ZNACZENIE FLUCYTOZYNY W LECZENIU KRYPTOKOKOWEGO
ZAPALENIA OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH I MÓZGU
U CHORYCH Z AIDS – OPIS PRZYPADKU
THE IMPORTANCE OF FLUCYTOSINE IN THE TREATMENT OF AIDS-ASSOCIATED CRYPTOCOCCAL
MENINGOENCEPHALITIS – A CASE REPORT
STRESZCZENIE: Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu (ang. crypto-coccal meningoencephalitis – CM) jest ciężkim zakażeniem oportunistycznym, które rozwija się u chorych z niedoborami odporności. Do najważniejszych czynników ryzyka należą: późna faza zakażenia HIV (ang. human immunodeficiency virus), intensywna immunosupresja, prze-byta transplantacja, białaczki i chłoniaki. Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej (ang. high-ly active antiretroviral therapy – HAART) obniżyło śmiertelność wśród pacjentów zakażonych HIV i zmniejszyło zapadalność na kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mó-zgu. Obecnie choroba występuje u osób nieleczonych, często nieświadomych zakażenia HIV. Niezależnie od postępu w leczeniu przeciwgrzybiczym i antyretrowirusowym, śmiertelność w przebiegu CM jest nadal wysoka. Kuracja polega na stosowaniu skojarzonej terapii prze-ciwgrzybicznej, przebiegającej w trzech fazach: indukcyjnej, konsolidacyjnej i podtrzymującej oraz intensywnemu leczeniu wysokiego ciśnienia śródczaszkowego. Wyniki badań klinicznych wskazują, że najlepsze efekty uzyskuje się podczas stosowania amfoterycyny B (AmB) i flucyto-zyny oraz terapii antyretrowirusowej. W pracy przedstawiono opis przypadku pacjenta z AIDS chorego na kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz informacje dotyczące współczesnej wiedzy na temat leczenia i przebiegu tej choroby.
SŁOWA KLUCZOWE: AIDS, flucytozyna, HIV, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo- rdze-niowych, lekooporność, skojarzone leczenie przeciwgrzybicze
ABSTRACT: Cryptococcal meningoencephalitis (CM) is a life-threatening opportunistic in-fection typically occurring in the context of impaired immunity. The most important under-lying conditions are late stage of HIV (human immunodeficiency virus) infection, extensive immunosuppressive treatment, transplantations, leukemia and lymphomas. The introduction of antiretroviral therapy has significantly reduced morbidity and mortality in HIV-infected pa-tients and has decreased incidence of cryptococcal meningoencephalitis. It occurs mainly in untreated patients, who are often first diagnosed with HIV infection on presentation. Despite of improvements in the antifungal regimens and antiretroviral therapy mortality due to cryp-tococcal meningitis is still high. Its management is characterized by the administration of initial combination antifungal therapy by following the principles of induction, consolidation, and maintenance therapy with aggressive management of elevated intracranial pressure. Recent prospective trials on combination antifungal therapy, and the timing of the initiation of highly active antiretroviral therapy (HAART), suggest amphotericin B (AmB) plus flucytosine and in-itiation of HAART are optimal therapy for management of patients with AIDS and CM. In this paper was presented a case of a patient with cryptococcal meningitis and encephalitis in AIDS and information about the current state of knowledge about the treatment and course of the disease.
KEY WORDS: AIDS, combination antifungal therapy, cryptococcal meningitis, drug resistance, flucytosine, HIV
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu } ANITA OLCZAK
Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu,
ul. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, Tel.: (52) 325 56 05, Fax: (52) 345 71 95, e-mail: kikchzak@cm.umk.pl Wpłynęło: 18.02.2014 Zaakceptowano: 02.04.2014
WSTĘP
Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest zakażeniem oportunistycznym. Zachorowania doty-czą pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, po przeszczepach narządów, poddanych intensywnej terapii immunosupresyjnej z powodu różnych schorzeń oraz osób chorych na AIDS. Szerzenie się HIV w populacji przyczyni-ło się do gwałtownego wzrostu zachorowań wynikających z zakażeń oportunistycznych, w tym również kryptokoko-zy. Potwierdzeniem są obserwacje pochodzące ze Stanów Zjednoczonych, wskazujące na 1500% wzrost zapadalności w latach 1981–1990 w porównaniu z latami 1965–1977 [1]. Rozkład częstości występowania choroby wśród zakażonych wirusem HIV w różnych regionach świata jest nierówno-mierny; najwyższy wskaźnik zachorowalności odnotowuje się w Afryce. Według oficjalnych raportów z 2006 roku, udo-kumentowano 957 900 przypadków kryptokokozy, w tym 720 000 dotyczyło Afryki Subsaharyjskiej. W początkowym okresie epidemii HIV krypokokozę rozpoznawano u 5–10% chorych na AIDS w Stanach Zjednoczonych i Europie oraz 15–30% w Afryce Subsaharyjskiej [2].
Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej w drugiej po-łowie lat 90. XX wieku zmieniło przebieg zakażenia HIV. Su-presja replikacji wirusa umożliwia wzrost liczby limfocytów CD4, rekonstrukcję układu immunologicznego oraz obni-żenie ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. W tych regionach świata, gdzie terapia HAART jest stosowana ru-tynowo, zmniejszyła się zapadalność na kryptokokozę oraz poprawiło rokowanie u chorych z tą chorobą w przebiegu AIDS [3–5]. Należy jednak podkreślić, iż – niezależnie od postępu w leczeniu przeciwgrzybiczym oraz dostępno-ści terapii antywirusowej – śmiertelność nadal jest wysoka. Analiza wyników badania Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration wykazała, że kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest trzecią pod względem często-ści przyczyną zgonów w czasie pierwszych szeczęsto-ściu miesięcy leczenia antyretrowirusowego [3]. Powodem tego zjawiska jest opóźnione rozpoznawanie zakażenia HIV, często w fazie AIDS. O korzystnym wpływie HAART na rokowanie świad-czą wyniki innych badań, zgodnie z którymi czternasto-dniowy okres przeżycia chorych na CM wzrósł z 49% w la-tach 2001–2002 do 80% w 2006 roku [6]. Długość przeżycia pacjentów w Afryce jest czterokrotnie niższa niż w Europie Zachodniej i dwukrotnie niższa niż w Tajlandii [7].
Grzyby z rodzaju Cryptococcus występują powszechnie w środowisku. U ludzi zakażenie następuje drogą wziewną w wyniku inhalacji aerozoli zawierających przetrwalniki lub wysuszone komórki Cryptococcus neoformans. Sprawnie funkcjonujący układ immunologiczny warunkuje bezobja-wowy przebieg zakażenia w układzie oddechowym z elimi-nacją patogenu lub rozwojem zakażenia utajonego (z obec-nością żywych drobnoustrojów w ziarniniakach). Rozwój
kryptokokozy jest najczęściej wynikiem reaktywacji zakaże-nia latentnego [8].
U chorych w stanie immunosupresji po wstępnej fazie płuc-nej następuje krwiopochodny rozsiew do różnych narządów, w tym do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Przeni-kanie przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) następuje w wyniku transkomórkowej penetracji do mikrona-czyń śródbłonka. W procesie tym uczestniczą prawdopodob-nie makrofagi pełniące rolę „konia trojańskiego” [9, 10].
OPIS PRZYPADKU
W 2013 roku czterdziestojednoletni mężczyzna zgłosił się do szpitala z powodu utrzymującej się od 5 miesięcy gorączki do 39°C, uporczywych bólów głowy, spadku masy ciała i ogólnego osłabienia. Zakażenie HIV rozpoznano u niego w 2003 roku. W tym samym roku był leczony z po-wodu gruźlicy węzłów chłonnych. Leki antyretrowirusowe przyjmował od 2004 roku. W 2010 roku pacjent przestał chodzić na wizyty do specjalisty i samowolnie przerwał te-rapię, a trzy lata później zgłosił się ponownie z powodu wy-mienionych objawów.
W dniu przyjęcia stan chorego oceniono jako średnio ciężki. Mężczyzna był przytomny, cierpiący, z zachowanym kontaktem logicznym. W badaniu fizykalnym stwierdzono: wyniszczenie (BMI – 17,1), gorączkę 38,2°C, tachykardię 100/ minutę, RR 105/60, a liczba oddechów wynosiła 14/ minutę. Ponadto zaobserwowano: grzybicę śluzówek jamy ustnej, uogólnioną przeczulicę skóry, sztywność karku oraz dodatni objaw Kerniga. W badaniu tomografii komputerowej (TK) głowy nie odnotowano odchyleń od stanu prawidłowego.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: Hb 10,4 g/ dl, WBC 2,22×103 μl, CRP 52,1 mg/l, stężenie albumin 2,25 g/ dl, saturację 96%. Liczba limfocytów CD4 wynosiła 8 komórek/ml (6%), a stężenie HIV RNA – 233 000 kopii/ ml.
Wykonano nakłucie lędźwiowe i uzyskano płyn mózgo-wo-rdzeniowy, wypływający pod wzmożonym ciśnieniem. Wykazano w nim podwyższone cytozę i stężenie białka, ob-niżone stężenie glukozy; w preparacie były obecne komórki drożdży i strzępki grzybni. Badanie serologiczne potwier-dziło obecność AgCr w mianie 1:512, w hodowli uzyskano wzrost C. neoformans.
