, a także zmiany w wydzielaniu, resorpcji i transporcie substancji aktyw-nych [5, 6]. Ma to bezpośredni wpływ na klirens leków, szczególnie wydzielanych przez nerki [6].
Antybiotyki i chemioterapeutyki zostały podzielone na grupy w zależności od potencjalnych i prawdopodobnych działań niepożądanych, jakie mogą wywoływać u płodu (Tabela 1). Podział nastąpił na podstawie obserwacji dzia-łań niepożądanych i teratogennych przeprowadzonych na zwierzętach [7]. Ogółem leki przeciwdrobnoustrojowe (po-dobnie jak i inne leki) podane w I trymestrze ciąży mogą być przyczyną zmian w materiale genetycznym, a dalej – po-wstania wad płodu. Antybiotykoterapia stosowana od II try-mestru ciąży może uszkadzać tkanki płodu i powodować zaburzenia funkcjonalne. Bardzo ważnym elementem jest transport antybiotyków przez łożysko do płodu. Leki o ma-łych cząsteczkach, lipofilne, niezjonizowane i niezwiązane z białkiem przechodzą przez łożysko na zasadzie biernej dy-fuzji [8]. Rezultatem takiego działania jest dość szybkie wy-równanie stężenia antybiotyków po stronie matczynej i pło-dowej. Łożysko (chociaż nie ma dostatecznych dowodów) bierze udział również w biotransformacji i wydalaniu leków. Wszystkie wymienione czynniki zmieniają procesy far-makokinetyczne, powodując spadek stężenia leków od 10 do 50% u kobiet ciężarnych w stosunku do pacjentek nieciężarnych [9]. Okres połogu pod względem farmakoki-netycznym jest podobny do III trymestru ciąży i ma swoje implikacje kliniczne [9].
łań niepożądanych i efektów teratogennych, w grupie A zna-lazła swoje miejsce nystatyna w podaniu dopochwowym. Do tej grupy nie zaklasyfikowano żadnych antybiotyków, od których wymaga się podawania w formie dożylnej. Oznacza to, że brak jest badań randomizowanych z podwójną ślepą próbą i jednocześnie mających akceptacje komisji etycz-nych [7].
Do grupy X należą natomiast antybiotyki, które ponad wszelką wątpliwość mają działanie teratogenne, a potencjal-ne ryzyko przewyższa możliwe korzyści [7]. Podział anty-biotyków na poszczególne kategorie przedstawia Tabela 2.
Najczęściej stosowana grupa antybiotyków β-laktamo-wych pod względem poziomu ryzyka nie jest jednorodna. Najstarsze penicyliny i wszystkie cefalosporyny zostały zaklasyfikowane do grypy B. Badania dotyczące farmako-kinetyki penicylin potwierdziły przechodzenie tych anty-biotyków przez łożysko. Natomiast wysoki stopień łączenia się tej grupy z białkami osocza matki powoduje, że osiąga-ją one niższe stężenie w płynie owodniowym i w tkankach płodu [2]. Nie dotyczy to jednak całej grupy. Ampicylina i amoksycylina przechodzą przez łożysko lepiej i wyższe stężenie w płynie owodniowym osiągają już w godzinę po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu matki [10]. Rozpatrując warunki farmakokinetyczne (zwiększona obję-tość krwi oraz zwiększony klirens nerkowy), stężenie anty-biotyków w osoczu kobiety ciężarnej wynosi około połowy stężenia u pacjentek nieciężarnych [8].
Ogółem, antybiotyki β-laktamowe nie powinny powo-dować działań niepożądanych w okresie organogenezy. Nie odnotowano oczywistych działań embriotoksycznych, uszkodzenia płodu czy działania teratogennego. Może jed-nak wystąpić wstrząs anafilaktyczny u pacjentek uczulonych na antybiotyki β-laktamowe [11]. Szczególne wskazania po-winny mieć penicyliny, których spektrum działania obejmu-je drobnoustroobejmu-je odpowiedzialne za poważne infekcobejmu-je. Kar-boksypenicyliny (ze względu na swoje spektrum przeciwko szczepom Pseudomonas), piperacylina lub piperacylina/ tazobaktam mogą być stosowane pod warunkiem wrażliwo-ści wyizolowanych patogenów. Ze względu na stosunkowo małe doświadczenie w stosowaniu tych antybiotyków u ko-biet ciężarnych, wiedza o działaniach niepożądanych w tych warunkach jest ograniczona.