Rozpoznano kryptokokowe zapalenie opon mózgo-wo-rdzeniowych i włączono amfoterycynę B w komplek-sach lipidowych (5 mg/kg masy ciała/dobę), flucytozynę (100– 150 mg/kg masy ciała/dobę w dawkach co 6 godzin), deksametazon (w dawce początkowej 24 mg/dobę) oraz 20% mannitol.
W ciągu 5 dni uzyskano zmniejszenie dolegliwości oraz poprawę stanu klinicznego. Fazę indukcyjną kontynuowano przez trzy tygodnie, następnie chory otrzymywał flukona-zol w dawce 400 mg/dobę. Po czterech tygodniach leczenia
przeciwgrzybiczego włączono skojarzoną terapię antyretro-wirusową (raltegrawir, lamiwudyna, abakawir). W kontrol-nym badaniu PMR odnotowano zmniejszenie wykładników zapalnych, obniżenie miana AgCr; w badaniu mikrobiolo-gicznym nie wyhodowano drobnoustroju. Jednocześnie wy-kazano wzrost liczby limfocytów CD4 do 267 komórek/ ml (23%). Po 6 tygodniach leczenia pacjent został wypisany do domu bez dolegliwości i w stanie ogólnym dobrym. Męż-czyźnie zalecono kontynuację terapii antyretrowirusowej i flukonazolu w terapii podtrzymującej.
Po trzech dniach chory ponownie zgłosił się do szpi-tala z powodu gorączki, silnego bólu głowy i zaburzeń świadomości.
W badaniu przedmiotowym stan mężczyzny oceniono jako ciężki. Stwierdzono dodatnie objawy oponowe, spły-cenie lewego fałdu nosowo-wargowego, wąskie słabo re-agujące na światło źrenice, osłabienie odruchów głębokich w kończynach górnych, obustronną arefleksję palucha oraz zaburzenia świadomości (przy zachowanej reakcji na bo-dziec bólowy). Badanie TK głowy nie wykazało odchyleń od stanu prawidłowego. W PMR stwierdzono zmiany zapal-ne, dodatni AgCr w mianie 1:512. Badanie metodą hodowli nie potwierdziło zakażenia C. neoformans. Liczba limfocy-tów CD4 obniżyła się do 51 komórek/mL.
Z powodu podejrzenia nawrotu CM stosowano flu-konazol w dawce 800 mg/dobę, a następnie – z powodu
braku poprawy – amfoterycynę B w kompleksach lipido-wych (w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę) oraz flucytozy-nę (100–150 mg/kg masy ciała w czterech dawkach/dobę). Dodatkowo chory otrzymywał deksametazon (24 mg/dobę) i 20% mannitol. Objawy kliniczne ustąpiły, a po 14 dniach zakończono leczenie flucytozyną; utrzymano AmB w kom-pleksach lipidowych w terapii podtrzymującej.
W piątej dobie po modyfikacji leczenia wystąpił kolejny nawrót dolegliwości pod postacią bólów głowy, gorączki i osłabienia. W PMR utrzymywały się zmiany zapalne, nie uzyskano pozytywnego wyniku badań mikrobiologicznych. Na podstawie wyników lekowrażliwości drobnoustroju, uzyskanych przed rozpoczęciem leczenia pierwszego epi-zodu choroby, zastosowano worikonazol w dawce 200 mg co 12 godzin (Tabela 1). Zmodyfikowano również terapię antyretrowirusową.
Leczenie kontynuowano przez trzy tygodnie, dzięki cze-mu uzyskano poprawę kliniczną oraz wzrost liczby limfo-cytów CD4 do 210 komórek/ml (23%). Kontrolne badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykonano po zakończeniu leczenia. Wyniki badań PMR uzyskane w czasie obserwacji szpitalnej zamieszczono w Tabeli 2.
Obecnie pacjent kontynuuje leczenie antyretrowirusowe, kolejnych nawrotów kryptokokozy nie obserwowano.
OMÓWIENIE I WNIOSKI
Objawy kliniczne kryptokokozy są uzależnione od loka-lizacji zakażenia. Najczęściej rozpoznaje się zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, znacznie rzadziej zapalenia płuc. Harris i wsp. wykazali, że – zaraz po gruźlicy – infekcje
Antybiotyk 1 (MIC)
5-Fluorocytozyna Wrażliwy Flukonazol Wrażliwy Worikonazol Wrażliwy
Tabela 1. Wrażliwość C. neoformans w badaniu wstępnym.
Dni terapii Przed leczeniem 6. tydzień Pierwszy nawrót choroby
Brak poprawy Drugi nawrót choroby Zakończenie leczenia I i II fazy Parametr Cytoza (μL) 45 4 61 147 52 27 Białko (mg/dL) 114 35 263 85 67 68 Glukoza (mg/dL) 19 38 41 26 41 36 Chlorki (mmol/L) 113 125 132 119 122 127 Osad Limfocyty (%) 46,7 100 79 87 90 98 Neutrofile (%) 53,3 0 21 6 2 1 Komórki niezróż-nicowane (%) 0 7 8 1
Inne Strzępki grzybni, komórki drożdży
Preparat bezpośredni ujemny
Barwa Bezbarwny,
lekko mętny
Bezbarwny, klarowny
AgCr 1:256 1:128 1:256 1:256 1:256 1:32
Hodowla C. neoformans Nie wyhodo-wano
C. neoformans są najczęstszą przyczyną zakażeń układu oddechowego u chorych na AIDS w Tajlandii [5]. Warto podkreślić, że w większości przypadków nie stwierdzano współistniejącego lub przebytego CM. Visnegarwal i wsp. wykazali, że u 9% (spośród 210) pacjentów z AIDS jedy-ną przyczyjedy-ną niewydolności oddechowej było zakażenie C. neoformans [11].
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ma przebieg podostry lub przewlekły. Objawy, zwłaszcza we wczesnym okresie, mogą być ograniczone do stanów gorączkowych lub zmian zachowania. Rozwój choroby jest powolny z na-rastaniem symptomów w okresie kilku tygodni, spora-dycznie przebieg jest piorunujący. Zarówno wyniki badań klinicznych, jak i obserwacyjnych wskazują, że najczęściej występują następujące objawy: bóle głowy, gorączka, sta-ny podgorączkowe, osłabienie, apatia, kaszel, duszność, zmiany osobowości i zachowania oraz otępienie [4, 7, 12]. Do późnych, niekorzystnych rokowniczo symptomów nale-żą: zaburzenia świadomości i widzenia, porażenia nerwów okoruchowych, nudności, wymioty i drgawki. W przebiegu choroby opisano krwawienia do siatkówki i zapalenia oczo-dołów. Przyczyną utraty wzroku są najczęściej infiltracja drobnoustroju do nerwu wzrokowego lub wzrost ciśnienia śródczaszkowego [13, 14].
Objawy oponowe stwierdza się jedynie u około 60% pa-cjentów [12, 15, 16]. Stosunkowo rzadko występują zmiany skórne (6%), które są związane z rozsiewem krwiopochod-nym [17]. CM jest późną manifestacją AIDS, rozwija się u osób z liczbą limfocytów CD4 <100 komórek/mL. W ba-daniach, prowadzonych przez Mirzę i wsp., ich średnia liczba w okresie poprzedzającym zachorowanie wynosiła 29 komórek/ml [1]. Według innych autorów u ⅓ pacjentów zakażonych HIV w okresie przed zakażeniem C. neoformans liczba limfocytów była niższa niż 50/ml [18, 19].
Przebieg kliniczny kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wykazuje różnice w zależności od przyczyny uszkodzenia układu odpornościowego oraz regionu świata, w którym występuje [20–22]. Sztywność karku lub inne objawy oponowe obserwuje się częściej u za-każonych HIV w Afryce niż w Europie [7, 16, 20]. Zaburze-nia świadomości, które są jednocześnie jednym z najważ-niejszych markerów złej prognozy, stwierdza się u 18–28%
pacjentów z AIDS i u 50% niezakażonych HIV. Fungemia, wskazująca na rozsianą infekcję, dotyczy 47–71% chorych z AIDS i jedynie 27% z innymi przyczynami niedoboru odporności [7, 22].