Bourget i wsp. analizowali właściwości farmakokinetycz-ne piperacyliny/tazobaktamu przy podawaniu tego anty-biotyku w dawkach podzielonych [12]. Autorzy wykazali, że pieracylina/tazobaktam osiągnęły stężenia poniżej MIC (ang. minimal inhibitory concentration), co mogło być wynikiem zwiększonej objętości dystrybucji (Vd) i wyż-szego klirensu nerkowego. Taki sposób podawania leku nie spowoduje eradykacji drobnoustroju, natomiast może być przyczyną nabywania oporności. Autorzy sugerują, że sto-sowanie wlewu ciągłego może okazać się skuteczniejsze niż
podawanie go w dawkach podzielonych, np. trzy razy na dobę, i nie przyczynia się do zwiększenia stężenia antybio-tyku w płynie owodniowym [12].
Cefalosporyny stosowane są w ciąży w zakażeniach układu moczowego, w zapaleniu odmiedniczkowym nerek i w przypadkach oporności drobnoustrojów na penicyliny. Cefalosporyny I generacji przechodzą przez łożysko w oko-ło 10%, natomiast stężenie cefalosporyn II i III generacji w płynie owodniowym i w tkankach płodu jest większe, ale mniejsze niż w osoczu matki [13]. Nie stwierdzono klinicz-nych powiązań między zastosowaniem cefalosporyn u ko-biet ciężarnych a występowaniem wad u płodu [10]. Jednak-że nieliczne badania przeprowadzone na zwierzętach opisują potencjalne działania teratogenne antybiotyków z wbudo-waną grupą N-methylothiotetrazolową [14]. Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego, stosowanie tej grupy antybiotyków w ciąży nie jest polecane [14].
Antybiotyki z grupy karbapenemów zarezerwowane są do leczenia bardzo ciężkich infekcji i najczęściej ordynowa-ne w oddziałach intensywordynowa-nej terapii w zakażeniach
szczepa-mi wieloopornyszczepa-mi. Iszczepa-mipenem/cylastatyna przechodzi przez łożysko, ale jego właściwości farmakokinetyczne zmieniają się w czasie ciąży [15]. Stężenie w osoczu u kobiety ciężar-nej, podobnie jak w innych przypadkach, jest mniejsze niż u pacjentek nieciężarnych. Do chwili obecnej nie ma do-niesień zastosowania imipenemu/cylastatyny w pierwszym trymestrze ciąży [10]. Nie ma również doniesień o terato-gennym działaniu tego złożonego antybiotyku, został on jednak zaklasyfikowany do grupy C. Pozostałe karbapene-my (meropenem i ertapenem) zostały zaliczone do grupy B. Brak dostatecznej ilości wiarygodnych prac klinicznych po-woduje, że wiedza na temat wpływu meropenemu na płód jest ograniczona. Pojedyncze doniesienia opisują zastoso-wanie tego antybiotyku po 28. tygodniu ciąży, wobec czego ryzyko toksyczności we wcześniejszym okresie jest niezna-ne [7]. Ertapenem, przechodząc przez łożysko, nie powo-duje u zwierząt działań toksycznych. Nie ma jednak badań przeprowadzonych u pacjentek ciężarnych [16].