Potwierdzeniem rozpoznania jest izolacja C. neoformans z PMR i/lub obecność drobnoustroju w preparatach bez-pośrednich barwionych tuszem indyjskim. Uzupełnieniem badań mikrobiologicznych są metody serologiczne, wykry-wające antygen grzybiczy w surowicy oraz płynie mózgo-wo-rdzeniowym. Wysokie miano antygenu kryptokokowego (AgCr) koreluje zwykle z zaawansowaniem choroby i wysoką fungemią. Czułość testów serologicznych ocenia się na 96%. Zarówno wyniki fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujem-ne zdarzają się sporadycznie [23]. W pierwszym przypadku mogą być spowodowane obecnością innych, rzadko występu-jących infekcji, w tym: Trichosporon beigelii, Capnocytophaga canimorsus i Stomatococcus mucilaginosus [24]. Najczęstszą przyczyną wyników fałszywie ujemnych jest niska fungemia. Wskazuje się, że u chorych na AIDS miano AgCr jest wyższe niż w innych grupach ryzyka i jego pojawienie się wyprze-dza rozwój objawów klinicznych. W badaniu kohortowym, przeprowadzonym w Ugandzie przez Frencha i wsp., antygen pojawiał się we krwi średnio 22 dni przed rozwojem CM [25]. Obecnie rekomenduje się przesiewowe badania serologiczne w późnej fazie zakażenia HIV, co zwiększa szanse wczesnego rozpoznania kryptokokozy [26, 27]. Natomiast w nawrotach choroby przydatność badań serologicznych oraz wykazanie drobnoustrojów w preparatach bezpośrednich ma małą war-tość diagnostyczną [28, 29].
W leczeniu kryptokowego zapalenia opon mózgo-wo- rdzeniowych stosuje się amfoterycynę, pochodne imi-dazoli oraz flucytozynę (5-fluorocytozynę).
Flucytozyna należy do grupy antymetabolitów przeciw-grzybiczych. W leczeniu kryptokokozy została po raz pierw-szy zastosowana w 1968 roku i nadal jest zalecana jako lek pierwszego rzutu w fazie indukcyjnej [30]. Nie wykazuje ak-tywności przeciwgrzybiczej, przy udziale swoistego enzymu permeazy cytozyny szybko penetruje do komórek grzybów i ulega deaminacji do 5-fluorouracylu (5-FU), który wbudo-wuje się do RNA komórki grzyba i uniemożliwia prawidło-wą syntezę białek [31].
Brak deaminazy cytozyny w komórkach ssaków
Lek Dawka Długość leczenia Uwagi Rekomendacje
Faza indukcyjna
Amfoterycyna liposomalna + flucytozyna 4 mg/kg/dobę IV 4×25 mg/kg p.o.
14 dni Po 14 dniach badania AI
Faza konsolidacji
Flukonazol 400–800 mg p.o. 8 tygodni AI
Leczenie podtrzymujące
Flukonazol 200 mg p.o. 12 miesięcy AI
powoduje, że lek nie jest toksyczny dla ludzi. Objawy tego typu występują jednak, gdy stężenie preparatu w surowi-cy krwi utrzymuje się na wysokim poziomie (>100mg/l) przez dłuższy okres. Najczęściej są to dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, luźne stol-ce. Do rzadkich powikłań należą owrzodzenia i perforacja ścian jelita grubego. Uszkodzenia wątroby manifestują się zwykle wzrostem aktywności fosfatazy alkalicznej lub ami-notransferaz, rzadziej żółtaczką. Mają one charakter łagod-ny i ustępują zazwyczaj po redukcji dawki lub przerwaniu leczenia. Poważnym problemem są objawy uszkodzenia szpiku, w tym: granulocytopenia, trombocytopenia lub pancytopenia. Symptomy toksyczne są podobne do tych, które występują u pacjentów leczonych chemioterapią. Za-leca się monitorowanie stężenia leku w surowicy krwi, a je-śli jest to niemożliwe, należy kontrolować czynność nerek oraz morfologię krwi. Przyczyną objawów niepożądanych jest powstawanie 5-FU w środowisku mikroflory jelitowej. Tym również tłumaczy się obecność aktywnego metabo-litu w moczu i surowicy chorych leczonych flucytozyną. Potwierdzeniem są wyniki badań in vitro oraz badań kli-nicznych, wskazujące na częstsze występowanie działań niepożądanych w przypadku stosowania leku w formie doustnej [32–34].
Aktywność przeciwgrzybicza flucytozyny jest ograniczo-na szybkim rozwojem lekooporności drobnoustrojów, stąd też nie jest zalecana w monoterapii i profilaktyce zakażeń grzybiczych. Pierwotną oporność wykazuje 1–2% szcze-pów C. neoformans izolowanych od chorych z pierwszym epizodem kryptokokozy. Korzystne są jednak obserwa-cje, które nie wskazują na wzrost częstości występowania szczepów niewrażliwych. W mechanizmie wytwarzania oporności rozważa się dwa mechanizmy. Pierwszy polega na powstawaniu mutacji w obrębie genów kodujących biał-ka enzymatyczne niezbędne w procesach inkroporacji leku do komórki lub jego przemiany do czynnego związku [35]. Drugim jest wzrost syntezy pirymidyny w komórkach grzy-bów, co zmniejsza inkorporację 5-FU. W badaniach in vi-tro wykazano, że wrażliwość szczepu opornego (z powodu niedoboru permeazy cytozyny) wzrasta w obecności AmB, której mechanizm działania polega na łączeniu z ergostero-lem ściany komórkowej grzyba i zaburzeniem integralności błony komórkowej [36, 37].
Flucytozyna szybko wchłania się z przewodu pokarmo-wego, osiągając maksymalne stężenie po 1–2 godzinach, do-brze rozpuszcza się w wodzie, w 2,9–4% wiąże się z białkami surowicy krwi. Penetruje do wszystkich tkanek, narządów oraz do PMR; jest eliminowana drogą nerek. U osób z pra-widłową czynnością tego narządu okres półtrwania (T1/2) wynosi 3–4 godziny [31].
Skuteczność kliniczną flucytozyny w leczeniu CM po-twierdzono zarówno u chorych z AIDS, jak i w innych gru-pach ryzyka. W pionierskich badaniach Hospental i Benet
stosowali ten preparat w monoterapii uogólnionej krypto-kokozy u 27 chorych niezakażonych HIV. Całkowitą od-powiedź na leczenie uzyskano u 30% pacjentów, natomiast u połowy z niepowodzeniem terapii lub nawrotem choroby wykazano oporność szczepu [38].
Późniejsze badania kliniczne wykazały, że dodanie flu-cytozyny do amfoterycyny B we wstępnej fazie zwiększa skuteczność leczenia kryptokokowego zapalenia opon mó-zgowo-rdzeniowych, zarówno pod względem wyjałowienia PMR, jak i zmniejszenia ryzyka nawrotów.
Zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO), Amerykańskiego Towarzy-stwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Diseases Socie-ty of America – IDSA) oraz EACS (ang. European AIDS Clinical Society), dotyczące leczenia kryptokokowego za-palenia opon mózgowo-rdzeniowych, zostały opracowane na podstawie wyników wielu badań klinicznych i obserwa-cyjnych [39]. Terapia przebiega w trzech fazach: indukcyj-nej, konsolidacyjnej i podtrzymującej. Celem pierwszej jest obniżenie ciśnienia śródczaszkowego, redukcja objawów klinicznych i wyeliminowanie patogenu z PMR. Zaleca się dwutygodniowe podawanie amfoterycyny B w połączeniu z flucytozyną. W następnym etapie stosuje się flukonazol przez kolejne 8 tygodni; alternatywnie można podawać itrakonazol. W fazie podtrzymującej stosuje się flukonazol, który powinien być przyjmowany przez co najmniej 12 mie-sięcy. U chorych z AIDS leczonych antyretrowirusowo, te-rapię podtrzymującą można po tym okresie zakończyć (pod warunkiem niewykrywalnego stężenia HIV RNA z liczbą limfocytów CD4 powyżej 200 komórek/mL).
Referencyjną metodą obniżania wysokiego ciśnienia śródczaszkowego są częste nakłucia lędźwiowe, nie jest wskazane stosowanie mannitolu lub kortysterydów. Zalece-nia EACS z 2013 roku przedstawiono w Tabeli 3 [40].
IDSA zaleca ponadto w fazie indukcyjnej alternatywne sto-sowanie flukonazolu w dawce minimalnej (1200 mg/ dzień) w połączeniu z flucytozyną (100 mg/ kg/ dobę). Dopuszcza również podawanie pochodnych lipidowych amfoterycyny.
Referencyjne metody leczenia nie są w pełni skuteczne. W wielu przypadkach nie uzyskuje się zamierzonego wyja-łowienia PMR, co skutkuje wysokim odsetkiem zgonów już w początkowej fazie leczenia.
W trakcie terapii amfoterycyną B obserwuje się szereg działań niepożądanych, spośród których najważniejszym jest upośledzenie czynności nerek. Ponadto dość często podczas wlewu dożylnego występują: dreszcze, spadek ci-śnienia tętniczego lub duszność. Objawy uboczne są częstą przyczyną przerwania leczenia lub redukcji dawek. Dzia-łanie terapeutyczne pochodnych lipidowych AmB jest takie samo jak postaci klasycznej, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych – istotnie niższe. Do połowy XX wieku amfoterycyna B była lekiem z wyboru w grzybicach układowych [37].