Jedną z najstarszych grup antybiotyków są aminoglikozy-dy. Wielu badaczy uważa, że stosowanie tej grupy antybio-tyków ma swoje uzasadnienie tylko w leczeniu skojarzonym w zakażeniach szczepami Pseudomonas aeruginosa [17]. W czasie ciąży systematycznie wzrasta płyn pozakomórko-wy, powodując wzrost objętości dystrybucji i niższe stężenie antybiotyku we krwi [17]. Jednocześnie, wzrost filtracji kłęb-kowej, powodujący wzrost klirensu kreatyniny, skraca czas półtrwania leku (T1/2). Leczenie aminoglikozydami wyma-ga monitorowania stężenia ze względu na niewielką różni-cę między stężeniem terapeutycznym a toksycznym [17]. Odnotowano przypadki uszkodzeń słuchu i nerek u dzieci, których matki przyjmowały aminoglikozydy w I tryme-strze ciąży. Klasyfikacja antybiotyków aminoglikozydowych przez FDA nie jest jednorodna. Stężenie w płynie owodnio-wym po osiągnięciu stężenia maksymalnego u matki
wyno-Kategoria ryzyka1 Rodzaje ryzyka
Kategoria A t #BEBOJBLPOUSPMPXBOFVLPCJFUOJFXZLB[BZ[BHSP-żenia płodu w trakcie pierwszego trymestru t
/JFNBSØXOJFȈEPXPEØXSZ[ZLBXLPMFKOZDIUSZ-mestrach
Możliwość uszkodzenia płodu jest znikoma Kategoria B t
#BEBOJBQS[FQSPXBE[POFOB[XJFS[ǗUBDIOJFXZLB-zały ryzyka towarzyszącego płodowi; nie przepro-wadzono jednak tych badań na ludziach
t #BEBOJB QS[FQSPXBE[POF OB [XJFS[ǗUBDI XZLSZZ pewne ryzyko, nie zostało to jednak potwierdzone w badaniach na grupie kontrolnej obejmujących ludzi
Kategoria C t #BEBOJB QS[FQSPXBE[POF OB [XJFS[ǗUBDI VKBXOJZ działania szkodliwe na płód; nie przeprowadzono jednak odpowiednich, potwierdzających badań kontrolnych u kobiet
t /JFEPQSPXBE[POPEPLPǩDBCBEBǩOB[XJFS[ǗUBDI ani badań u kobiet
Kategoria D t #BEBOJBOBMVE[JBDIXZLB[BZ[XJnj[FLNJǗE[ZVȈZ-ciem leku a uszkodzeniami przy urodzeniu, jednak-że ze względu na korzyści związane z podaniem tego leku można go dopuścić, pomimo znanego ryzyka związanego z jego stosowaniem
t -FL[LBUFHPSJJ%NPȈFCZǎTUPTPXBOZKFEZOJFXTZ-tuacji zagrożenia życia matki lub przy chorobie, przy której nie istnieje inna możliwość leczenia; np. jod radioaktywny
Kategoria X t 1P QPEBOJV MFLV PEOPUPXBOP QBUPMPHJF QPEPXF u zwierząt i ludzi, a potencjalne ryzyko wyraźnie przewyższa możliwe korzyści
-FL [ LBUFHPSJJ 9 KFTU EFöOJUZXOJF QS[FDJXXTLB[BOZ w ciąży
1 Kryteria ustalone przez United States Food and Drug Administration (FDA)
– Pharmaceutical Pregnancy Categories. In: Baňos JE et al. [7].
Kategoria Antybiotyki
Kategoria A /ZTUBUZOBXQPEBOJVEPQPDIXPXP
Kategoria B Penicyliny, cefalosporyny, amfoterycyna B podana w II i III trymestrze ciąży, meropenem, ertapenem, aztre-onam, erytromycyna, azytromycyna, roksytromycyna, sulfonamidy, klindamycyna, linkomycyna, metronidazol podany w II i III trymestrze
Kategoria C Imipenem/cylastatyna, wankomycyna podana w II i III trymestrze ciąży, gentamycyna, klarytromycyna, telitro-mycyna, trimetoprym, linezolid, ryfampicyna, fluorochi-nolony, chloramfenikol podany w II i III trymestrze ciąży Kategoria D Streptomycyna, tobramycyna, amikacyna, tetracykliny,
tygecyklina
Kategoria X Sparfloksacyna podana w I trymestrze ciąży, metronida-zol w I trymestrze ciąży
antybiotykoterapii u pacjentek w ciąży).
Antybiotyki zaklasyfikowane w poszczególnych kategoriach z dopisanym trymestrem ciąży, podane w I trymestrze osiągają niższą kategorię (nie dotyczy antybiotyków β-laktamowych).
do grupy C – nie potwierdzono działania ototoksycznego u dzieci, których matki przyjmowały ten lek. Tobramycynę i amikacynę, a także streptomycynę stosowaną w gruźlicy zaklasyfikowano do grupy D [10, 18, 19].
Glikopeptydy, do których należy wankomycyna i teiko-planina, stosowane są w zakażeniach szczepami Gram-do-datnimi opornymi na antybiotyki β-laktamowe [10]. Wan-komycyna przechodzi przez łożysko i osiąga około 80% stężenia antybiotyku w osoczu matki. Może powodować bradykardię u płodu oraz uszkadzać słuch. W literaturze opisywane są przypadki stosowania wankomycyny od 2. lub 3. miesiąca ciąży. Wankomycyna została zakwalifikowana przez FDA do grupy C, teikoplanina nie uzyskała akceptacji.
Makrolidy stosowane są najczęściej w zakażeniach szczepami bakterii atypowych oraz u pacjentów, u których stwierdzono uczulenie na antybiotyki β-laktamowe (przede wszystkim na penicylinę). Erytromycyna – najstarsza z gru-py makrolidów – przechodzi przez łożysko, jednak stężenie osiągane w osoczu dziecka nie przekracza 20% [21]. Louik i wsp. opisywali stenozę odźwiernika u noworodków, któ-rych matki były leczone erytromycyną [22]. Mechanizm tego zjawiska jest dotąd nieznany. U około 10% ciężarnych pacjentek może wystąpić uszkodzenie wątroby, a stosowanie tego antybiotyku od II trymestru ciąży powoduje przejścio-wy wzrost transaminaz [23]. Jednakże, erytromycyna zo-stała zaklasyfikowana przez FDA do grupy B. Do tej samej kategorii zaklasyfikowano również azytromycynę i roksy-tromycynę [24, 25]. Wskazaniem do leczenia tymi antybio-tykami jest zakażenie bakteriami atypowymi z rodzaju Chla-mydiophila, a także Ureoplasma urealyticum [25]. Należące do tej grupy klarytromycyna i telitromycyna sklasyfikowano do kategorii C. Z klarytromycyną związane są spontaniczne poronienia oraz działania teratogenne obserwowane w ba-daniach na zwierzętach [26].
Tetracykliny – obarczone są wieloma działaniami nie-pożądanymi, szczególnie zastosowane w formie dożylnej. Działają toksycznie przede wszystkim na wątrobę matki, mogąc przyczyniać się do powstania ostrej martwicy wątro-by. Stosowane w czasie ciąży mogą wywołać wady w ukła-dzie moczowo-płciowym ukła-dziecka, zmiany w tkance kostnej w obrębie kości szczęki i żuchwy w czasie jej tworzenia, od-kładanie się w tkance zrębowej minerałów powodujących zmiany zabarwienia zębów. Ich działanie powoduje hipopla-zję rdzenia i mózgu, zaburzenia w rozwoju serca i naczyń. Zostały więc zaklasyfikowane do kategorii D [4, 8]. Do tej samej kategorii włączono również tigecyklinę, jako pochod-ną tetracyklin. Antybiotyk był zarejestrowany w przez FDA dopiero w 2005 roku. Nie publikowano dotąd wiarygodnych badań potwierdzających brak poważnych działań niepożą-danych. Nieliczne doniesienia opisują przebarwienia zębów u dzieci matek przyjmujących tigecyklinę [27]. Z podobnych powodów, do kategorii D zaliczono linezolid, należący do
rzętach potwierdziły wpływ linezolidu na wagę urodzenio-wą noworodka oraz wpływ na procesy kostnienia. Ponieważ nie ma podobnych randomizowanych badań dotyczących kobiet ciężarnych, uważa się, że istnieje potencjalne ryzyko wywołania takich działań na ludziach [10].