Alternatywną terapią jest stosowanie flukonazolu. Jest on skuteczny zarówno w leczeniu choroby, jak i w zapobiega-niu nawrotom. W odróżniei w zapobiega-niu od pozostałych leków prze-ciwgrzybiczych stosowanych w kryptokokozie, jest dobrze tolerowany i rzadko wywołuje działania niepożądane. Cha-rakteryzuje się wysoką biodostępnością, słabo wiąże z biał-kami w surowicy krwi oraz osiąga wysokie stężenie w PMR i innych płynach ustrojowych. W prowadzonych badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność leczenia jest uzależ-niona od dawki leku. Najlepsze efekty uzyskuje się pod-czas podawania w fazie indukcyjnej flukonazolu w dawce 1200– 1600 mg/dobę w połączeniu z flucytozyną w dawce 100 mg/kg masy ciała/dobę. Potwierdzają to wyniki badań przeprowadzone przez Larsena i wsp. oraz inne zespoły.
Rokowanie w kryptokokowym zapaleniu opon mózgo-wo-rdzeniowych jest uzależnione od wielu czynników. Szczególnie zła prognoza dotyczy pacjentów z zaburzeniami świadomości, wysokim ciśnieniem śródczaszkowym oraz wyniszczeniem. Podobne znaczenie rokownicze ma wyso-kie miano AgCr, niska cytoza w PMR oraz objawy uogólnio-nego zakażenia [7]. Nieleczone CM jest chorobą śmiertelną. Istotne znaczenie ma nie tylko wczesne rozpoznanie scho-rzenia, lecz także wybór leków przeciwgrzybiczych i anty-retrowirusowych [4, 6]. Wykazano, że ważnym czynnikiem złej prognozy jest niestosowanie flucytozyny w indukcyjnej fazie terapii [3].
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Mirza SA, Phelan M, Rimland D et al. The changing epidemiology of crypto-coccosis: an update from population-based active surveillance in 2 large me-tropolitan areas, 1992–2000. Clin Infect Dis 2003;36(6):789–794.
2. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. AIDS 2009;23(4):525–530.
3. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC); Mocroft A, Sterne JA et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy: not all AIDS-defining conditions are cre-ated equal. Clin Infect Dis 2009;48(8):1138–1151.
4. Kambugu A, Meya DB, Rhein J et al. Outcomes of cryptococcal meningitis in Uganda before and after the availability of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008;46(11):1694–1701.
5. Harris JR, Lindsley MD, Henchaichon S et al. High prevalence of cryptococcal infection among HIV-infected patients hospitalized with pneumonia in Tha-iland. Clin Infect Dis 2012;54(5):e43–e50.
6. Lortholary O, Poizat G, Zeller V et al. Long-term outcome of AIDS-associated cryptococcosis in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 2006;20(17):2183–2191.
7. Dromer F, Mathoulin-Pélissier S, Launay O, Lortholary O; French Cryptococco-sis Study Group. Determinants of disease presentation and outcome during cryptococcosis: the CryptoA/D study. PLoS Med 2007;4(2):e21.
8. Powell KE, Dahl BA, Weeks RJ, Tosh FE. Airborne Cryptococcus neoformans: par-ticles from pigeon excreta compatible with alveolar deposition. J Infect Dis 1972;125(4):412–415.
9. Chen SH, Stins MF, Huang SH et al. Cryptococcus neoformans induces alte-rations in the cytoskeleton of human brain microvascular endothelial cells. J Medical Microbiol 2003;52(11):961–970.
central nervous system via transcellular penetration of the blood-brain barrier. Infect Immun 2004;72(9):4985–4995.
11. Visnegarwala F, Graviss EA, Lacke CE et al. Acute respiratory failure associated with cryptococcosis in patients with AIDS: analysis of predictive factors. Clin Infect Dis 1998;27(5):1231–1237.
12. Antinori S, Ridolfo A, Fasan M et al. AIDS-associated cryptococcosis: a compari-son of epidemiology, clinical features and outcome in the pre- and post- HAART eras. Experience of a single centre in Italy. HIV Med 2009;10(1):6–11. 13. Battu RR, Biswas J, Jayakumar N, Madhavan HN, Kumarsamy N, Solomon S.
Papilloedema with peripapillary retinal haemorrhages in an acquired immu-nodeficiency syndrome (AIDS) patient with cryptococcal meningitis. Indian J Ophthalmol 2000;48:47–49.
14. Duggan J, Walls HM. Ocular complications of cryptococcal meningitis in pa-tients with HIV: report of two cases and review of the literature. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2012;11(5):283–288.
15. Adeyemi OM, Pulvirenti J, Perumal S, Mupiddi U, Kohl B, Jezisek T. Cryptococ-cosis in HIV-infected individuals. AIDS 2004;18(16):2218–2219.
16. Clark RA, Greer D, Atkinson W, Valainis GT, Hyslop N. Spectrum of Cryptococcus
neoformans infection in 68 patients infected with human immunodeficiency
virus. Rev Infect Dis 1990;12(5):768–777.