Linkozamidy (klindamycyna i linkomycyna) zaliczo-no do kategorii B, nie stwierdzając działań teratogennych u dzieci matek przyjmujących te antybiotyki w I trymestrze ciąży [8].
Do kategorii C zostały zakwalifikowane wszystkie flu-orochinolony i ryfampicyna. Ryfampicyna jest wskazana przede wszystkim w leczeniu zakażeń prątkami gruźlicy. Ze względu na ryzyko powstania malformacji u płodu, lek ten w czasie ciąży jest przeciwwskazany [10]. Fluorochinolony są chemioterapeutykami powszechnie stosowanymi w za-każeniach układu oddechowego i moczowego. Przechodzą przez łożysko, osiągając w płynie owodniowym od 50 do 75% stężenia w osoczu matki [28]. Badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały zaburzenia rozwoju chrząstki i objawy artropatii po stosowaniu tej grupy chemiotera-peutyków u młodych osobników i ciężarnych samic [29]. Podobne doniesienia dotyczyły dzieci, których matki przyj-mowały fluorochinolony w czasie ciąży. Niektóre z analiz nie potwierdziły zwiększonego ryzyka powstawania wad u dziecka po leczeniu fluorochinolonami zakażenia u matki. Jednakże całkowicie tego ryzyka nie wykluczyły [30].
Leczenie metronidazolem pacjentek ciężarnych jest w za-sadzie ograniczone do zakażeń Trichomonas vaginalis. Me-tronidazol przechodzi przez łożysko, osiągając równoważne stężenie we krwi płodu i wysokie stężenie w płynie owodnio-wym [31]. Jest antybiotykiem mutagennym i karcinogen-nym, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Z tego też powodu został włączony do kategorii C. Do tej samej kategorii zaliczony został chloramfenikol. Chociaż w chwili obecnej nie jest powszechnie stosowany, jego działania nie-pożądane są jednak warte odnotowania. Chloramfenikol przechodzi przez łożysko, osiągając stężenie we krwi płodu od 30 do 106% stężenia w osoczu matki. U noworodków i wcześniaków powoduje tzw. „gray baby syndrom” [32]. Charakteryzuje się cyjanozą, szarym zabarwieniem skóry, hipotensją, hipotermią, zaburzeniami krążenia, wymiotami i niedrożnością. Zespół ten jest w 50% śmiertelny [32].
Do najczęściej występujących zakażeń u kobiet w ciąży należą zakażenia dróg oddechowych i układu moczowego. W przypadku zakażeń układu oddechowego etiologia więk-szości zachorowań jest wirusowa i nie wymaga leczenia an-tybiotykami lub chemioterapeutykami. Zakażenie układu moczowego cechuje się etiologią bakteryjną i stawia lekarzy przed problemem wyboru antybiotyku, zmuszając do bardzo wnikliwej analizy wskazań i przeciwwskazań w wymienio-nym leczeniu. Odrębną grupę pacjentek stanowią kobiety z kolonizacją dróg rodnych szczepami, które mogą być
przy-poprzedzone jest kolonizacją. W około 10–30% przypadków drogi rodne pacjentek ciężarnych są skolonizowane drobno-ustrojami Gram-dodatnimi grupy serologicznej B, do której należy Streptococcus agalactiae [3]. Drobnoustroje te wystę-pują w końcowym odcinku przewodu pokarmowego, a ko-lonizacja dróg rodnych i dróg moczowych jest wtórna [33]. Szczepy te odpowiadają u kobiet ciężarnych za zakażenia układu moczowego lub poronienia septyczne [34]. U części kobiet brak jest objawów klinicznych zakażenia, niemniej jednak stwierdza się obecność szczepów w drogach rodnych. Istnieje zatem ryzyko transmisji drobnoustrojów na płód (najczęściej w czasie przejścia przez kanał rodny), co może być przyczyną bakteriemii, zapalenia płuc, rzadziej zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i szpiku [33, 34]. Zapobiega-jąc tak bardzo ciężkiemu powikłaniu, między 35. a 37. ty-godniem ciąży należy wykonać u każdej pacjentki badanie bakteriologiczne. W razie potwierdzenia obecności drobno-ustroju wdraża się odpowiednie postępowanie w czasie po-rodu [33]. Większość szczepów jest wrażliwa na penicylinę i ampicylinę, które stanowią leki pierwszego rzutu w wymie-nionym zakażeniu [34]. Skuteczność leczenia zakażenia zale-ży od wrażliwości szczepu i farmakokinetyki wymienionych antybiotyków [35]. Ampicylina podana dożylnie przechodzi przez łożysko, osiągając minimalne stężenie hamujące dla większości mikroorganizmów we krwi płodu oraz w płynie owodniowym [36]. Natomiast amoksycylina stosowana jest często w skojarzeniu z kwasem klawulanowym. Oba składni-ki przechodzą szybko przez łożysko, osiągając we krwi płodu ponad 50% stężenia w osoczu matki. U chorych, u których stosowano amoksycylinę z kwasem klawulanowym (250– 500 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego) nie odnotowano działań niepożądanych. Podobnych działań nie odnotowano u noworodków. Jednak zbyt częste i niekontro-lowane stosowanie wyżej wymienionych antybiotyków może powodować zmianę wrażliwości flory bakteryjnej nie tylko u matek, ale i noworodków [10, 37].
Do rzadkich zakażeń u pacjentek w ciąży należy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Czynnikiem etiologicznym w opisywanych w literaturze przypadkach był w większo-ści szczep Streptococcus pneumoniae [38]. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest najczęściej powikłaniem zapa-lenia ucha środkowego, ale samo jest bardzo ciężką postacią infekcji. Leczeniem z wyboru jest stosowanie penicyliny. Szczepy pneumokoków opornych na penicylinę wymagają stosowania cefalosporyny III generacji w skojarzeniu z (lub bez) glikopeptydami [38].
Ważnym i trudnym problemem jest leczenie zakażeń grzybiczych, które wymagają terapii dożylnej. Jedynym re-komendowanym antybiotykiem jest amfoterycyna B, która została zaklasyfikowana przez FDA do kategorii B. Najnow-sze leki przeciwgrzybicze – echinokandyny – nie mają dotąd odpowiednich badań klinicznych ani obserwacyjnych.
cyduje również długość leczenia w poważnych infekcjach. Długotrwałe terapie wymagają stosowania antybiotyków powodujących najmniejsze z możliwych działań niepożą-danych zarówno dla matki, jak i płodu. Borelioza, gruźlica, uogólniona grzybica należą do grupy zakażeń, w których le-czenie trwa powyżej 14 dni (lele-czenie gruźlicy płuc trwa co najmniej 6 miesięcy). Powikłaniem braku terapii może być poronienie septyczne. Natomiast powikłaniem niewłaściwej terapii może być działanie teratogenne na płód.
Sepsa jest jedną z ważniejszych przyczyn zgonu matek i płodów. Wymaga natychmiastowego rozpoznania i wdro-żenia pakietów resuscytacyjnych i terapeutycznych. Pa-cjentka w ciąży, u której rozpoznano sepsę, powinna być niezwłocznie przyjęta do oddziału intensywnej terapii, gdzie można zastosować ciągłe monitorowanie i intensywne leczenie. Przed wdrożeniem terapii empirycznej antybioty-kami należy pamiętać o pobraniu próbek do badań bakte-riologicznych z miejsc podejrzanych o wysiew drobnoustro-jów oraz krwi na posiew. Wczesne wdrożenie leczenia daje szansę na przeżycie nie tylko matki, ale i płodu.