17. Neuville S, Dromer F, Morin O et al. Primary cutaneous cryptococcosis: a di-stinct clinical entity. Clin Infect Dis 2003;36(3):337–347.
18. Antinori S, Galimberti L, Magni C et al. Cryptococcus neoformans infection in a cohort of Italian AIDS patients: natural history, early prognostic parameters, and autopsy findings. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20(10):711–717. 19. Nguyen MH, Husain S, Clancy CJ et al. Outcomes of central nervous system
cryptococcosis vary with host immune function: results from a multi-center, prospective study. J Infect 2010;61(5):419–426.
20. Moosa MY, Coovadia YM. Cryptococcal meningitis in Durban, South Africa: a comparison of clinical features, laboratory findings, and outcome for human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative patients. Clin Infect Dis 1997;24(2):131–134.
21. Bratton EW, El Husseini N, Chastain CA et al. Comparison and temporal trends of three groups with cryptococcosis: HIV-infected, solid organ transplant, and HIV-negative/non-transplant. PloS One 2012;7(8):e43582.
22. Jongwutiwes U, Sungkanuparph S, Kiertiburanakul S. Comparison of cli-nical features and survival between cryptococcosis in human immuno-deficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative patients. Jpn J Infect Dis 2008;61(2):111– 115.
23. Antinori S, Radice A, Galimberti L, Magni C, Fasan M, Parravicini C. The role of cryptococcal antigen assay in diagnosis and monitoring of cryptococcal meningitis. J Clin Microbiol 2005;43(11):5828–5829.
24. McManus EJ, Jones JM. Detection of a Trichosporon beigelii antigen cross-reactive with Cryptococcus neoformans capsular polysaccharide in serum from a patient with disseminated Trichosporon infection. J Clin Microbiol 1985;21(5):681–685.
25. French N, Gray K, Watera C et al. Cryptococcal infection in a cohort of HIV-1- in-fected Ugandan adults. AIDS 2002;16(7):1031–1038.
26. Jarvis JN, Lawn SD, Wood R, Harrison TS. Cryptococcal antigen screening for patients initiating antiretroviral therapy: time for action. Clin Infect Dis 2010;51(12):1463–1465.
27. Pongsai P, Atamasirikul K, Sungkanuparph S. The role of serum cryptococcal antigen screening for the early diagnosis of cryptococcosis in HIV-infected patients with different ranges of CD4 cell counts. J Infect 2010;60(6):474–477. 28. Woods ML 2nd, MacGinley R, Eisen DP, Allworth AM. HIV combination
thera-py: partial immune restitution unmasking latent cryptococcal infection. AIDS 1998;12(12):1491–1494.
29. Boulware DR, Meya DB, Bergemann TL et al. Clinical features and serum bio-markers in HIV immune reconstitution inflammatory syndrome after crypto-coccal meningitis: a prospective cohort study. PLoS Med 2010;7(12):e1000384. 30. Tassel D, Madoff MA. Treatment of Candida sepsis and Cryptococcus meningitis with 5-fluorocytosine. A new antifungal agent. JAMA 1968;206(4):830–832. 31. Waldorf AR, Polak A. Mechanisms of action of 5-fluorocytosine. Antimicrob
Agents Chemother 1983;23(1):79–85.
32. Diasio RB, Lakings DE, Bennett JE. Evidence for conversion of 5-fluorocytosine to 5-fluorouracil in humans: possible factor in 5-fluorocytosine clinical toxicity. Antimicrob Agents Chemother 1978;14(6):903–908.
33. Brouwer AE, van Kan HJ, Johnson E et al. Oral versus intravenous flucytosine in patients with human immunodeficiency virus-associated cryptococcal me-ningitis. Antimicrob Agents Chemother 2007;5(13):1038–1042.
to 5-fluorouracil by human intestinal microflora. Antimicrob Agents Chemo-ther 1986;29(1):44–48.
35. Polak A. 5-Fluorocytosine – current status with special references to mode of action and drug resistance. Contrib Microbiol Immunol 1977;4:158–167. 36. Schwarz P, Dromer F, Lortholary O, Dannaoui E. In vitro interaction of
flucyto-sine with conventional and new antifungals against Cryptococcus neoformans clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(10):3361–3364. 37. Schwarz P, Dromer F, Lortholary O, Dannaoui E. Efficacy of amphotericin B in
combination with flucytosine against susceptible or flucytosine-resistant isolates of Cryptococcus neoformans during disseminated murine cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(1):113–120.
Infect Dis 1998;27(2):260–264.
39. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291–322.
40. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines version 7.0. October 2013. EACS (online) 2013; http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Onli-ne_131014.pdf