Włączenie antybiotyku u pacjentek ciężarnych wymaga rozważenia wszystkich elementów procesu leczenia. Ważny jest czynnik etiologiczny odpowiedzialny za zakażenie oraz jego wrażliwość na antybiotyki. Potencjalne uszkodzenie płodu jest uzależnione od trymestru, w którym włączono antybiotykoterapię oraz od długości jej trwania. Jednak naj-ważniejszym elementem są wskazania do terapii antybioty-kami, w których potencjalne ryzyko wystąpienia uszkodze-nia płodu przewyższają korzyści z włączonej terapii.
Piśmiennictwo
5IBSQF/1PTUQSFHOBODZHFOJUBMUSBDUBOEXPVOEJOGFDUJPOT+.JEXJGFSZ Womens Health 2008;53(3):236–246.
1BDJöDJ(. /PUUPMJ31MBDFOUBMUSBOTGFSPGESVHTBENJOJTUFSFEUPUIFNP-ther. Clin Pharmacokinet 1995;28(3):235–269.
3. Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a me-chanistic-based approach. Clin Pharmacokinet 2005;44(10):989–1008. 4. Theis JGW, Koren G. Maternaland fetal clinical pharmacology. In: Speight
TM, Holford HG (eds). Avery’s drug treatment. 4th edn. Adis, Auckland,
1997, pp. 75–126.
/JFCZM +3 "OUJCJPUJDT BOE PUIFS BOUJJOGFDUJWF BHFOUT JO QSFHOBODZ BOE lactation. Am J Perinatol 2003;20(8):405–414.
6. Inui KI, Masuda S, Saito H. Cellular and molecular aspects of drug trans-port in the kidney. Kidney Int 2000;58(3):944–958.
#BǪPT+& $SV[/ 'BSSÏ.6TFPGBOUJCJPUJDTJOQSFHOBOUQBUJFOUTJOUIF*O-tensive Care Unit. In: Rello J, Kollef M, Diaz E, Rodriguez A (eds). Infectious diseases in critical care. Springer, Berlin, Heidelberg, 2007, pp. 168–182. 8. Einarson A, Shuhaiber S, Koren G. Effects of antibacterials on the unborn
child: what is known and how should this influence prescribing. Paediatr Drugs 2001;3(11):803–816.
9. Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Drug transfer and metabolism by the hu-man placenta. Clin Pharmacokinet 2004;43(8):487–514.
10. Briggs GG, Freeman RK, Jaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 7th edn.
Williams & Wilkins, Baltimore, 2005.
11. Shepherd GM. Hypersensitivity reactions to drugs: evaluations and mana-gement. Mt Sinai J Med 2003;70(2):113–125.
#PVSHFU 1 4FSUJO " -FTOF)VMJO " 'FSOÈOEF[ ) 7JMMF: 7BO 1FCPSIH 1 Influence of pregnancy on the pharmacokinetic behaviour and the trans-placental transfer of the piperacillin-tazobactam combination. Eur J Ob-stet Gynecol Reprod Biol 1998;76(1):21–27.
.BSUFOT.($FQIBMPTQPSJOT0CTUFU(ZOFDPM$MJO/PSUI"N 291–304.
)FJLJMMÊ" 3FOLPOFO07 &SLLPMB31IBSNBDPLJOFUJDTBOEUSBOTQMBDFOUBM passage of imipenem during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother 1992;36(12):2652–2655.
16. Merck & Co. Inc. Invanz®. Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, XXXGEB(PWNFEXBUDI4"'&5:BQS@1*QEG
(JMTUSBQ-$ -JUUMF##"OUJNJDSPCJBMBHFOUTEVSJOHQSFHOBODZ*O(JMTUSBQ -$ -JUUMF## FET%SVHTBOEQSFHOBODZndFEO$IBQNBO)BMM /FX
:PSL QQo
18. Graham JM, Blanco JD, Oshiro BT, Magee KP. Gentamicin levels in pregnant women with pyelonephritis. Am J Perinatol 1994;11(1):40–41.
19. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sørensen HT. A teratological study of aminoglycoside antibiotic treatment during pregnancy. Scand J Infect Dis 2000;32(3):309–313.
3FZFT.1 0TUSFB&.+S $BCJOJBO"& 4DIBNJU$ 3JOUFMNBOO87BODPNZ-cin during pregnancy: does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant? Am J Obset Gynecol 1989;161(4):977–981.
$[FJ[FM"& 3PDLFOCBVFS/ 4SFOTFO)5 0MTFO+"QPQVMBUJPOCBTFEDB-se-control teratologic study of oral erythromycin treatment during pre-gnancy. Reprod Toxicol 1999;13(6):531–536.
-PVJL$ 8FSMFS.. .JUDIFMM..&SZUISPNZDJOVTFEVSJOHQSFHOBODZJO relation to pyloric stenosis. Am J Obstet Gynecol 2002;186(2):288–290. .D$PSNBDL8. (FPSHF) %POOFS" ,PEHJT-' "MQFSU4 -PXF&8 ,BTT
EH. Hepatotoxicity of erythromycin estolate during pregnancy. Antimi-crob Agents Chemother 1997;12(5):630–635.
1ö[FS -BCPSBUPSJFT ;JUISPNBY¥ 'PPE BOE %SVH "ENJOJTUSBUJPO 4JMWFS Spring, MD, 2004; http://www.fda.gov.cder.foi/label/2004/50670slr021, 5069slr0008,50730slr011_zithromax_lbl.pdf.
25. Garland SM, O’Relly MA. The risks and benefits of antimicrobial therapy in pregnancy. Drug Saf 1995;13(3):188–205.
4ÈEFM'JPM' (FSBOVUUJ. (SPQQP'$"OUJCJPUJDTBOEQSFHOBODZ1IBSNB-zie 2005;60(7):483–493.
Pharmacokinetics of three newer quinolones in pregnant and lactating women. Am J Med 1989;87(Suppl. 5A):S49–S61.
29. Grady R. Safety profile of quinolone antibiotics in the pediatric popula-tion. Pediatr Infect Dis J 2003;22(12):1128–1132.
-PFCTUFJO3 "EEJT" )P&FUBM1SFHOBODZPVUDPNFGPMMPXJOHHFTUBUJPOBM exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(6):1336–1339.
4SFOTFO )5 -BSTFO ) +FOTFO &4 FU BM 4BGFUZ PG NFUSPOJEB[PMF EVSJOH pregnancy: a cohort study of risk of congenital abnormalities, proterm delivery and low birth weight in 124 women. J Antimicrob Chemother 1999;44(6):854–856.
+PIOTPO5/5IFEFWFMPQNFOUPGESVHNFUBCPMJTJOHFO[ZNFTBOEUIFJS influence of the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxi-cology 2003;192(1):37–48.
+BISPNJ#/ 1PPSBSJBO4 1PPSCBSGFIFF45IFQSFWBMFODFBOEBEWFSTFFG-fects of group B streptococcal colonization during pregnancy. Arch Iranian Med 2008;11(6):654–657.
$BTUPS .- 8IJUOFZ $( $PNP4BCFUUJ , FU BM "OUJCJPUJD SFTJTUBODF QBU-terns in invasive group B streptococcal isolates. Infect Dis Obstet Gynecol 2008; Article ID 727505.
35. Muller AE, Dörr PJ, Mouton JW et al. The influence of labour on the phar-macokinetics of intravenously administered amoxicillin in pregnant wo-men. Br J Clin Pharmacol 2008;66(6):866–874.
36. MacAulay MA, Abou-Sabe M, Charles D. Placental transfer of ampicillin. Am J Obstet Gynecol 1996;96(7):943–950.
+FQTFO1 4LSJWFS.7 'MPZE" -JQXPSUI- 4DIOIFZEFS)$ 4SFOTFO)5 A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2003;55(2):216–221. -BOESVN-. )BXLJOT" (PPENBO+31OFVNPDPDDBMNFOJOHJUJTEVSJOH
pregnancy: a case report and review of literature. Infect Dis Obstet Gyne-col 2007; Article ID 63624.
